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Escolha do Esquema Inicial Como Iniciar

Última revisão: 04/06/2009

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Reproduzido de:

Recomendações para Terapia Anti–retroviral em Adultos Infectados pelo HIV

Série manuais nº 2 - 7ª Edição - 2008 [Link Livre para o Documento Original]

Ministério da Saúde

Secretaria de Vigilância em Saúde

Programa Nacional de DST e Aids

Brasília / DF – 2008

 

Escolha do Esquema Inicial (Como Iniciar)

 

COM QUE ESQUEMAS DEVE SER INICIADA A TERAPIA?

A decisão do médico em relação ao esquema antiretroviral inicial deve considerar alguns fatores, tais como:

 

      Potencial de adesão ao regime prescrito;

      Potência e toxicidade imediata e em longo prazo;

      Presença de co-morbidades;

      Uso concomitante de outros medicamentos;

      Adequação do esquema à rotina de vida do paciente;

      Interação com a alimentação;

      Custo dos medicamentos.

 

A terapia inicial deve sempre incluir combinações de três drogas: dois Inibidores da Transcriptase Reversa Análogos de Nucleosídeos (ITRN) associados a um Inibidor de Transcriptase Reversa Não-análogo de Nucleosídeo (ITRNN) ou a um Inibidor da Protease reforçado com ritonavir (IP/r) (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A).

Achados de metanálise de 53 ensaios clínicos randomizados avaliando a terapia inicial em 48 semanas de seguimento mostram equivalência na proporção da resposta virológica ao esquema inicial entre pacientes que recebem 2 ITRN + ITRNN (efavirenz) e 2 ITRN + IP/r (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A) (Bartlett et al. AIDS 2006). Um ensaio clínico randomizado (ACTG 5142) que comparou diretamente (comparação “cabeça-a-cabeça”) esquemas iniciais de tratamento anti-retroviral, combinações envolvendo 2 ITRN e efavirenz (ITRNN) com 2 ITRN e lopinavir/r (IP/r) demonstrou que, na análise de intenção de tratamento, os resultados de supressão viral (carga viral < 50 cópias/ml) nos pacientes do grupo efavirenz (89% de supressão viral) foram superiores ao grupo lopinavir/r (77%).

Particularmente, em estratégias de terapia seqüencial, não existem dados publicados de longo prazo que permitam definir qual é a abordagem associada com melhores resultados. Por outro lado, vários estudos comparativos envolvendo pacientes virgens de tratamento mostram que as taxas de sucesso virológico (medido pela proporção de indetectabilidade viral) nos esquemas contendo 2 ITRN + ITRNN foram, na maioria, equivalentes às taxas obtidas nos grupos que usaram esquemas contendo IP ou IP/r (Bartlett et al. AIDS 2006).

Além disso, esquemas que utilizam 2 ITRN + ITRNN são, em geral, de posologia mais simples, o que provavelmente facilita a adesão ao tratamento. Adicionalmente, a longa meia-vida do efavirenz pode permitir uma maior flexibilidade no horário de tomada, embora possa haver maior risco de falha quando ocorrem perdas de doses.

 

Diante dos resultados de equivalência dos esquemas com 2 ITRN + ITRNN em relação aos esquemas com 2 ITRN + IP/r, e por vantagens potenciais no manejo anti-retroviral, o Comitê optou por sugerir esquemas com ITRNN como primeira opção (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A) Quadro 1 e esquemas com IP com o reforço farmacológico do ritonavir (IP/r), como alternativos para o início de terapia anti-retroviral em pacientes virgens de tratamento (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A).

 

Via de regra, eventos adversos, particularmente dislipidemia e resistência periférica à insulina, parecem ser menos freqüentes com o uso de esquemas contendo ITRNN.

 

Quadro 1: Esquemas preferenciais para terapia inicial

Preferencial

2 ITRN + ITRNN (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A)

Alternativo

2 ITRN + IP/r (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A)

 

Os inibidores de protease potencializados com ritonavir (IP/r) oferecem maior barreira genética à resistência do que os inibidores de transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos (ITRNN). Isso significa que para que se desenvolva resistência a um IP/r, há necessidade de um número maior de mutações do que para o desenvolvimento de resistência a ITRNN. De fato, a resistência a qualquer IP/r resulta do acúmulo de mutações, enquanto apenas uma mutação para ITRNN confere resistência completa ao efavirenz e à nevirapina. Em conseqüência disso, a barreira genética dos esquemas contendo IP/r também é maior. O estudo que comparou lopinavir/r com efavirenz em esquema de terapia inicial mostrou que a falha virológica (decorrente de mutações de resistência) foi mais freqüente com o esquema baseado em efavirenz (Riddler et al., 2006). Além disso, a freqüência de mutações no gene da transcriptase reversa associadas à resistência à lamivudina (M184V) e mutações para ITRN (NAM) é mais alta na falha com ITRNN do que na falha com IP/r. A análise de resistência nas falhas com ATV/r, FPV/r e SQV/r em outros estudos também mostrou freqüência mais baixa de M184V e NAM do que com IP não potencializado (Gathe et al 2004).

A conseqüência prática desses fatos é a menor “proteção” da dupla de ITRN quando o esquema é baseado em ITRNN. Isso significa que, principalmente quando o esquema ARV é baseado em ITRNN, o período de falha deve ser reduzido ao máximo. Deve-se considerar precocemente a troca para que se evite o acúmulo de mutações de ITRN e não se percam opções de resgate (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A).

 

COM QUE DROGAS DEVE SER INICIADA A TERAPIA?

Escolha da Dupla de ITRN

A associação zidovudina/lamivudina (AZT/3TC) é a mais estudada em ensaios clínicos randomizados: apresenta resposta virológica equivalente a outras combinações de 2 ITRN e habitualmente é bem tolerada (Bartlett et al. AIDS 2006). Possui a vantagem de ser disponível em co-formulação (contribuindo para a comodidade posológica), é amplamente utilizada em todo mundo e apresenta menor custo comparativo dentro da classe, o que fortalece a sustentabilidade do acesso universal ao tratamento.

Em relação à comparação entre os ITRN para associação com a lamivudina (3TC) na terapia inicial, cabe salientar que a zidovudina (AZT), o abacavir (ABC), a didanosina de absorção entérica (ddI EC) e o tenofovir (TDF) possuem eficácia virológica semelhante. Entretanto, o AZT e o ddI EC têm um perfil de toxicidade menos favorável, no que concerne aos efeitos adversos metabólicos (incluindo a lipoatrofia em longo prazo) e hematológicos associados ao AZT e à pancreatite e neuropatia periférica associadas ao ddI. O ABC pode causar a síndrome de hipersensibilidade e o TDF pode causar nefrotoxicidade em alguns casos.

 

Pelo exposto, a associação AZT/3TC foi mantida como a dupla de ITRN de primeira escolha para compor o esquema anti-retroviral inicial (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação A).

 

Nos casos de intolerância ao AZT, a didanosina entérica (ddI EC) ou o tenofovir (TDF) permanecem como alternativas para substituí-lo, sempre combinados com a lamivudina (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação A). Recomenda-se evitar o uso de AZT em casos de anemia (Hb < 10,0) e/ou neutropenia (neutrófilos < 1 000) (Nível de evidência 5, Grau de recomendação D).

Nos pacientes que usam AZT, a toxicidade hematológica é um dos principais efeitos adversos que resultam na modificação do tratamento. Nos casos de anemia e/ou neutropenia após seu início, com tendência consistente de queda dos glóbulos vermelhos e/ou brancos, que leve a potencial prejuízo ao paciente, o AZT deve ser substituído. A lipoatrofia é um efeito adverso do AZT que ocorre com longo tempo de uso, geralmente não sendo evidenciado antes de um ano; seu aparecimento deve acarretar a troca por outro ITRN com menor perfil de toxicidade.

O abacavir permanece recomendado na terapia inicial apenas nas situações de intolerância ao AZT, ao ddI EC e ao TDF, pois seu custo elevado não se traduz em benefício proporcional quando comparado às outras opções.

A estavudina (d4T) permanece sendo a última opção para substituir o AZT, devido ao acúmulo de dados científicos e clínicos confirmando a forte associação entre uso do d4T e desenvolvimento de lipoatrofia e dislipidemia (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B). A dupla ddI/d4T continua excluída da terapia inicial devido ao maior potencial de toxicidade (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B). Para os pacientes que estão em uso de estavudina na terapia inicial, deve ser considerada redução da dose para 30 mg duas vezes ao dia.

Um resumo das principais vantagens e desvantagens das associações de ITRN recomendadas para a terapia inicial encontra-se no Quadro 2.

 

Escolha do ITRNN

Esquemas que utilizam 2 ITRN + ITRNN são de posologia mais simples, facilitam a adesão ao tratamento, apresentam tempo de supressão viral mais prolongado e, de modo geral, têm perfil de toxicidade mais favorável. Portanto, os esquemas com ITRNN são preferenciais na terapia inicial (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A) (Shafer RM et al NEJM 2003, INITIO Trial Lancet 2006).

Conforme discutido anteriormente, atenção especial deve ser dada ao risco de falha terapêutica (capítulo 8). Devido à sua baixa barreira genética, a identificação de falha terapêutica determina a realização do teste de genotipagem e a troca do esquema o mais precocemente possível (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B).

Em relação a essa classe, os dois ITRNN disponibilizados no Brasil são o efavirenz (EFZ) e a nevirapina (NVP). Um ensaio clínico randomizado (ECR) aberto, o 2NN, comparou esquemas combinados de 2 ITRN + EFZ vs. NVP e não foi capaz de estabelecer a equivalência entre a NVP e o EFZ (van Leth et al. Lancet 2004).

 

Quanto à escolha dos ITRNN, o efavirenz (EFZ) continua sendo preferencial à nevirapina (NVP), exceto em gestantes. Essa opção está fundamentada na sua elevada potência de supressão viral, na comprovada eficácia em longo prazo e no menor risco de efeitos adversos sérios. (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B).

 

Quadro 2: Vantagens e desvantagens das associações de ITRN e ITRNt recomendadas para terapia inicial

Associação de ITRN

Vantagens

Desvantagens

AZT + 3TC

Dupla de ITRN estudada e empregada há mais tempo

Duas tomadas diárias

Ampla experiência clínica

Devem ser ingeridos com alimentos para maior tolerância

Disponíveis separadamente ou em co-formulação

Toxicidade hematológica, mitocondrial, lipoatrofia, hiperlactatemia/ acidose lática

Desenvolvimento gradual e seqüencial de mutações

Mutações “TAM” podem gerar resistência aos ITRN

Boa eficácia por tempo prolongado

 

Baixo custo

 

ddI EC + 3TC

Possibilidade de baixo número de comprimidos e dose única diária

Poucos estudos comparativos

 

Perfil de toxicidade: pancreatite, neuropatia periférica, hiperlactatemia/acidose lática

TDF + 3TC

Possibilidade de dose única diária

Custo elevado

Boa eficácia

Interações medicamentosas com ddI, atazanavir, lopinavir

Ausência de toxicidade mitocondrial

Redução da densidade óssea

Perfil favorável de resistência

Toxicidade renal

 

Seleção de mutação K65R que reduz sensibilidade também a ABC e ddI

 

Os efeitos adversos mais relacionados ao EFZ, como tonturas, alterações do sono, sonhos vívidos e alucinações, costumam desaparecer após as primeiras duas a quatro semanas de uso (ver discussão no item 7.7). Como esses efeitos podem ser exacerbados com o uso concomitante de álcool, são freqüentes os relatos de interrupção do EFZ em ocasiões em que o paciente ingere bebidas alcoólicas, como, por exemplo, em finais de semana. É necessário que o médico aborde o uso recreativo concomitante de álcool e outras drogas preventivamente, aconselhando o paciente para que o medicamento não seja interrompido, conforme discutido no capítulo 11.

A indicação do efavirenz deve ser evitada em pessoas que necessitam ficar em vigília durante a noite, como por exemplo, motoristas, guardas noturnos, pilotos e profissionais de saúde, devido aos riscos ocasionados pelos efeitos neuropsiquiátricos.

A NVP é uma opção ao EFZ em algumas situações, como em mulheres que desejam engravidar ou durante a gestação. Entretanto, a NVP apresenta maior toxicidade hepática, exantema (7% dos casos) e risco de desencadear síndrome de Stevens-Jonhson. Além disso, outros relatos sugerem que a NVP está associada a risco de hepatotoxicidade em mulheres com contagem de linfócitos T-CD4+ = 250 células/mm³ e em homens com linfócitos T-CD4+ = 400 células/mm³ e seu uso nessas situações deve ser evitado.

Quando indicado iniciar tratamento com NVP, suas doses devem ser escalonadamente aumentadas para diminuir o risco de efeitos adversos, notadamente o exantema. Inicia-se com um comprimido ao dia durante os primeiros 14 dias, seguindo-se da dose plena de um comprimido a cada 12 horas a partir do 15º dia.

Os cuidados para interrupção do ITRNN do esquema anti-retroviral serão discutidos no capítulo 8 – “Falha Terapêutica e Manejo da Resistência Viral”.

 

Escolha do IP

Aspectos que dizem respeito às vantagens e desvantagens da utilização da classe de IP na terapia inaugural foram discutidos anteriormente. A combinação de IP com ritonavir como adjuvante farmacológico tem como vantagens: a) proporcionar níveis sangüíneos do IP mais elevados, estáveis e por tempo mais prolongado; b) menor risco de mutações que confiram resistência viral.

Esquemas que incluem a associação de IP/r estão relacionados à maior elevação nas contagens de linfócitos T-CD4+; por outro lado, é mais freqüente a ocorrência de dislipidemias envolvendo esquemas com IP/r, quando comparados a associações que envolvem ITRNN, particularmente o efavirenz.

Na falha virológica, os esquemas com IP/r demonstram menor número de mutações de resistência na transcriptase reversa do que os esquemas com ITRNN, corroborando a hipótese de maior proteção de resistência à dupla de ITRN conferida pelo IP/r.

 

Portanto, sempre que for escolhido um dos IP para compor o esquema inicial, está recomendado seu uso potencializado por ritonavir (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B).

 

Caso a escolha da terapia inicial envolva um esquema composto por um inibidor da protease, o lopinavir/r (LPV) deve ser o IP/r preferencial, baseado na experiência de uso, no maior número de estudos clínicos com seguimento de pacientes em longo prazo e na alta potência e durabilidade que confere aos esquemas anti-retrovirais (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B).

A associação atazanavir/r (ATV/r) é considerada a combinação de inibidores da protease alternativa. Cabe ressaltar que as doses de atazanavir potencializado com ritonavir são 300 mg e 100mg, respectivamente.

Convém salientar que a combinação LPV/r está associada à maior ocorrência de dislipidemia comparativamente a outras combinações de IP/r, particularmente no caso do ATV/r. O ATV/r como alternativa ao LPV/r amplia as opções de escolha na classe dos IP, já que tem um distinto perfil de toxicidade e maior facilidade posológica, ainda que tenha sido avaliado em ECR com pequeno número de pacientes e curto tempo de seguimento (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B) (Wood R et al JAIDS 2004).

A disponibilização de dois IP/r com características distintas permite levar em conta o perfil de cada paciente, individualizando a escolha do esquema inicial.

 

O Comitê Assessor recomenda, nos casos em que a escolha da terapia inicial envolva uma combinação incluindo inibidor da protease, que a associação LPV/r seja a 1ª opção de escolha na terapia inaugural (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B), e o ATV potencializado pelo ritonavir (ATV/r) a segunda opção da classe (Nível de evidência 1b, Grau de recomendação B).

 

Nesse sentido, a opção de ATV sem ritonavir foi mantida, exclusivamente, para os raros casos de pacientes virgens de tratamento que não toleram ritonavir, mesmo na dose de 100 mg por dia, como uma alternativa ao LPV/r e ao ATV/r. Quando não potencializado com ritonavir, a dose do ATV deverá ser de 400 mg/dia.

De forma geral, o saquinavir/r e o fosamprenavir/r permanecem como opção de resgate (capítulo 8 – Falha Terapêutica).

As principais desvantagens do LPV/r são a dificuldade de adesão em longo prazo e seus eventos adversos, particularmente efeitos metabólicos.

O ATV/r está mais relacionado à icterícia. Nas situações em que causar alterações estéticas importantes para o paciente pode-se determinar sua substituição por outro IP.

 

Aconselhamento, Orientações, Seguimento Clínico e Laboratorial após o Início do Tratamento

Conforme discutido no capítulo 5, o início do tratamento faz com que o paciente reviva experiências anteriores como, por exemplo, o momento do diagnóstico, exigindo suporte adequado a essa situação. Dessa forma, é importante identificar se a rede de apoio social do paciente é suficiente para a situação, podendo ser necessário o apoio psicossocial da equipe de saúde.

Os primeiros seis meses de terapia anti-retroviral correspondem a um período crítico para o futuro do tratamento; e o apoio é fundamental e deve ser dado de forma individualizada, conforme as necessidades de cada paciente. São recomendáveis consultas clínicas freqüentes – no período entre duas e três semanas após o início da terapia – e posteriormente com intervalos mais longos entre as reavaliações, à medida que o paciente se adapta à nova rotina. Nos casos de diagnóstico tardio e de pessoas com comprometimento clínico e dificuldades sociais importantes, as reavaliações devem ser ainda mais freqüentes.

Após o início da TARV, é recomendável realizar hemograma, plaquetometria, perfil lipídico e provas de avaliação hepática (TGO e TGP) em até 30 dias, particularmente nas situações de deficiência imunológica grave. Posteriormente, os controles periódicos podem ser realizados a cada três a quatro meses.

 

Quadro 3: Drogas e combinações preferenciais e alternativas

Grupo farmacológico

1ª escolha /custo diário em US$

2ª escolha/custo diário em US$

2 ITRN

AZT+3TC (1,305)

ddI EC +3TC (2,196) ou TDF1 + 3TC(4,456)

ITRNN

EFZ2 (0,456)

NVP3 (0,790)

IP

LPV/r (2,740)

ATV/r4 (6,102)

ITRN = inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo ou nucleotídeo; AZT = zidovudina; ddI EC = didanosina entérica; 3TC = lamivudina; TDF = tenofovir; ITRNN = inibidor da transcriptase reversa não-análogo de nucleosídeo; EFZ = efavirenz; NVP = nevirapina; IP = inibidor da protease; r = ritonavir como adjuvante farmacológico; LPV = lopinavir; ATV = atazanavir

(1) Caso a alternativa TDF + 3TC seja utilizada com IP, indicar sempre a associação IP/r

(2) O EFZ deve ser prescrito preferencialmente à NVP, exceto em gestantes.

(3) A NVP deve ser usada com cautela em mulheres com CD4 = 250 células/mm3 devido ao risco elevado de hepatotoxicidade.

(4) O ATV sempre deve ser associado ao ritonavir em esquemas ATV/r.

 

Recomenda-se a avaliação periódica da função renal, com uréia, creatinina, cálculo da depuração da creatinina endógena (DCE) e exame qualitativo de urina, especialmente quando for necessário o uso de tenofovir.

O teste tuberculínico (PPD) deverá ser repetido anualmente nos pacientes não reatores. Os pacientes com contagens de linfócitos CD4+ < 200 mm3 na avaliação inicial devem repetir o PPD logo que seja evidenciada restauração imunológica (elevação para contagens = 200 células/mm3). Essa recomendação não se aplica a pacientes com história pregressa de tratamento para tuberculose ou que já tenham realizado quimioprofilaxia com isoniazida (QP).

 

Efeitos Adversos mais Comuns nas Primeiras Semanas de Tratamento Anti-retroviral

Náuseas, anorexia, cefaléia, alterações no paladar, mal estar e insônia são freqüentes nas primeiras quatro semanas de uso da zidovudina. O paciente deve ser orientado a persistir com a medicação, pois após esse período, tais efeitos desaparecem, com melhora considerável do apetite. A cefaléia pode persistir em alguns pacientes, porém raramente chega a ser necessária a substituição do medicamento.

Conforme já discutido, o AZT deverá ser suspenso quando ocorrer anemia e/ou neutropenia após seu início, desde que exista uma tendência consistente de queda dos glóbulos vermelhos e/ou brancos que leve a potencial prejuízo ao paciente.

A lamivudina habitualmente é bem tolerada nas primeiras quatro semanas de terapia inicial, sendo rara a ocorrência de efeitos adversos. Eventualmente podem ocorrer pancreatite ou neuropatia periférica.

O ddI EC é melhor tolerado que a apresentação tamponada; entretanto, pode ocasionar náuseas, vômitos, diarréia e anorexia, principalmente logo após seu início. Atenção especial é necessária ao risco de pancreatite, podendo determinar hiperamilasemia com ou sem dor abdominal ou até mesmo quadro grave de pancreatite aguda. Tais efeitos podem ocorrer nas primeiras quatro semanas, mas geralmente são mais tardios. A polineuropatia periférica, quando ocorre, é mais tardia.

 

Tabela 1: Exames laboratoriais para monitoramento da eficácia, toxicidade após início do tratamento e periodicidade

Exame

Nos primeiros 30 dias

Periodicidade

Comentário

Hemograma

Sim

Repetir em intervalos de três a quatro meses

Identifica mielotoxicidade do AZT

Contagem CD4+

 

Repetir em intervalos de três a quatro meses

Repetir quando valores discrepantes

Carga Viral (CV)

Sim

Repetir em intervalos de três a quatro meses

Repetir quando valores discrepantes

TGO e TGP

Sim

Repetir em intervalos de três a quatro meses

Identifica hepatotoxicidade

Uréia, creatinina e DCE

Sim

Repetir em intervalos de três a quatro meses quando em uso de medicamentos nefrotóxicos

Pesquisa de alterações associadas ao TDF

Exame básico de urina

Sim

Repetir em intervalos de três a quatro meses quando em uso de medicamentos nefrotóxicos

Pesquisa de alterações associadas ao TDF

Dosagem de lipídios

Sim

Repetir em intervalos de três a quatro meses

 

Glicemia de jejum

Sim

Repetir em intervalos de três a quatro meses

 

 

O TDF é normalmente bem tolerado. O risco de toxicidade renal associado ao uso de TDF é de 1,5/1000 pacientes/ano e pode cursar com elevação da uréia e creatinina (redução de depuração estimada), disfunção tubular proximal (Síndrome de Fanconi) e diabetes insipidus. A disfunção tubular proximal resulta na perda renal de aminoácidos, glicose, ácido úrico, bicarbonato e proteínas de baixo peso molecular, demonstrada laboratorialmente através do aumento da beta-2 microglobulina urinária, glicosúria, fosfatúria, hipouricemia, hiperuricuria, hipofosforemia, hipocalemia e acidose metabólica.

Os principais efeitos adversos do efavirenz estão relacionados ao sistema nervoso central, tais como tonturas com “sensação de embriaguez”, sonolência ou insônia, dificuldade de concentração logo após a tomada do medicamento e sonhos vívidos (sensação forte de realidade), que podem tornar o medicamento intolerável. O paciente deve ser orientado sobre tais efeitos e informado de que normalmente desaparecem ao final das primeiras quatro semanas de tratamento.

Outra manifestação que pode ocorrer no início do tratamento com EFZ é o aparecimento de exantema geralmente maculopapular (1,7%), podendo evoluir para formas graves como a síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.

A principal reação adversa no início do tratamento com nevirapina (NVP) se caracteriza pelo aparecimento de exantema (7% dos casos), geralmente maculopapular do tipo eritema multiforme. Até 0,5% dos pacientes que desenvolvem exantema progridem para síndrome de Stevens-Johnson ou para necrólise epidérmica tóxica. Dos pacientes que apresentam este tipo de reação alérgica à nevirapina, 40% não apresentam alergia cruzada com o efavirenz.

 

A nevirapina deve ser suspensa quando o exantema cutâneo decorrente de seu uso for extenso, comprometer mucosas, for associado a manifestações semelhantes a um resfriado e/ou ocorrência de linfadenopatias.

 

Os principais efeitos adversos relatados com o lopinavir/r após o início do tratamento são diarréia (14 a 24%), náuseas, fezes mal formadas, astenia, dor abdominal, cefaléia, vômitos e hiperlipidemia com hipertrigliceridemia. A diarréia pode ser manejada com adequações de dieta e medicamentos sintomáticos, como a loperamida. Outros efeitos adversos menos freqüentes incluem: hiperglicemia, aumento de enzimas hepáticas e hiperamilasemia.

De modo geral, o atazanavir/r é bem tolerado. Náuseas, vômitos, diarréia, exantema, cefaléia e tontura, dentre outros sintomas, foram relatados pelos pacientes nos diversos estudos clínicos. No entanto, o principal efeito adverso do atazanavir/r foi o aumento da bilirrubina total, às custas, principalmente, da fração indireta (35 a 47% dos casos), com icterícia em alguns casos.

A ocorrência de icterícia clínica pode afetar a imagem e auto-estima do paciente, devendo, portanto, ser cuidadosamente avaliada e considerada sua suspensão quando houver desconforto para o paciente. Elevação das transaminases pode ocorrer em cerca de 2 a 7% dos casos.

 

Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imune (SRI)

A ocorrência da Síndrome Inflamatória associada à Reconstituição Imune (SRI) tornou-se mais freqüente após a introdução da terapia anti-retroviral altamente ativa nos anos 90.

A síndrome caracteriza-se por intensa e exacerbada resposta inflamatória associada à reconstituição imune, ocasionada pelo tratamento anti-retroviral. Suas manifestações refletem a presença de infecções subclínicas, tumores, ou mesmo desordens auto-imunes (embora menos freqüente, já foi descrito o aparecimento de doença de Graves).

Os agentes infecciosos mais comumente relacionados à SRI incluem o herpes zoster, cytomegalovirus (CMV), o M. tuberculosis ou complexo Mycobacterium avium, e o Cryptococcus neoformans.

Na co-infecção HIV/tuberculose, a SRI é igualmente conhecida como “reação paradoxal” e é caracterizada pela exacerbação das manifestações clínicas da TB em decorrência da reconstituição imune e boa resposta ao tratamento. Considerando a elevada freqüência da SRI, cabe considerá-la em pacientes que iniciaram recentemente terapia anti-retroviral ou que obtiveram boa eficácia com um esquema de resgate terapêutico. A ocorrência de reação paradoxal não indica a suspensão ou mudança da TARV (o manejo da reação paradoxal será discutida no capítulo 11) (Nível de evidência 5, Grau de recomendação D).

Menos freqüentemente, podem ser encontradas manifestações neurológicas, tais como as lesões desmielinizantes com efeito expansivo da leucoencefalopatia multifocal progressiva e tuberculomas cerebrais. A exacerbação da coriorretinite do CMV pode também estar acompanhada de uveíte. Adicionalmente, observam-se casos de SRI associada à encefalite causada pelo próprio HIV.

O manejo da SRI inclui a manutenção da TARV, tratamento das doenças desencadeadas e introdução de corticosteróides sistêmicos nos casos mais graves (Nível de evidência 5, Grau de recomendação D).

 

Genotipagem Pré-tratamento

O Comitê Assessor não recomenda o teste de genotipagem como rotina antes do início do tratamento no Brasil, uma vez que não é suficientemente conhecida a prevalência de resistência primária em nosso meio. São necessários estudos que demonstrem o benefício, segurança e a relação de custo-efetividade da adoção dessa estratégia.

Análises de custo-efetividade realizadas em contextos em que há alta prevalência de resistência primária do HIV sugerem a realização de testes de genotipagem previamente ao início do tratamento anti-retroviral, ainda que essa recomendação não seja baseada em ensaios clínicos randomizados envolvendo indivíduos com infecção primária ou infecção recente (poucas semanas após a aquisição do HIV). Cabe considerar que as pessoas com indicação de iniciar o tratamento na atualidade podem ter sido infectadas, em média, há cerca de dez anos, época em que as opções de tratamento eram mais escassas e o acesso ao tratamento mais restrito, resultando em menores taxas de transmissão de vírus resistentes aos pacientes que atualmente necessitam iniciar tratamento (Nível de evidência 5, Grau de recomendação D).

 

Terapia Dupla

Todos os pacientes que estejam utilizando terapia dupla, mesmo aqueles que se encontram estáveis clínica, imunológica e virologicamente, devem ser reavaliados, com vistas à modificação do tratamento anti-retroviral, pois a terapia dupla é subótima em termos de supressão viral (Nível de evidência 1ª, Grau de recomendação A) (Enanoria et al Lancet Infectious Diseases 2004).

Ao substituir-se o esquema anti-retroviral duplo por uma combinação de três drogas, deve-se, antes de tudo, considerar as avaliações mais recentes da carga viral do paciente. Caso o paciente apresente cargas virais consistentemente indetectáveis, o esquema triplo a ser iniciado deve seguir as recomendações de esquemas para terapia inicial, apresentadas nos Quadros 2 e 3.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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3.    Gottlieb GS, Sow PS, Hawes SE, Ndoye I, Redman M, Coll-Seck AM, Faye-Niang MA, Diop A, Kuypers JM, Critchlow CW, Respess R, Mullins JI, Kiviat NB. J Infect Dis 2002;185:905 Equal plasma viral loads predict a similar rate of CD4+ T cell decline in human immunodeficiency virus (HIV) type 1- and HIV-2-infected individuals from Senegal, West Africa. J Infect Dis. 2002 Apr 1;185(7):905-14. Epub 2002 Mar 19.

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