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Tofacitinibe na Indução e Manutenção Terapêutica de Colite Ulcerativa

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 14/12/2017

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Contexto Clínico

 

O tofacitinibe é um inibidor oral de pequenas moléculas de Janus quinase. Já foi demonstrado que esse medicamento tem eficácia potencial como terapia de indução para colite ulcerativa em um ensaio de fase 2. A seguir, os resultados de um estudo que buscou avaliar a eficácia do tofacitinibe como terapia de indução e manutenção para essa doença.

 

O Estudo

 

Foram realizados três ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados com placebo, para a terapia de tofacitinibe em adultos com colite ulcerativa. Nos ensaios de indução de tratamento intitulados OCTAVE 1 e 2, 598 e 541 doentes, respectivamente, que tinham colite ulcerativa ativa de moderada a grave apesar da terapia convencional anterior ou terapia com um antagonista do fator de necrose tumoral, foram distribuídos, aleatoriamente, para receber terapia de indução com tofacitinibe (10mg, 2x/dia) ou placebo durante 8 semanas.

O objetivo primário foi a remissão da doença com 8 semanas. No ensaio OCTAVE Sustain, 593 doentes que tinham uma resposta clínica à terapia de indução foram, aleatoriamente, designados para receber tratamento de manutenção com tofacitinibe (5 ou 10mg, 2x/dia) ou placebo durante 52 semanas. O desfecho primário foi a remissão da doença com 52 semanas.

No ensaio de indução OCTAVE 1, a remissão com 8 semanas ocorreu em 18,5% dos pacientes do grupo de tofacitinibe versus 8,2% no grupo de placebo (P = 0,007); no ensaio de indução OCTAVE 2, a remissão ocorreu em 16,6% versus 3,6% (P <0,001). No ensaio de manutenção OCTAVE Sustain, a remissão com 52 semanas ocorreu em 34,3% dos doentes no grupo com 5mg de tofacitinibe e 40,6% no grupo com 10mg de tofacitinibe versus 11,1% no grupo placebo (P <0,001 para ambas as comparações com o placebo).

Nos ensaios de indução OCTAVE 1 e 2, as taxas de infecção geral e infecção grave foram maiores com tofacitinibe do que com placebo. No ensaio OCTAVE Sustain, a taxa de infecção grave foi semelhante nos três grupos de tratamento, e as taxas de infecção global e infecção por herpes-zóster foram mais elevadas com tofacitinibe do que com placebo.

Em todos os três ensaios, câncer de pele não melanoma adjudicado ocorreu em cinco pacientes que receberam tofacitinibe e em um que recebeu placebo, e eventos cardiovasculares ocorreram em cinco que receberam tofacitinibe e em nenhum que recebeu placebo; em comparação com o placebo, o tofacitinibe foi associado com o aumento dos níveis lipídicos.

 

Aplicação Prática

 

Neste estudo, financiado pela Pfizer, pode-se observar que, em doentes com colite ulcerativa ativa de moderada a grave, o tofacitinibe foi mais eficaz como a terapia de indução em dois ensaios clínicos diferentes, com remissão em mais de 15% dos casos nos dois estudos. Para os casos em que foi estudada a manutenção, a remissão foi mais alta com o medicamento do que com o placebo, e de forma equiparável tanto com 5mg quanto com 10mg de dosagem.

Apesar disso, os pacientes que receberam o tofacitinibe tiveram maiores taxas de infeção global e por herpes-zóster. Além disso, parece haver mais propensão a câncer de pele não melanoma e eventos cardiovasculares em quem tomou o medicamento, além de piora dos índices lipídicos. Portanto, apesar de parecer ser uma boa alternativa terapêutica para essa doença complexa, devem ser levados em conta os eventos adversos para tomada de decisão do uso junto ao paciente.

 

Bibliografia

 

Sandborn WJ et al. Tofacitinib as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 2017; 376:1723-1736.

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