Associação de Anticoagulantes Orais e Cotratamento

Contexto Clínico

A ocorrência de sangramento gastrintestinal alto (HDA) é uma complicação frequente e potencialmente fatal do tratamento com anticoagulantes. O risco de HDA depende de múltiplos fatores, variando também com o anticoagulante prescrito. Estudos observacionais prévios sugerem um maior risco com uso de dabigatrana e rivaroxabana que com apixabana. A literatura também sugere que o cotratamento com inibidores da bomba de prótons (IBPs) poderia estar associado a menor risco de HDA em pacientes tratados com dabigatrana ou varfarina. Contudo, ainda não existem evidências claras de que isso também ocorreria com outros anticoagulantes de ação direta (DOACs).

Assim, os objetivos do presente estudo foram comparar a incidência de hospitalização por HDA associada ao uso de diferentes anticoagulantes, com e sem cotratamento com IBPs, e determinar como o risco associado aos diferentes anticoagulantes e o cotratamento com IBPs variam de acordo com o risco de HDA do paciente.

O Estudo

Neste estudo de coorte retrospectivo de beneficiários do Medicare, nos EUA, foram incluídos dados obtidos a partir da revisão dos prontuários eletrônicos de pacientes com 30 anos ou mais que estivessem iniciando tratamento anticoagulante com apixabana, dabigatrana, rivaroxabana ou varfarina entre janeiro de 2011 e setembro de 2015. Foram excluídos pacientes que estavam em uso de algum anticoagulante no último ano, com doença renal crônica em estágio terminal, doenças gastrintestinais com grande predisposição a sangramento, como varizes de esôfago ou câncer gastrintestinal, ou com hospitalização por sangramento no último ano.

O desfecho primário foi hospitalização por sangramento do trato gastrintestinal potencialmente prevenível com cotratamento com IBPs, definido como sangramento por esofagite, doença ulcerosa péptica e gastrite. Não foram considerados sangramentos que não poderiam ser prevenidos pelo uso de IBPs, como aqueles causados por síndrome de Mallory-Weiss. A ocorrência do desfecho primário foi feita por meio de um algoritmo validado de busca de dados nos prontuários eletrônicos. O período de exposição ao risco foi estimado com base nas prescrições e na quantidade de medicação dispensada, que foram utilizados para estimar o tempo que os pacientes estavam em uso da medicação.

A exposição a IBPs durante o período de tratamento com o anticoagulante foi classificada como: cotratamento com IBP, definido como o intervalo entre a prescrição do IBP e o término do tratamento prescrito; cotratamento com IBP prévio, definido como tratamento com IBP no último ano que já tivesse sido concluído; e sem cotratamento, definido como não ter prescrição de IBP no último ano. O seguimento foi mantido até que o paciente estivesse há 365 dias sem renovar a prescrição ou ocorresse troca de anticoagulante, perda de cadastro no Medicare, hospitalização relacionada a sangramento ou morte, ou ainda se o paciente não apresentasse mais critério de elegibilidade.

A análise estatística foi ajustada para 85 covariáveis que poderiam influenciar na ocorrência de HDA, como dados demográficos, indicação da anticoagulação, tempo desde o início do tratamento, história de doença do trato gastrintestinal, sintomas sugestivos de sangramento prévio, uso de outras medicações que afetavam o risco de sangramento, dentre outros. Com base nessas covariáveis, foi elaborado um escore que permitia a avaliação do risco de HDA, calibrado especificamente para os desfechos do estudo. Esse escore estratificava os pacientes em quantis de risco (0 a 19).

Foram incluídos dados extraídos de prontuários de 1.643.123 pacientes que estavam iniciando tratamento com anticoagulantes. A idade média foi de 76 anos, com predomínio do sexo feminino e caucasianos. A indicação de anticoagulação mais comum foi fibrilação atrial (74,9%). A maior parte dos pacientes não estava em uso de cotratamento com IBPs. Observou-se que pacientes em uso de IBPs tinham maior prevalência de fatores de risco para HDA, independentemente do anticoagulante prescrito. Pacientes em uso de apixabana tinham maior risco de sangramento e os em uso de dabigatrana tinham o menor risco.

Na análise do desfecho primário, observou-se uma associação significativa entre menor incidência de hospitalização por HDA e cotratamento com IBP (IRR: 0,66/IC 95%, 0,62 a 0,69) em relação à não utilização de IBP, independentemente do anticoagulante usado. A redução foi mais pronunciada no cotratamento com dabigatrana (IRR: 0,49/IC 95%, 0,41 a 0,59) e menos pronunciada no cotratamento com rivaroxabana (IRR: 0,75/IC 95%, 0,68 a 0,84).

Na análise de cada um dos anticoagulantes, foi observada uma associação significativa entre uso de rivaroxabana e maior incidência de hospitalização por HDA em comparação a apixabana (IRR: 1,97/IC 95%, 1,73 a 2,25), dabigatrana (IRR: 1,19/IC 95%, 1,08 a 1,32) ou varfarina (IRR: 1,27/IC 95%, 1,19 a 1,35).

Adicionalmente, houve uma associação significativa entre o uso de apixabana e menor incidência de hospitalização por HDA em comparação a dabigatrana (IRR: 0,61/IC 95%, 0,52 a 0,70) ou varfarina (IRR: 0,614/IC 95%, 0,57 a 0,73). Para pacientes em cotratamento com IBP, foi vista uma associação significativa entre uso de rivaroxabana e maior incidência de hospitalização por HDA em comparação aos outros anticoagulantes. Não houve diferença significativa entre apixabana e dabigatrana ou varfarina.

Na análise baseada no risco de HDA do paciente, observou-se uma associação significativa entre cotratamento com IBPs e menor incidência de hospitalização por HDA para todos os estratos de risco, com exceção do decil de risco mais baixo. O efeito protetor dos IBP foi mais pronunciado nos decis de risco mais altos. A diferença absoluta da incidência de hospitalização por HDA observada entre apixabana e rivaroxabana também foi maior nos decis de maior risco. Os resultados observados se mantiveram nas análises de sensibilidade realizadas.

Aplicação Prática

O presente estudo concluiu que, em uma população de beneficiários do Medicare iniciando tratamento com anticoagulantes, a incidência de hospitalização por HDA foi maior com uso de rivaroxabana e menor com uso de apixabana, sendo que, para cada um dos anticoagulantes testados, a incidência foi menor em pacientes recebendo cotratamento com IBPs.

Os resultados desse grande estudo de coorte retrospectiva nos trazem informações valiosas sobre o perfil de segurança dos anticoagulantes de ação direta quanto à incidência de sangramento do trato gastrintestinal alto, um de seus efeitos adversos mais comuns. Contudo, eles devem ser interpretados com cautela, pois o presente estudo é de caráter observacional, sendo possível que tenha ocorrido classificação errônea do tratamento ou de sua duração, tanto da anticoagulante quanto do cotratamento com IBPS, ou falhas de registro e do uso de medicações que poderiam afetar o risco de sangramento (AINES, AAS e outros). Dessa forma, as associações observadas não permitem conclusões definitivas, mas apenas geração de hipóteses. Todavia, os resultados similares de outros estudos aumentam a confiança em seus resultados.

Esse robusto estudo observacional reforça a importância da considerar as características individuais dos pacientes e das medicações na seleção do agente anticoagulante, pois as diferentes medicações podem ter diferentes perfis de segurança em populações de pacientes distintas. Assim, deve-se avaliar e considerar o risco de sangramento do paciente, dando preferência a medicações associadas a menor risco em populações de maior risco de sangramento. Além disso, ele reforça a utilidade dos IBPs na redução do risco de sangramento em populações de alto risco, devendo-se considerar o seu uso nestas.

Bibliografia

1.             Ray, W.A. et al. Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Cotherapy With Hospitalization for Upper Gastrointestinal Tract Bleeding. JAMA. 2018;320(21):2221-2230. doi:10.1001/jama.2018.17242. Disponível em: https:/jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2717474

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