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Tuberculose e suplementação vitamínica

Autores:

Euclides F. de A. Cavalcanti

Médico Colaborador da Disciplina de Clínica Médica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Rodrigo Díaz Olmos

Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina da Universidade de são Paulo (FMUSP). Diretor da Divisão de Clínica Médica do Hospital Universitário da USP. Docente da FMUSP.

Última revisão: 15/11/2008

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Suplementação com micronutrientes eficaz no tratamento de tuberculose?

 

Resultado da suplementação de micronutrientes no sucesso do tratamento, contagem de células T, morbidade e mortalidade em adultos com tuberculose pulmonar.

Villamor E et al. A trial of the effect of micronutrient supplementation on treatment outcome, T cell counts, morbidity, and mortality in adults with pulmonary tuberculosis. J Infect Dis 2008 Jun 1; 197:1499. [link livre para o artigo original]

 

Fator de Impacto da revista: 4,842

 

Contexto Clínico

            Pacientes com tuberculose são frequentemente desnutridos e costumam ter deficiências vitamínicas que podem prejudicar o sistema imune. Não se sabe, no entanto, se a suplementação vitamínica realizada de forma rotineira nestes pacientes levaria a um melhor prognóstico.

 

O Estudo

            Ensaio clínico randomizado, duplo cego e controlado por placebo realizado na Tanzânia. Foram incluídos no estudo 887 pacientes com tuberculose pulmonar (471 infectados pelo HIV e 416 não infectados pelo HIV), que foram randomizados para receber suplementação de micronutrientes (Vitaminas A, C, E, Vitaminas do complexo B, e selênio) ou placebo, e acompanhados por uma média de 43 meses.

 

Resultados

            A suplementação de micronutrientes diminuiu a recorrência de tuberculose em 45% no geral (IC - de 95% 7% a 67%, p = 0,02), e nos pacientes com HIV, com redução de 63% (IC 95% 8% a 85% p=0,02), não havendo diferença significativa nos pacientes sem HIV. Não houve queda da mortalidade no geral, mas os doentes com HIV tiveram redução de 64% na mortalidade, porém esta redução não atingiu significância estatística (IC 95% -14% a 88% p = 0,08). A suplementação também reduziu a incidência de neuropatia periférica em 57% (IC 95% 41% a 69% p=0,001) e aumentou a contagem de CD3 e CD4 nos pacientes HIV positivos.

 

Aplicação Para a Prática Clínica

            A terapia com suplementação vitamínica mostrou-se eficaz em alguns aspectos neste grupo de pacientes com tuberculose da Tanzânia, sendo os resultados mais expressivos nos doentes com HIV. Estes achados precisam ser confirmados em outras localidades e em outros grupos de pacientes antes de se recomendar suplementação com micronutrientes de rotina para todos os pacientes com tuberculose pulmonar. Até que tais estudos estejam disponíveis, recomenda-se dar atenção especial ao aspecto nutricional nos pacientes com tuberculose, que parece ter papel fundamental na evolução destes pacientes.

 

Dicas de Medicina Baseada em Evidências e Epidemiologia

 

Deslizes éticos do estudo sobre micronutrientes:

 

 “At the time of the study, antiretroviral medications were unavailable in Tanzania for the majority of HIV-infected persons, including those who participated in this trial.”

            Esta questão tem sido muito debatida nos últimos anos. Há uma visão (que é predominante entre os pesquisadores norte-americanos, com o aval de instituições como o FDA; e alguns pesquisadores ingleses) que acredita que os cuidados gerais oferecidos aos participantes de um estudo em um país subdesenvolvido deve ser o melhor disponível no país, e não o melhor disponível no mundo. Ora, esta postura é defendida por grandes grupos farmacêuticos que pretendem realizar estudos com placebo em locais em que drogas comprovadamente eficazes para a afecção em estudo não estão disponíveis para a maioria da população, de forma que o estudo ficará mais barato e a probabilidade de um resultado positivo será maior (pois será comparado com placebo). Na verdade existem duas questões nesta discussão. A primeira é sobre os cuidados gerais básicos oferecidos a todos os pacientes, que tem que ser o comprovadamente melhor disponível no mundo (“universal standard care”); a segunda refere-se à utilização de placebo no grupo controle, se já existe um tratamento comprovadamente eficaz, mas que não é localmente disponível. Esta questão tem sido muito discutida principalmente em estudos com anti-retrovirais na África. No presente estudo, como se pode notar pela afirmação presente no final do terceiro parágrafo da seção Métodos, os autores se utilizam desta “visão” para levar a cabo um estudo com pacientes HIV positivos com tuberculose pulmonar sem utilizar anti-retrovirais, pelo simples fato de que na Tanzânia os anti-retrovirais não estão disponíveis gratuitamente para pacientes com HIV-AIDS. Na opinião deste editor, estudos que se utilizam desta visão devem ser rechaçados e duramente criticados.

            Além da questão dos anti-retrovirais, que não eram o objeto do estudo, mas deveriam fazer parte dos cuidados gerais dos pacientes que assim os necessitassem, vale comentar sobre a questão dietética, objeto do estudo. Os autores relatam que indivíduos tuberculosos geralmente são desnutridos em virtude da doença, o que é um fato. Entretanto como avaliar o grau de desnutrição relacionado à doença e o grau de desnutrição relacionado à falta de acesso a uma dieta adequada. O editor acredita que uma intervenção nutricional como a proposta no estudo poderia até ser ética desde que a todos os indivíduos no estudo (tanto do grupo intervenção quanto do controle) fosse fornecida uma dieta adequada do ponto de vista de seus vários aspectos nutricionais (calorias, proteínas, Vitaminas, etc). Só então uma intervenção com doses de Vitaminas mais altas que as necessidades diárias teria validade (tanto ética como até mesmo científica), uma vez que não se pode concluir, com base neste estudo, que doses altas de Vitaminas produzem os efeitos observados, pois o grupo placebo não estava recebendo nem mesmo as doses habituais de Vitaminas.

            A seguir apresentamos 1) os parágrafos 29 e 30 da Declaração de Helsinki da WMA (“World Medical Association”) 2) suas respectivas notas de clarificação e 3) um texto publicado no BMJ em 2001 que discute o assunto.

 

1)     Declaração de Helsinki ( http://www.wma.net/e/policy/pdf/17c.pdf )

 

29. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new method should be tested against those of the best current prophylactic, diagnostic, and therapeutic methods. This does not exclude the use of placebo, or no treatment, in studies where no proven prophylactic, diagnostic or therapeutic method exists.1

 

30. At the conclusion of the study, every patient entered into the study should be assured of access to the best proven prophylactic, diagnostic and therapeutic methods identified by the study.2

 

2)     Note of clarification on paragraph 29 of the WMA Declaration of Helsinki

 

The WMA hereby reaffirms its position that extreme care must be taken in making use of a placebo-controlled trial and that in general this methodology should only be used in the absence of existing proven therapy. However, a placebo-controlled trial may be ethically acceptable, even if proven therapy is available, under the following circumstances:

- Where for compelling and scientifically sound methodological reasons its use is necessary to determine the efficacy or safety of a prophylactic, diagnostic or therapeutic method; or

- Where a prophylactic, diagnostic or therapeutic method is being investigated for a minor condition and the patients who receive placebo will not be subject to any additional risk of serious or irreversible harm.

All other provisions of the Declaration of Helsinki must be adhered to, especially the need for appropriate ethical and scientific review.

 

Note of clarification on paragraph 30 of the WMA Declaration of Helsinki

 

The WMA hereby reaffirms its position that it is necessary during the study planning process to identify post-trial access by study participants to prophylactic, diagnostic and therapeutic procedures identified as beneficial in the study or access to other appropriate care. Post-trial access arrangements or other care must be described in the study protocol so the ethical review committee may consider such arrangements during its review.

 

3)     All countries must have common standards for international research ethics [BMJ 2001;322:299 ( 3 February ) - Letters]

 

EDITOR---The debate over changes to the Declaration of Helsinki is disappointing. It has in many ways muddied the waters instead of clearing the way to improving international research ethics standards.

 

What we see at the moment is a clear fault line between the American and British medical associations---both of which support lower standards of care for people living in developing countries---and continental European, Latin American, and some Asian medical associations, which reject such a double standard. In the United Kingdom the Wellcome Foundation is sponsoring a research project designed to bolster the case of the American and British medical associations but declined to sponsor a project critical of this campaign.

 

One of the crucial questions that have to be faced is: Do we want to see more clinical research undertaken whose primary objectives are solutions to economic rather than medical problems? If the answer is yes it is only logical to demand lower standards of care, because they are cheaper. If, on the other hand, we are serious about tackling the health problems of people in developing countries (this includes access to affordable drugs) surely we should question the economic frameworks that give rise to the purported necessity to develop cheaper drugs. Anglo-Saxon pragmatism, in this case, readily accepts the economic frameworks and tries to make the best out of the situation.

 

Is it unreasonable, then, to ask for a bit more honesty in the American and British campaign? These countries ought to state unequivocally that they think it ethically acceptable that people in developing countries die as a consequence of HIV infection acquired during preventive HIV vaccine trials. This is what the lower standards of care that both associations deem ethically acceptable will mean for the impoverished and otherwise vulnerable subjects in these trials. Reasons for this position can be found, but I find them unconvincing. A first step to improve the debate could surely be to be frank about what one does and doesn't consider acceptable with regard to, for instance, standards of care in preventive vaccine trials.

 

We should also be concerned about attempts to reach what will be called an international consensus on this matter. International research ethics meetings take place all over the world, but often scholars and treatment access activists based in developing countries can go only if they know a generous Western sponsor who pays for their airfare and accommodation. This itself renders these meetings unrepresentative.

 

*Udo Schuklenk*, professor of bioethics.

University of the Witwatersrand, Faculty of Health Sciences, Parktown 2193, Johannesburg, South Africa bioethic@chiron.wits.ac.za

<mailto:bioethic@chiron.wits.ac.za>

 

1. Rothman KJ, Michels KB, Baum M. For and Against: Declaration of Helsinki should be strengthened. /BMJ/ 2000; 321: 442-445. (12 August.)

2. Schuklenk U, Ashcroft R. International research ethics. /Bioethics/ 2000; 14: 158-172[CrossRef]

 

 

Outros links interessantes sobre o assunto:

 

Um texto sobre The Ethics of  Research related to Healthcare in Developing Countries (especial atenção para o Capítulo 3 – “Standards of Care” , onde há uma discussão sobre as interpretações do parágrafo 29 da Declaração de Helsinki :

http://www.nuffieldbioethics.org/fileLibrary/pdf/HRRDC_Follow-up_Discussion_Paper001.pdf

 

O Site da World Medical Association (WMA):

http://www.wma.net/e/index.htm

 

 

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