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Apixabana para Prevenção de Tromboembolismo Venoso em Pacientes com Câncer

Última revisão: 08/03/2019

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Autor: Vitor Maia Teles Ruffini

 

Contexto Clínico

 

Pacientes com câncer tem risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV), o qual resulta em maior morbidade e mortalidade. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (HBPM) parenteral reduz o risco de TEV. Contudo, essa medicação não é rotineiramente recomendada por seu benefício modesto e pelo aumento do risco de sangramento maior, alto custo e inconveniência da aplicação diária de injeções. Os anticoagulantes de ação direta (DOACs) podem ser administrados por via oral e têm menor custo que a HBPM.

O estudo AVERT foi desenhado para avaliar a eficácia da apixabana, um DOAC, para profilaxia de TEV em pacientes ambulatoriais com câncer, que estivessem iniciando um novo ciclo de Qt e tivessem risco moderado a alto de TEV pelo escore de risco Khorana (=2). Essa ferramenta validada avalia o risco de TEV com base no sítio primário do câncer, IMC, contagem de plaquetas, hemoglobina (Hb) e leucócitos totais pré-Qt, sendo capaz de identificar pacientes com elevado risco de TEV sintomático (=9,6% nos primeiros 6 meses de Qt), que poderiam se beneficiar mais do uso de profilaxia.

 

O Estudo

 

O estudo AVERT foi um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, duplo-cego e placebo controlado que comparou o uso de apixabana em dose profilática com placebo para profilaxia de TEV. Foram incluídos pacientes maiores de 18 anos, com um diagnóstico novo de câncer ou com progressão de doença após remissão parcial ou completa, que estivessem iniciando um novo ciclo de terapia, com previsão de uso por, pelo menos, 3 meses, e que tivessem um escore Khorana maior ou igual a 2.

Foram excluídos pacientes com alto risco de sangramento, doença hepática com coagulopatia associada, diagnóstico de câncer de pele não melanoma (carcinomas epidermoides ou basocelulares), leucemia aguda, neoplasias mieloproliferativas, em programação de transplante de células-tronco, gestantes, lactantes, peso <40kg, em uso de anticoagulação terapêutica, com expectativa de vida menor que 6 meses, plaquetopenia <50.000/mm³ ou doença renal com taxa de filtração glomerular (TFG) <30mL/min/1,73m².

O desfecho primário de eficácia foi o primeiro episódio documentado de TEV, definido como trombose venosa profunda (TVP) ou tromboembolismo pulmonar (TEP), que tenha ocorrido nos primeiros 180 dias após a randomização. O evento poderia ser tanto um episódio sintomático de TEV quanto assintomático, diagnosticado incidentalmente em exame indicado por outro motivo. Vale ressaltar que exames de rastreamento para TEV (ultrassonografia de membros inferiores) não foram realizados durante o estudo.

O desfecho primário de segurança foi sangramento maior, conforme definido pela International Society on Thrombosis and Hemostasis - sangramento com queda de Hb =2g/dL, necessidade de transfusão de dois ou mais concentrados de hemácias, sangramento em local crítico (como SNC) ou que tenha culminado em morte. Outros desfechos de segurança incluíram sangramento clinicamente relevante não maior e sobrevida global durante o estudo. A aderência à intervenção foi estimada por meio da contagem de pílulas, registrada em um diário de medicação pelos pacientes, sendo considerada alta se igual ou superior a 80%.

O estudo AVERT incluiu 574 pacientes que foram randomizados para receber apixabana na dose de 2,5mg, 2x/dia, ou placebo. As características basais dos grupos foram bem balanceadas, com predomínio de mulheres (58,2%) e idade média de 61 anos. Os sítios primários de câncer mais comuns foram ginecológicos (25,8%), linfoma (25,3%) e pâncreas (13,6%), com 24% dos pacientes tendo uma neoplasia sólida metastática.

Os pacientes tinham excelente performance status, com mais de 85% tendo ECOG de 0 ou 1, e houve predominância de escore Khorana de 2 (63 a 67%) ou 3 (24 a 26%). A maioria dos pacientes tinha TFG >50mL/min/1,73m² (94%). Cerca de 3% tinham história prévia de TEV e 23% estavam em uso de medicações antiplaquetárias. A duração mediana do tratamento foi de 155 a 157 dias, com duração mediana do seguimento de 183 dias. A aderência foi alta em ambos os grupos (>83%).

O desfecho primário de eficácia ocorreu bem menos no grupo apixabana em comparação ao placebo (4,2% versus 10,2%/HR 0,41/IC 95%, 0,26 a 0,65/p <0,001). O desfecho primário de segurança ocorreu bem mais no grupo apixabana em comparação ao placebo (3,5% versus 1,8%/HR, 2,0/IC 95%, 1,01 a 3,95/p = 0,046). A ocorrência de eventos adversos foi similar entre os dois grupos, com apenas um sendo relacionado ao tratamento com apixabana e dois com o placebo. A mortalidade por todas as causas não diferiu muito entre os dois grupos, sendo de 12,2% no grupo apixabana e 9,8% no grupo placebo (HR, 1,29/IC 95%, 0,98 a 1,71), das quais 87% foram relacionadas ao câncer.

 

Aplicação Prática

 

O estudo AVERT concluiu que o uso de apixabana em dose profilática resultou em uma taxa bem menor de TEV em pacientes ambulatoriais com diagnóstico de câncer e risco intermediário a alto de TEV pelo escore Khorana (=2), que estivessem iniciando o tratamento quimioterápico. Essa redução se deu à custa de um aumento do risco de sangramento maior com o uso de apixabana e não teve impacto significativo na mortalidade geral.

O uso da apixabana foi associado a uma redução absoluta do risco de TEV de 6%, o que determinou um número necessário a tratar (NNT) de 17 para prevenção de um evento. Em contrapartida, observou-se um aumento absoluto do risco de sangramento maior de 1,7%, o que determinou um número necessário para causar dano (NNH) de 59 para ocorrência de um evento. Dessa forma, a magnitude da redução do risco de TEV foi maior que a do aumento do risco de sangramento, com um benefício líquido favorável ao uso da apixabana.

Adicionalmente, a ocorrência de TEV em pacientes portadores de câncer tem impacto negativo em sua qualidade de vida, no tratamento da neoplasia e em seus custos. O paciente que tiver TEV também necessitará de anticoagulação terapêutica, que está associada com maior risco de sangramento, recorrência de TEV e inconveniência do uso diário de injeções de HBPM. Assim, os resultados do estudo AVERT introduzem a apixabana como uma alternativa viável e mais cômoda para a profilaxia de TEV nessa população de pacientes.

Contudo, devemos ressaltar que a população estudada não incluiu, de forma expressiva, pacientes com disfunção renal significativa (TFG <50mL/min/1,73m²), pior performance status (ECOG =2), história prévia de TEV, baixo risco de TEV (Khorana = 0-1) ou pacientes internados. Assim, seus resultados não devem ser extrapolados para essas populações.

A população estudada também não incluiu pacientes com alto risco de sangramento. Além disso, observou-se um aumento não significativo na mortalidade por todas as causas com o uso da apixabana, o que poderia estar associado com a maior taxa de sangramento associada a essa medicação. Assim, deve-se avaliar o risco de sangramento do paciente antes de indicar a apixabana para esse fim, sendo preferível reservar seu uso para pacientes com baixo risco de sangramento.

 

Bibliografia

 

1.             Carrier M. et al. Apixaban to Prevent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 4. DOI: 10.1056/NEJMoa1814468. Disponível em: https:/www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1814468

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