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Vacina contra influenza com adjuvante em crianças pequenas

Autores:

Flávia J. Almeida

Médica Assistente do Serviço de Infectologia Pediátrica da Santa Casa de São Paulo. Mestre em Pediatria pela FCMSCSP.

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 16/12/2011

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Área de atuação: Medicina de Emergência e Medicina Ambulatorial

 

Especialidade: Pediatria, Emergências, Infectologia, Medicina da Família e Comunidade

 

Resumo

Estudo fase 3 que avaliou segurança, eficácia e imunogenicidade da vacina inativada contra influenza com adjuvante em crianças de 6 a 72 meses.

 

Contexto clínico

As crianças têm as maiores taxas de infecção e doença por influenza sazonal, sendo as principais disseminadoras do vírus na comunidade. Vários países já recomendam a vacinação contra influenza de rotina para proteger as crianças, e indiretamente a população geral. Existem duas vacinas disponíveis contra influenza: a vacina inativada contra influenza (TIV) e a vacina de vírus vivo atenuado contra influenza (LAIV). A TIV está disponível em praticamente todos os países, é injetável e apresenta baixa imunogenicidade em crianças pequenas, com eficácia de apenas 59% em crianças menores de 2 anos. A LAIV é disponível em poucos países, é de uso intranasal e apresenta uma eficácia de 69 a 95% em crianças de 2 a 7 anos. Não está aprovada para crianças menores de 2 anos.

O MF59 é uma emulsão de óleo-em-água que aumenta a resposta imune quando combinado com antígenos vacinais. É utilizado desde 1997 como adjuvante na vacina inativada contra influenza (ATIV), para vacinação sazonal, em adultos, em mais de 27 países. Estudos prévios mostraram que a ATIV apresenta melhor resposta imune quando comparada à TIV em crianças de 6 a 36 meses.

Este estudo relata a eficácia da TIV e da ATIV em crianças de 6 a 72 meses de idade,

 

O estudo

Estudo financiado, desenhado e conduzido pela indústria farmacêutica (Novartis Vaccines). A Novartis também conduziu a análise dos dados e o manuscrito foi escrito pelo primeiro autor com auxílio de um dos autores da indústria.

Trata-se de um estudo fase III (vide Glossário) que avaliou o efeito do adjuvante MF59 na eficácia da TIV em 4.707 crianças saudáveis, de 6 a 72 meses de idade, que nunca haviam recebido vacina contra influenza, durante duas estações de influenza: 2007–2008 na Alemanha (654 crianças) e 2008–2009 na Alemanha (2.104 crianças) e na Finlândia (1.949 crianças). As crianças foram estratificadas de acordo com a idade (6 a 36 meses e 36 a 72 meses) e randomizadas em 3 grupos: 1.941 crianças receberam ATIV, 1.773 receberam TIV e 993 receberam vacinas de controle (não influenza).

Os pais das crianças participantes receberam um diário para anotar os eventos adversos solicitados durante 7 dias após a vacina e as crianças foram seguidas por 6 meses no primeiro ano do estudo e por 12 meses no segundo ano, para avaliação de eventos adversos. Durante duas estações consecutivas de influenza, iniciando 3 semanas após a administração da segunda dose, se a criança ficasse doente, solicitava-se aos pais que a levassem ao hospital dentro de 7 dias do início do quadro para coleta de swab ou aspirado de nasofaringe, para pesquisa de influenza (por técnica de PCR) e identificação da cepa.

No segundo ano do estudo, no centro da Finlândia (793 crianças), obteve-se uma amostra de sangue pré-vacinação e três amostras pós-vacinação (dias 29, 51 e 181), para avaliação de anticorpos. Soroproteção foi definida com título de anticorpos > 40.

Na estação 2007–2008, as vacinas contra influenza utilizadas apresentavam a seguinte composição (vide Glossário): A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1), A/Wisconsin/67/2005 (H3N2), e B/Malaysia/2506/2004. Na estação 2008–2009: A/Brisbane/59/2007 (H1N1), A/Brisbane/10/2007 (H3N2) e B/Florida/4/2006. As vacinas de controle utilizadas foram: vacina conjugada contra meningococo C para crianças de 6 a 12 meses e vacina contra encefalite transmitida por carrapato para crianças de 12 a 72 meses.

Ocorreram 47 casos de influenza no grupo controle, sendo 4 no primeiro ano do estudo (taxa de ataque de 2,4%) e 43 no segundo ano (taxa de ataque de 5,2%). A eficácia da vacina foi calculada apenas para o segundo ano do estudo, sendo de 86% (IC 95% 73% a 92%) para ATIV, comparada com 40% (IC 95% 11% a 60%) para TIV, com uma eficácia relativa de 76% (IC 95% 55% a 87%).

A Tabela 1 mostra a eficácia das vacinas de acordo com a idade e com as cepas de influenza.

 

Tabela 1. Vacinas de acordo com a idade e com as cepas de influenza.

Idade

Eficácia contra todas as cepas

Eficácia relativa (IC 95%)

6 a 72 meses

ATIV vs. controle

86% (74 a 93)

TIV vs. controle

43% (15 a 61)

ATIV vs. TIV

75% (55 a 87)

6 a 24 meses

ATIV vs. controle

77% (5 a 90)

TIV vs. controle

11% (-89 a 58)

ATIV vs. TIV

64% (23 a 93)

36 a 72 meses

ATIV vs. controle

92% (77 a 97)

TIV vs. controle

45% (6 a 68)

ATIV vs. TIV

86% (59 a 95)

 

Eficácia contra as cepas da vacina

 

6 a 72 meses

ATIV vs. controle

89% (78 a 95)

TIV vs. controle

45% (16 a 64)

ATIV vs. TIV

80% (59 a 90)

6 a 24 meses

ATIV vs. controle

75% (20 a 92)

TIV vs. controle

2% (-129 a 58)

ATIV vs. TIV

75% (25 a 91)

36 a 72 meses

ATIV vs. controle

96% (81 a 99)

TIV vs. controle

48% (8 a 71)

ATIV vs. TIV

91% (63 a 98)

 

Os títulos de anticorpos foram maiores com ATIV, mantendo-se assim até o dia 181. As taxas de eventos adversos sistêmicos e locais foram semelhantes (RR: 1,04; IC 95% 0,98 a 1,09) para TIV e ATIV em crianças de 6 a 36 meses. Os eventos sistêmicos foram mais frequentes após administração de ATIV (63%), comparado com TIV (44%) e com a vacina controle (50%), em crianças de 36 a 72 meses. Os eventos adversos graves foram semelhantes nos três grupos.

 

Aplicações para a prática clínica

Atualmente sabe-se que as crianças menores de 2 anos de idade apresentam morbidade semelhante à observada nos grupos de risco para infecção grave por influenza, caracterizada por elevada taxa de hospitalização, aumento do número de consultas médicas e complicações por infecção secundária, além de serem grandes disseminadores da infecção. Neste grupo etário, a imunogenicidade da vacina inativada é baixa e isto pode ser claramente evidenciado neste estudo. O estudo mostrou que o uso do adjuvante MF59 é seguro e melhora a imunogenicidade da vacina contra influenza em crianças de 6 a 72 meses, principalmente na faixa etária de 6 a 24 meses. Outros estudos2,3 encontraram resultados semelhantes, porém com número menor de pacientes. Desta forma, o uso de ATIV mostra-se promissor para crianças pequenas.

Apesar do estudo não comentar sobre o MF59, é fundamental destacarmos que ele contém escaleno, um composto natural encontrado em plantas, animais e humanos, comercialmente extraído de óleo de peixe. Apesar de existirem vários mitos sobre o perigo do escaleno, muitos estudos demonstraram sua segurança.

Por último, vale lembrar o papel da indústria produtora de vacinas no financiamento, desenho, condução e análise dos dados deste estudo. Antes de qualquer decisão de incluir a vacina com o adjuvante no calendário vacinal do país, uma análise de custo-efetividade realizada por entidades ou autores sem vínculos com a indústria farmacêutica é absolutamente necessária.

 

Glossário

Estudos fase I: são ensaios de farmacologia, realizados em voluntários, em que se avaliam mais a segurança do que a eficácia propriamente dita, além de investigar doses e modo de administração. A randomização pode ou não estar presente4.

Estudos fase II: são ensaios clínicos com pequeno número de participantes para investigação do efeito e segurança do tratamento. Em geral, são estudos que avaliam desfechos substitutos e podem não envolver um grupo controle. São estudos-piloto e a randomização também pode ou não estar presente4.

Estudos fase III: são os ensaios clínicos propriamente ditos. São desenhados para testar a eficácia de uma intervenção. São estudos de larga escala e devem preferencialmente utilizar desfechos clínicos, grupo controle, cegamento e randomização4.

Estudos fase IV: são estudos de vigilância pós-comercialização4.

Composição da vacina contra influenza: as vacinas contra influenza são reformuladas anualmente, com base nas recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS). Elas contêm 3 cepas de vírus, sendo uma influenza A H3N2, uma influenza A H1N1 e uma influenza B. Ao final do mês de fevereiro de cada ano, um grupo de especialistas da OMS reúne-se para avaliar os dados epidemiológicos coletados no ano anterior e recomendar as cepas de vírus influenza que terão maior chance de causar epidemias no ano subsequente, e que deverão compor a vacina a ser utilizada no inverno daquele ano, em países do hemisfério norte. O mesmo procedimento é realizado no final de setembro, em Melbourne, Austrália, para definir a composição da vacina para o hemisfério Sul.

 

Bibliografia

1.  Vesikari T, Knuf M, Wutzler P, Karvonen A, Kieninger-Baum D, Schmitt HJ et al. Oil-in-water emulsion adjuvant with influenza vaccine in young children. N Engl J Med 2011; 365(15):1406-16 [Link para o Resumo] (Fator de impacto: 50.017).

2.  Vesikari T, Groth N, Karvonen A, Borkowski A, Pellegrini M. MF59-adjuvanted influenza vaccine (FLUAD) in children: safety and immunogenicity following a second year seasonal vaccination. Vaccine 2009 Oct 23; 27(45):6291-5.

3.  Vesikari T, Pellegrini M, Karvonen A, Groth N, Borkowski A, O’Hagan DT et al. Enhanced immunogenicity of seasonal influenza vaccines in young children using MF59 adjuvant. Pediatr Infect Dis J 2009 Jul; 28(7):563-71.

4.  Olmos RD, Martins HS. Ensaios clínicos – Princípios teóricos. In: Benseñor IM, Lotufo PA. Epidemiologia. Abordagem prática. 2. ed. São Paulo: Sarvier, 2011.

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