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Insulinas e Antidiabéticos Orais

Última revisão: 17/09/2015

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Reproduzido de:

Formulário Terapêutico Nacional 2010: Rename 2010 [Link Livre para o Documento Original]

Série B. Textos Básicos de Saúde

MINISTÉRIO DA SAÚDE

Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos

Departamento de Assistência Farmacêutica e Insumos Estratégicos

Brasília / DF – 2010

 

         17.3  Insulinas e antidiabéticos orais

Incluem medicamentos indicados para controle dos quatro subtipos de diabete mellitus: tipo 1 (deficiência absoluta de insulina), tipo 2 (resistência à insulina, deficiência relativa de insulina ou defeito de secreção de insulina), tipo 3 (defeitos genéticos da função das células betapancreáticas ou da ação de insulina e doenças do pâncreas exócrino) e tipo 4 (diabete da gravidez). Com o advento de insulina e antibióticos, aumentou a longevidade de pacientes diagnosticados com diabete, resultando nodesenvolvimento das complicações crônicas da doença, subdivididas em macrovasculares e microvasculares. Problemas cardiovasculares e renais tornaram-se causas mais frequentes de morte, enquanto cegueira e amputação de membros inferiores levam muitos pacientes à invalidez. Assim, o enfoque contemporâneo não se reduz ao controle glicêmico, mas inclui a prevenção primária e secundária das complicações da doença, indicando ainda o diabetes como fator de risco para doença cardiovascular. Atualmente, os desfechos de real interesse compreendem: sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia, cetoacidose, coma hiperosmolar), prevenção e redução na progressão de complicações clínicas de longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia periférica, neuropatia autonômica, enfarte do miocárdio, acidente vascular encefálico, doença vascular periférica), diminuição de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso), além de repercussão física, emocional e social da doença e do tratamento para o indivíduo e sua família. Para alcançar tais resultados, aplica-se dieta, atividade física, esquemas flexivos de administração diária de insulina e/ou uso de antidiabéticos orais para obter concentrações séricas de glicose tão próximas quanto possível das encontradas em não-diabéticos. Dieta e exercício físico regular são recomendados pelo menos por três meses antes da instalação de terapia farmacológica em diabete tipo 2. Dados sobre o efeito preventivo de alimentos íntegros em relação ao desenvolvimento da doença são inconsistentes, necessitando-se de ensaios controlados aleatórios adequadamente planejados para identificar subgrupos genéticos da população de risco que seriam mais sensivos a uma intervenção dietética. Meta-análise revelou benefício significante do exercício físico no controle glicêmico, bem como redução de triglicerídeos (mas não do colesterol) e da adiposidade visceral em pacientes com diabete tipo 2. As insulinas têm benefício definido em diferentes tipos de diabete, enquanto sulfonilureias de segunda geração são a escolha no tratamento de diabete tipo 2. As provas de melhor eficácia ou menor incidência de hipoglicemia de sulfonilureias mais novas são de baixa qualidade, mas há demonstrações de moderada qualidade de que glimepirida e gliclazida apresentem efetividade semelhante na redução da hemoglobina glicosilada. Metformina tem benefício definido no tratamento de diabete tipo 2 em pacientes obesos. Outros antidiabéticos orais são considerados coadjuvantes, até porque ainda faltam estudos que levem em conta efeitos de longo prazo e desfechos primordiais.

Metformina é representante das biguanidas e constitui a primeira escolha no tratamento de obesos com diabete tipo 2, no qual a resistência à insulina é o fator preponderante. Em revisão sistemática que comparou metformina a dieta isolada ou placebo, houve diminuição de hemoglobina glicosilada. Não ocorreu diferença significante no peso médio dos participantes dos três grupos. Em obesos, metformina, usada para obter controle intensivo de glicemia, mostrou-se significantemente melhor em reduzir eventos macrovasculares associados a diabete (32%), morte por diabete (42%) e mortalidade geral (36%) do que insulina ou sulfonilureias em diabete tipo 2; relacionou-se com perda de peso, e os eventos hipoglicêmicos não diferiram entre os grupos com metformina versus dieta isolada. Assim, metformina é considerada como primeira escolha em obesos (IMC>30) com diabete tipo 2. Revisão Cochrane analisou 29 estudos que incluíram 5.259 obesos ou com sobrepeso, comparando monoterapia com metformina a outras estratégias antidiabéticas. Em pacientes obesos, metformina mostrou maior benefício que sulfonilureias ou insulina para desfechos relacionados a diabetes (p = 0,009) e mortalidade de todas as causas (p = 0,03). Benefício significante também foi encontrado sobre controle glicêmico, peso corporal, dislipidemia e pressão arterial diastólica; sulfonilureias, inibidores da alfaglicosidase, tiazolidinodionas, meglitinidas, insulina e dieta apresentaram menor benefício sobre controle de glicemia, peso corporal e teores lipídicos que metformina. Acidose lática é considerada evento raro, desde que se respeitem contraindicações, tais como insuficiências renal e hepática, história prévia de acidose lática de qualquer causa, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica. Revisão Cochrane de 206 estudos comparados e de coorte não encontrou casos fatais e não-fatais de acidose lática em 47.846 pacientes-ano sob uso de metformina ou em 38.221 pacientes-ano em grupo controle. Não há prova consistente de que metformina esteja relacionada a risco aumentado de acidose lática e graus elevados de lactato quando se compara a outros tratamentos antidiabéticos (ver monografia, página 572).

Glibenclamida e gliclazida. As sulfonilureias de segunda geração apresentam o mesmo mecanismo de ação e, consequentemente os mesmos efeitos. Destinam-se ao tratamento de diabete tipo 2, sendo primeira escolha quando há perda de peso e teores glicêmicos mais elevados, indicando secreção deficiente de insulina. Sua eficácia no controle de sintomas é incontestável18. Todos os agentes têm eficácia e toxicidade símiles. Sua farmacocinética também é semelhante: todos são metabolizados no fígado e os metabólitos se excretam pelo rim. Embora tenham meias-vidas curtas (3 a 5 horas), os efeitos hipoglicêmicos perduram por 12 a 24 horas, permitindo administração diária. Portanto, são praticamente intercambiáveis, preferindo-se glibenclamida por ser mais testada. No entanto, esta, comparativamente à gliclazida, está relacionada a maior risco de hipoglicemia, sobretudo em idosos. Algumas sulfonilureias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida) mostraram-se tão eficazes quanto insulina em reduzir risco de complicações microvasculares em diabete tipo 2; nesse estudo, sulfonilureias não aumentaram índices de enfarte do miocárdio ou morte relacionada ao diabete e seus autores indicaram glibenclamida no tratamento de pacientes diabéticos tipo 2, entre 25 e 65 anos, sem sobrepeso. Porém, em obesos, sulfonilureias e insulina não superaram os resultados de dieta na redução de desfechos maiores. Estudo analisou a substituição de glibenclamida por gliclazida em pacientes com diabete tipo 2 internados. Ambos os grupos mostraram efeitos de similidade sobre os teores glicêmicos em três dias (P = 0,14), porém ao fim de seis dias, os valores médios foram menores no grupo glibenclamida versus o grupo gliclazida (P = 0,01). A ocorrência de eventos hipoglicêmicos não foi medida. A redução do risco de hipoglicemia é atribuída à mais curta duração de ação da gliclazida. Em estudo de coorte26, verificou-se a mortalidade de diabéticos tipo 2 em tratamento com diferentes sulfonilureias combinadas a metformina por 3 anos. A combinação com glibenclamida associou-se a significantemente maior mortalidade anual (8,7%) do que a com gliclazida (2,1%; P = 0,001). Na mesma coorte, com aproximadamente 5 anos de seguimento em média, 33 e 11 mortes ocorreram, respectivamente, nos grupos de glibenclamida e gliclazida (P < 0,05). Também mais alta incidência de eventos cardíacos ocorreu no tratamento com glibenclamida, mas somente em pacientes com cardiopatia isquêmica prévia. Glibenclamida parece produzir maior risco de hipoglicemia que glimepirida(porém a comprovação é de baixa qualidade) (ver monografias, página 738 e página 741).

Insulina humana NPH e insulina humana regular – insulina regular ou cristalina, de ação rápida, está indicada em cetoacidose, gravidez e trabalho de parto, situações de emergência, em combinação com insulinas de ação média ou prolongada, em bombas de infusão subcutânea e em tratamento tipo bolo antes das refeições. A insulina isófana (NPH), de ação média, é usada em tratamento de manutenção para controle glicêmico basal. No estudo DCCT que avaliou pacientes com diabete tipo 1, insulina (3 ou mais injeções diárias ou bomba de infusão) mostrou benefício definido em prevenção primária e secundária de complicações microvasculares e macrovasculares. No estudo UKPDS 32, realizado com diabéticos tipo 2, a insulina em regime intensivo propiciou a mesma proteção que sulfonilureias; a partir de então, mais pessoas passaram a usar insulina quando o tratamento oral se mostrava insuficiente, apesar de tal conduta aumentar a frequência de hipoglicemia e o ganho de peso. Em outros estudos comparados, a insulina como tratamento inicial não mostrou vantagem sobre tratamento oral16. Revisão sistemática considerando a totalidade das provas (inclusive estudos de observação para complementar dados de estudos controlados aleatórios), a infusão subcutânea contínua de insulina tem algumas vantagens para adultos e crianças com diabete tipo 1, mas não há comprovação de que seja melhor que injeções diárias de análogos de insulina no diabete tipo 2 ou diabete da gravidez, sendo necessários estudos de maior duração e com maior rigor de método. Revisão Cochrane de estudos comparando insulina NPH com insulina glargina ou detemir não mostraram diferenças clinicamente relevantes entre o controle metabólico (hemoglobina glicosilada) e efeitos adversos entre os grupos; tampouco obteve-se constatação de benefícios dos análogos de ação prolongada em relação a mortalidade, morbidade, qualidade de vida ou custos. Outra revisão de estudos comparando insulina NPH e análogos de curta duração apontou apenas pequena diferença na hemoglobina glicosilada em favor dos análogos, mas os estudos eram de baixa qualidade quanto ao método e não avaliavam possíveis efeitos de longo prazo (como mortalidade ou complicações), pelo que os autores recomendaram cautela em relação aos novos análogos até que eficácia e segurança em longo prazo estejam bem estabelecidas (ver monografia, página 778).

 

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