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Fibrinólise e DNAse intrapleural em empiema

Autor:

Antonio Paulo Nassar Junior

Especialista em Terapia Intensiva pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP). Médico Intensivista do Hospital São Camilo. Médico Pesquisador do HC-FMUSP.

Última revisão: 01/02/2012

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Área de atuação: Medicina Hospitalar

 

Especialidade: Cirurgia Torácica, Pneumologia, Infectologia, Clínica Médica

  

Resumo

A publicação de um estudo que não mostrou benefícios com o uso de fibrinolíticos intrapleurais para o tratamento do empiema pleural (o que parecia promissor no sentido de melhorar a drenagem) trouxe controvérsias quanto ao seu uso. Nesse estudo, uma abordagem diferente, associando um fibrinolítico de ação direta (t-PA) com DNase, parece promissora.

 

Contexto clínico

O empiema pleural é uma complicação comum da pneumonia e associa-se a uma maior mortalidade, além de maiores tempos de internação hospitalar e custos. O tratamento do empiema envolve a antibioticoterapia e a drenagem torácica. No entanto, a abordagem cirúrgica é indicada em uma parcela dos casos que evoluem com sepse ou drenagem inadequada. Septações pleurais são uma causa importante das falhas de drenagem e, dessa forma, agentes fibrinolíticos poderiam ter algum papel no tratamento do empiema. Estudos observacionais sugeriam que a administração intrapleural de fibrinolíticos reduzia as taxas de falhas de drenagem e, consequentemente, da necessidade de cirurgia. Entretanto, um grande estudo multicêntrico não mostrou benefício com o uso da estreptoquinase, o que tornou seu uso controverso. Uma hipótese adicional para explicar as falhas de drenagem é a presença de DNA extracelular e outros componentes bacterianos no espaço pleural, aumentando a viscosidade do líquido pleural. O objetivo do estudo foi avaliar o papel do ativador tissular do plasminogênio (t-PA) e da DNase administrados no espaço intrapleural na evolução do empiema.

 

O estudo

Trata-se de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, 2 x 2 fatorial (vide Glossário). Os pacientes poderiam ser alocados a quatro grupos: t-PA e DNase, t-PA e placebo, DNase e placebo ou duplo placebo. A dose de DNase foi de 5 mg e a dose de t-PA, de 10 mg. Ambos foram administrados duas vezes ao dia por três dias. Após a administração, o dreno era mantido clampeado por uma hora.

Foram incluídos pacientes com evidência de infecção e com líquido pleural purulento (cultura positiva para bactéria, com bacterioscopia [coloração de Gram] positiva para bactéria ou com pH menor que 7,2). Foram excluídos pacientes com menos de 18 anos de idade, uso prévio de fibrinolíticos intrapleurais e/ou DNase, alergia conhecida às drogas, acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia ou trauma, cirurgia de grande porte nos últimos cinco dias, pneumectomia prévia do lado infectado, gravidez ou lactação e expectativa de vida inferior a três meses.

O desfecho primário foi a redução da área de opacidade pleural à radiografia de tórax no 7º dia após a randomização em comparação com o momento da entrada no estudo. Os principais desfechos secundários analisados foram a necessidade de cirurgia torácica com três e 12 meses, a duração da estadia hospitalar e mortalidade em três e 12 meses.

Um total de 210 pacientes participou do estudo (55 no grupo duplo-placebo, 52 no grupo t-PA, 51 no grupo DNase e 52 no grupo t-PA e DNase). A diferença entre a redução da opacidade pleural no grupo t-PA/DNase (-29,5%) e no grupo duplo-placebo (-17,2%) foi significante (p=0,005). Não houve diferenças na comparação DNase vs. placebo e t-PA vs. placebo.

A frequência de encaminhamento à cirurgia foi menor no grupo t-PA/DNase em comparação ao grupo duplo-placebo (4 vs. 16%, p=0,03). Não houve diferença nas outras comparações. A duração da internação hospitalar foi menor no grupo t-PA/DNase em comparação com o grupo duplo-placebo (11,8 vs. 24,8 dias; p < 0,001). Não houve diferenças na comparação com os outros grupos. Não houve diferenças quanto à mortalidade em três e 12 meses entre os quatro grupos estudados.

 

Aplicações para a prática clínica

Esse estudo pode ser considerado um piloto para a avaliação da eficácia da combinação entre t-PA e DNase no empiema pleural, uma vez que mostrou benefício no desfecho principal. Entretanto, o desfecho principal foi um desfecho substituto que pode não ser clinicamente significante. Houve uma redução significativa do tempo de internação, mas este desfecho não era o objetivo principal do estudo. A redução do encaminhamento para a cirurgia foi estatisticamente significante (p = 0,03), mas em estudos como esse, com comparações múltiplas (quatro grupos), classicamente deve-se realizar uma correção estatística para avaliar a significância do achado (0,05 dividido pelo número de grupos; no caso, um p significante seria 0,0125). No entanto, os autores usaram uma abordagem estatística não clássica e consideraram este resultado significante. Novamente, este achado não era o objetivo principal do estudo. De qualquer modo, esta abordagem, que é fisiologicamente atraente, merece um estudo clínico maior com o objetivo de se avaliar desfechos “duros” (mortalidade, necessidade de cirurgia, tempo de internação). Por ora, a combinação de t-PA/DNase pode ser tentada em casos de empiema que não evoluem bem após a drenagem e a cirurgia apresenta um risco adicional inaceitável.

 

Glossário

Estudo 2 x 2 fatorial: é um desenho de estudo no qual dois tratamentos são avaliados simultaneamente. É o tipo mais simples de desenho fatorial. Os sujeitos são alocados aleatoriamente a uma de quatro combinações possíveis dos dois tratamentos, por exemplo, A e B: tratamento A isoladamente, tratamento B isoladamente, tratamento A + tratamento B e nenhum dos tratamentos. Muitas vezes, esse tipo de estudo é utilizado com o objetivo específico de avaliar interações entre as intervenções A e B. Em alguns casos, o desenho 2 x 2 pode ser utilizado para proporcionar uma utilização eficiente dos sujeitos da pesquisa, pelo fato de se poder avaliar a eficácia de dois tratamentos com o mesmo número de indivíduos necessários para avaliar a eficácia de cada tratamento isoladamente (veja também double-dummy em Glossário).

 

Bibliografia

1.         Rahman NM, Maskell NA, West A, Teoh R, Arnold A, Mackinlay C, et al. Intrapleural use of tissue plasminogen activator and dnase in pleural infection. N Engl J Med 2011; 365(6):518-26 (Link para o Resumo) (Fator de impacto: 50.017)

2.         Maskell NA, Davies CWH, Nunn AJ, Hedley EL, Gleeson FV, Miller R, et al. U.K. controlled trial of intrapleural streptokinase for pleural infection. N Engl J Med 2005; 352:865-74.

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