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Neutropenia Febril

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 04/03/2009

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QUADRO CLÍNICO

Paciente do sexo masculino, com 67 anos de idade, com antecedente de carcinoma epidermoide de pulmão estádio IV, em quimioterapia, sendo o último ciclo realizado há cerca de 8 dias, apresentando quadro de mal-estar e anorexia há 3 dias; há 12 horas evoluiu com febre, chegou ao pronto-socorro ainda referindo dispneia aos esforços.

 

Exame físico

REG, descorado ++/4+, desidratado+/4+.

SaO2 86%.

FC: 125 bpm.

PA: 95 x 65 bpm.

Aparelho respiratório: MV+ diminuído bilateralmente, raros sibilos e roncos.

Aparelho cardiovascular: 2BRNF, sem sopros.

Trato gastrintestinal: globoso, flácido, RHA+, fígado a cerca de 4 cm do rebordo costal direito.

MMII: pulsos +, com edema +/4+ bilateral e panturrilhas livres.

 

COMENTÁRIOS

Paciente com antecedente de carcinoma epidermoide já com acometimento metastático como indicado pelo estádio IV em quimioterapia, evoluindo com queda do estado geral há alguns dias, há 12 horas com febre, tendo realizado quimioterapia há cerca de 8 dias e, portanto, em risco para evolução com neutropenia febril.

Em primeiro lugar, considerando-se que o paciente apresenta saturação de oxigênio de 86%, precisa ser realizada suplementação de oxigênio, lembrando ainda que o carcinoma epidermoide e a doença pulmonar obstrutiva crônica apresentam o mesmo fator etiológico, o tabagismo, e muitos pacientes apresentam ambas as condições, o que prejudica o manejo destes pacientes. Ausculta respiratória com roncos e sibilos mostra a presença de broncoespasmo e indica a necessidade de uso de broncodilatadores.

A neutropenia febril é definida pela presença de febre, com temperatura oral > 38,3°C (ou temperatura axilar maior que 37,8°C), ou persistência de temperatura entre 38 e 38,3°C por mais de 1 hora. Já a neutropenia é definida por contagem de neutrófilos < 500/mm3 ou entre 500 e 1.000/mm3 e com tendência à queda. Esta definição é simples e objetiva, porém algumas observações de ordem prática devem ser realizadas. Se, à admissão no serviço de saúde, o paciente não possui resultado de hemograma para confirmação da neutropenia ou se, após a coleta, existe previsão de demora de mais de 30 minutos na obtenção do resultado, o paciente deve ser considerado neutropênico se estiver entre o 7º e o 15º dia após a administração da quimioterapia, pois a maioria dos esquemas quimioterápicos utilizados atualmente induz neutropenia com duração de 2 a 3 semanas. Se a neutropenia não for confirmada, deve-se reavaliar a prescrição antimicrobiana. Assim, neste paciente, é prioritária a administração de antibioticoterapia até os primeiros 30 minutos da chegada ao serviço; o atraso nesta conduta implica aumento de mortalidade e indica prática médica inadequada.

Devemos lembrar ainda que o paciente apresenta-se taquicárdico e com PA limítrofe, portanto, deve-se iniciar reposição volêmica com solução salina; caso o paciente evolua com hipotensão a despeito da reposição volêmica, é necessário o uso de drogas vasoativas.

O exame físico destes pacientes deve ser minucioso, focalizando os sítios de infecção frequentes e acessíveis: pele, cavidade oral, pulmão, períneo, sítio de inserção de cateter, fundo de olho, região perianal; o toque retal não é recomendado, dado o risco de translocação. Observamos ainda que sinais como dor e vermelhidão, mesmo que discretos, devem ser valorizados e considerados como provável celulite, assim como meningites podem ocorrer sem pleocitose e infecção do trato urinário pode acontecer sem piúria.

Um exemplo da paucidade de manifestações clínicas é dado pelo estudo de Sickes, que demonstrou que entre pacientes com ITU e contagem de neutrófilos < 100, apenas 44% deles apresentavam disúria e 11% apresentavam piúria, enquanto que pacientes imunocompetentes apresentam estas manifestações em 85% e 97% dos casos, respectivamente. Outro estudo também em pacientes com menos de 100 neutrófilos e pneumonia demonstrou que 8% dos pacientes apenas apresentavam espectorado purulento, achado presente em 84% dos pacientes imunocompetentes.

Apesar da procura de foco infeccioso, cerca de 45 a 50% dos pacientes fica sem definição de etiologia infecciosa, o que levou alguns autores a questionarem a etiologia infecciosa de parte destes quadros. Porém, sabe-se hoje que pelo menos metade dos pacientes têm infecção oculta e mais de 20% apresentam bacteriemia. Outros estudos demonstram ainda que quando se realiza tomografia de tórax com cortes finos em pacientes com neutropenia febril e radiografia de tórax normal, cerca de 40% destes pacientes apresentam infiltrado pneumônico.

Os exames iniciais destes pacientes incluem a procura de foco infeccioso e avaliação da gravidade dos pacientes. Existem vários escores propostos e fatores validados; os critérios utilizados pela Sociedade Americana de Doenças infecciosas (IDSA) são muito úteis na avaliação inicial destes pacientes.

A Tabela 1 indica fatores considerados de bom prognóstico e a Tabela 2 especifica os escores utilizados para avaliação do risco destes pacientes.

 

Tabela 1: Fatores de bom prognóstico

Neutrófilos > 100

Evidência de recuperação medular

Monócitos >100

Neoplasia em remissão

Radiografia do tórax normal

Temperatura < 39°C

Função hepática e renal normais

Bom estado mental

Neutropenia < 7 dias

Bom estado geral

Duração prevista da neutropenia < 10 dias

Ausência de dor abdominal

Ausência de infecção de cateter

Ausência de sinais de gravidade gerais

 

Tabela 2: Escore MAASC para avaliação de risco

Característica

Pontos

Intensidade dos sintomas

Assintomático

5

Sintomas leves

5

Sintomas moderados ou graves

3

Ausência de hipotensão

5

Ausência de doença pulmonar obstrutiva crônica

4

Portador de tumor sólido ou ausência de infecção fúngica

4

Ausência de desidratação

3

Não hospitalizado ao aparecimento da febre

3

Idade menor que 60 anos

2

Risco é definido pela somatória dos pontos: = 21 = baixo risco; < 21 = alto risco.

 

Os exames complementares iniciais devem incluir hemograma, eletrólitos, função renal, enzimas hepáticas, hemoculturas (periférica e de todas as vias do cateter, se presente) colhidas antes da administração de antibióticos, radiografia de tórax na presença de sintomas respiratórios e cultura de qualquer outro sítio suspeito de estar envolvido na infecção. Tomografias de cortes finos de pulmão e de seios da face devem ser realizadas na investigação de febre no paciente neutropênico grave (neutrófilos < 100 células/mm3, por período maior que 7 dias). Os exames de seguimento incluem período maior que 7 dias, hemograma diário, um par de hemoculturas periféricas em caso de febre (máximo 1 vez/dia), função renal com eletrólitos e enzimas hepáticas a cada 3 dias. A menor frequência de repetição dos exames de controle, bem como a realização de outros exames complementares, podem ser necessárias a depender da situação clínica do paciente e da sua evolução. A Tabela 3 sumariza os principais exames indicados na avaliação destes pacientes.

 

Tabela 3: Exames complementares

Exame

Indicação

Hemoculturas

Sempre devem ser colhidas um par do cateter central e um par de vaso periférico.

Lavado nasal

Indicado em casos selecionados, fornece perfil de colonização útil nas neutropenias prolongadas.

Urocultura

Recomendada coleta.

Radiografia do tórax

Deve ser feita em todos os pacientes.

Tomografia de tórax

Alto custo, sem impacto estabelecido, porém há evidência de broncopneumonia em mais de 40% dos pacientes com radiografia normal.

Bioquímica

Eletrólitos, função hepática e renal devem ser acessadas com vista à abordagem medicamentosa e início da monitoração do paciente grave.

 

A escolha da antibioticoterapia inicial depende do risco do paciente. Em pacientes de baixo risco, existem evidências de que a terapia inicial com antibióticos via oral ou terapia sequencial endovenosa-oral não implica aumento de mortalidade ou diferença entre falha de tratamentos quando comparada à terapêutica exclusivamente parenteral. O regime antibiótico via oral usado nestes casos foi a combinação de ciprofloxacino 500 mg a cada 12 horas e amoxicilina-clavulanato 1,5 g/dia, embora possivelmente as quinolonas de última geração provavelmente sejam também eficazes.

Em pacientes de alto risco, como aparenta ser o caso deste paciente, a antibioticoterapia parenteral é necessária, a droga preferencialmente utilizada é a cefalosporina de 4ª geração (cefepima), visto que esta droga tem ação similar contra Gram-negativos quando comparados a ceftazidima ou carbapenêmico e possui ação anti-Gram-positivo (especialmente S. viridans) superior, o que possibilita em teoria que uma menor quantidade de casos precise de terapia com cobertura específica para Gram-positivos. Outras opções de antibioticoterapia inicial são o uso do tazocin e o imipeném, sendo que este último aumenta efeitos colaterais como diarréia. Uma metanálise sugere que a cefepima possa ser associada com aumento de mortalidade, mas ainda é a droga mais utilizada nestes pacientes.

Uma consideração importante é se o paciente tem indicação de vancomicina ou outro agente específico contra Gram-positivos como a linezolida. São considerados critérios para a utilização destes agentes:

 

  instabilidade hemodinâmica;

  mucosite grave;

  infecção relacionada a cateter;

  profilaxia antibiótica com quinolona;

  clonização prévia por agente meticilina-resistente;

  cultura com crescimento de agente Gram-positivo.

 

Este paciente apresenta-se com PA 95 x 65 mmHg e taquicardia, o que é uma situação limítrofe, sendo recomendável, neste caso, a introdução de vancomicina. O hemograma deste paciente revelou 400 leucócitos com 100 neutrófilos/mm3, o que confirmou a presença de neutropenia febril. O paciente deve ser reavaliado posteriormente e a antibioticoterapia pode ser ajustada; a manutenção de febre por mais de 72 horas indica a necessidade de trocar a cefepima por imipeném, e a persistência por 96 horas indica a necessidade de terapia antifúngica. Uma discussão mais aprofundada sobre a indicação e esquemas antibióticos em neutropenia febril não é o objetivo desta discussão.

Outra questão controversa é a indicação de fatores de crescimento hematopoiético, em específico o fator estimulador de colônias de granulócitos (Granulokine®). A droga tem o potencial de diminuir o tempo de neutropenia, mas não comprovou diminuição de mortalidade ou outros desfechos graves. Grande parte dos hematologistas e oncologistas a utilizam, normalmente na dose de 300 u/dia (5 u/kg/dia) até que a neutropenia seja revertida, utilizando o argumento de que a reversão precoce da neutropenia favoreceria a aplicação, sem atraso, do próximo ciclo de quimioterapia, permitindo um benefício secundário. No entanto, seu uso rotineiro não é recomendado, em razão de seu custo.

 

PRESCRIÇÃO

Tabela 4: Prescrição sugerida para o paciente

Prescrição

Comentário

Dieta para neutropênico

Consiste de frutas e legumes apenas cozidos; o benefício desta dieta permanece duvidoso, mas, considerando que é uma medida relativamente simples, seu uso pode ser considerado.

Cateter O2 3 L/min

O paciente apresenta SaO2 menor que 90%,que é indicação de oxigenoterapia.

Cefepima 2 g a cada 12 horas

A antibioticoterapia contra Gram-negativos é essencial; considerações sobre a escolha do antibiótico foram discutidas no texto.

Vancomicina 1 g a cada 12 horas

A vancomicina é indicada devido ao quadro de instabilidade hemodinâmica; sua dose deve ser ajustada conforme função renal.

SF 0,9% 1.000 mL EV, a critério médico

A reposição volêmica deve ser realizada conforme a indicação clínica e a resposta hemodinâmica.

Inalação com fenoterol 5 a 10 gotas e brometo de ipratrópio 40 gotas em 5 mL de SF a cada 4 horas

Paciente com DPOC associado e broncoespasmo, necessitando, portanto, de terapia com broncodilatadores; mais comentários já foram feitos na prescrição de pacientes com DPOC.

Metilprednisolona 40 mg a cada 6 horas

Os corticoides também são indicados para tratamento de DPOC e apresentam benefício confirmado em estudos randomizados.

Dipirona 2 mL a cada 6 horas em caso de dor ou de temperatura maior ou igual a 37,8°C

O uso de antipiréticos deve ser realizado; o paracetamol é uma opção aceitável.

Heparina 5000 UI SC de 8/8 horas ou Enoxaparina 40 mg SC 1 vez/dia

O paciente apresenta alto risco de evento tromboembólico, pois apresenta neoplasia maligna; alguns autores preferem a heparina de baixo peso molecular; o uso de heparina convencional é uma opção aceitável e de menor custo.

 

Tabela 5: Medicação controversa

Granulokine 300 milhões de unidades SC 1 vez/dia

Benefício questionável conforme comentado; apresenta relação custo-benefício ruim, pode ser utilizada em casos selecionados e pode ter benefício do ponto de vista individual.

 

MEDICAÇÕES

Cefalosporinas

As cefalosporinas são antibióticos betalactâmicos semissintéticos que apresentam como núcleo principal o ácido 7-aminocefalosporânico.

 

Modo de Ação

Inibem a síntese da parede celular bacteriana, com ação bactericida. A excreção da droga é predominantemente renal. Cerca de 3 a 7% dos pacientes com história de hipersensibilidade comprovada à penicilinatambém apresentam reações de hipersensibilidade às cefalosporinas.

 

Indicações, Posologia e Modo de Uso, Apresentações Comerciais e Classificação na Gestação

Didaticamente, as cefalosporinas são divididas em 4 gerações. A indicação, no caso, é de cefalosporina com ação antipseudomônica:

 

Cefalosporinas com Ação Antipseudomonas

A ceftazidima destaca-se das demais cefalosporinas de 3ª geração pela atividade antipseudomonas apresentada. A droga é administrada por via parenteral, com meia-vida de 1,8 hora e índice de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 17%. A concentração liquórica situa-se em torno de 25% (considerada baixa), decaindo com a diminuição da inflamação meníngea.

O espectro de ação engloba principalmente as enterobactérias, Haemophilus spp e Pseudomonas aeruginosa. Apresenta atividade contra cocos Gram-positivos inferior às cefalosporinas de 1ª geração, destacando-se a baixa atividade contra pneumococo, sem justificativas para terapêuticas empíricas nas quais há a remota possibilidade de etiologia pneumocócica.

A ceftazidima deve ser reservada para infecções nosocomiais por Pseudomonas aeruginosa como pneumonias, pielonefrites, meningoencefalites e osteomielites. Deve-se observar o perfil de sensibilidade na instituição, uma vez que o surgimento de cepas resistentes é fato bastante comum no nosso meio.

 

Posologia

4 a 6 g/dia, com dose dividida a cada 8 horas, com ajuste necessário para a função renal.

 

Classificação na Gestação

Classe B.

 

Apresentações Comerciais

Fortaz®, Kefadim®, Tazidem® com frasco-ampola de 1 e 2 g.

 

Cefalosporinas de 4ª Geração

As cefalosporinas de 4ª geração foram desenvolvidas com o intuito de conservar a boa atuação contra bacilos Gram-negativos (incluindo a P. aeruginosa) e ampliar o espectro na tentativa de recuperação da atividade contra bactérias Gram-positivas.

A cefepima pode ser utilizada por via endovenosa ou intramuscular. Por via endovenosa, a meia-vida sérica é de 2 horas, com índice de ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 15%. O espectro de ação para bacilos Gram-negativos é semelhante à ceftazidima, mantendo a atividade contra Pseudomonas aeruginosa. Em relação aos Gram-positivos, possui atividade contra o Staphylococcus aureus meticilino-sensível e alguns estreptococos incluindo o pneumococo e excetuando os enterococos.

As principais indicações da cefepima estão relacionadas às infecções hospitalares graves (pneumonias, meningites etc.) por bacilos Gram-negativos sensíveis, sem etiologia determinada ou como antimicrobiano inicial no paciente neutropênico febril.

 

Posologia

2 a 4 g/dia, com dose dividida a cada 12 horas, com ajuste necessário para a função renal.

 

Classificação na Gestação

Classe B.

 

Apresentações Comerciais

Maxcef® com frasco-ampola de 500 mg, 1 g e 2 g.

 

Efeitos Adversos

As cefalosporinas estão associadas a reações alérgicas cutâneas, assim como as penicilinas. Pseudolitíase biliar é descrita com as cefalosporinas de 3ª geração; efeitos hematológicos, como granulocitopenia e trombocitopenia, podem ocorrer. Anemia hemolítica com Coombs positivo também é descrita.

 

Monitoração

Sem recomendações específicas para monitoração.

 

Interações Medicamentosas

A maioria das cefalosporinas podem interagir com aminoglicosídios, diuréticos de alça e vancomicina, potencializando a nefrotoxicidade destas medicações.

 

G-CSF (Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Monócitos)

Modo de Ação

Promove a proliferação e a diferenciação de progenitores de granulócitos que expressem receptores G-CSF.

 

Indicações

Para pacientes neutropênicos febris, sua indicação é controversa na literatura em pacientes em quimioterapia para tumores sólidos. O seu uso diminui em 1 a 2 dias o tempo de neutropenia.

 

Posologia, Modo de Uso e Apresentações

Tabela 6: Apresentação e valor comercial

Medicamento

Apresentação

Fabricante

Substância ativa

Preço máximo de vendas

Granulokine

30 milhões de unidades (300ug), cx c/5 frascos ampola de 1 ml

Roche

Filgrastima (G-CSF)

R$

 2.127,74

Fonte : www.consultaremedios.com.br.

 

Posologia

Aplicar 5 ug/kg/dia (normalmente 1 ampola) por via SC ou EV, 1 vez/dia, até neutrófilos > 500 por 2 dias consecutivos.

 

1.   Comentário

No contexto da neutropenia febril, gera muita dúvida a questão do fator estimulador de colônias de granulócitos (Granulokine), droga que apareceu como esperança para diminuir o tempo de neutropenia e assim diminuir suas complicações. Apesar desta perspectiva racional, a droga não comprovou benefício sobre desfechos graves. Embora tenha diminuído o tempo de neutropenia, grande parte dos hematologistas e oncologistas a utilizam, normalmente na dose de 300 ug/dia (5 ug/kg/dia) até que a neutropenia seja revertida, utilizando o argumento de que a reversão precoce da neutropenia favoreceria a aplicação, sem atraso, do próximo ciclo de quimioterapia, permitindo um benefício secundário.

 

2.   Recomendação

A Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA) e a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) não recomendam o uso rotineiro do G-CSF, visto o alto custo somado ao pequeno benefício que parecem ter.

 

Efeitos Adversos

Quase todos os pacientes apresentam queixas somáticas, sobretudo dores esqueléticas e calafrios, mas geralmente são bem toleradas

Raras complicações sérias são relatadas, como ruptura esplênica, que foi relatada em 1 paciente. Pacientes com doenças autoimunes podem apresentar exacerbação e a droga tem potencial de causar hipercoagulação.

 

Monitoração

Monitorar índices hematimétricos quando em uso.

 

Classificação na Gestação

Não definida.

 

Interações Medicamentosas

Sem interações significativas descritas.

 

Brometo de Ipratrópio

Agente anticolinérgico de 2ª geração, quimicamente relacionado à atropina, embora, tenha baixíssima taxa de absorção.

 

Modo de Ação

Diminui a ação da acetilcolina nas fibras pós-gangliônicas muscarínicas que terminam no epitélio, glândulas submucosas e musculatura lisa das vias aéreas, reduzindo assim o tônus broncoconstritor.

 

Indicações

  DPOC: nível 1 de evidência (metanálises); recomendação classe I; peso da evidência A.

  Asma grave (VEF1 < 60% do predito): associado aos ß2-agonistas inalatórios; nível 1 de evidência (metanálises); recomendação classe I; peso da evidência A.

  Broncoespasmo induzido por betabloqueador; nível 6 de evidência (série de casos); recomendação classe IIa; peso da evidência B.

 

Posologia

  Aerossol: a dose usual é de 2 a 3 puffs (400 a 600 mcg) com intervalo de 6 a 8 horas.

  Nebulização: a dose usual é de 20 a 50 gotas diluídas em 3 a 5 mL de soro fisiológico, com intervalo de 4 a 6 horas.

 

Efeitos Adversos

A droga tem poucos efeitos colaterais, habitualmente de leve intensidade, haja vista sua baixa absorção. Os mais comuns são: cefaléia (6,4%), mialgias (4%), sensação de boca seca (3%), tremores (1%) e tonturas (2,3%). Outros efeitos colaterais são: nervosismo, tosse, náusea, empachamento, irritação oral, rash e urticária.

Os efeitos colaterais mais graves são muito raros e incluem: anafilaxia, angioedema, laringoespasmo e broncoespasmo paradoxal.

 

Apresentação Comercial

Atrovent® spray: cada jato do aerossol contém 200 mcg.

Atrovent® (solução da inalação): cada 1 mL (20 gotas) equivale a 250 mcg.

 

Monitoração

Uso com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado ou hipertrofia prostática. Deve-se evitar o seu uso em pacientes com hipersensibilidade conhecida à medicação.

 

Classificação na Gestação

Classe B.

 

Interações Medicamentosas

Não há nenhuma interação clinicamente importante.

 

Fenoterol

O bromidrato de fenoterol tem propriedades semelhantes ao salbutamol, consistindo de um ß2-adrenérgico relativamente seletivo de curta ação. Não é mais usado na Europa nem nos Estados Unidos em virtude do maior número de efeitos colaterais. Entretanto, ela será aqui citada, pois, no Brasil, o fenoterol é o broncodilatador mais usado em enfermarias e prontos-socorros.

 

Modo de Ação e Indicações

Semelhante ao salbutamol.

 

Posologia

  Aerossol: dose usual de 200 a 400 mcg, com intervalo de 4 a 6 horas. A forma inalatória também pode ser usada em pronto-socorro, na dose de 200 a 400 mcg até a cada 20 minutos na primeira hora.

  Nebulização: 10 a 20 gotas diluídas em 3 a 5 mL de soro fisiológico, com intervalo de 4 a 6 horas. No Brasil, a nebulização é a apresentação mais usada.

  Xarope oral: a dose é de 5 a 10 mL, com intervalo de 6 a 8 horas. O máximo recomendado é de 30 mg/dia.

 

Efeitos Adversos

Semelhante ao salbutamol, embora eles sejam mais frequentes e proeminentes.

 

Apresentação Comercial

  Berotec® spray 100 e 200: cada jato contém 100 ou 200 mcg de fenoterol.

  Berotec® (solução para nebulização): cada mL (20 gotas) da solução contém 5 mg de bromidrato de fenoterol.

  Berotec® xarope adulto: cada 10 mL contém 5 mg de fenoterol.

  Berotec® xarope infantil: cada 10 mL contém 2,5 mg de fenoterol.

 

Monitoração

Semelhante ao salbutamol.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

Semelhante ao salbutamol.

 

Corticoides

Refere-se aos esteroides adrenocorticais que atuam na diminuição da hiper-reatividade brônquica e na potencialização da resposta broncodilatadora aos ß2-agonistas. O uso de corticoides revolucionou o tratamento da asma, tem importante papel nas exacerbações e pode ser usado em pacientes com DPOC GOLD III e IV na forma inalatória.

 

Modo de Ação

Os efeitos dos corticoides são amplos e variados. Eles exercem uma atividade imunossupressora e antiinflamatória por meio de efeitos em leucócitos, na função de células inflamatórias e modificando a cinética da liberação de mediadores inflamatórios. Vale notar que, nas doenças obstrutivas, os corticoides ocasionam profunda atividade destruidora de eosinófilos. Farmacologicamente, os corticoides causam:

 

  cinética celular: neutrofilia, monocitopenia, depleção de linfócitos T CD4+, redução do número de basófilos e eosinófilos;

  função celular: redução da quimiotaxia e da ativação de eosinófilos; redução da ativação, proliferação e diferenciação de linfócitos;

  cinética da produção de mediadores inflamatórios: ocorre diminuição da produção de prostaglandinas, histamina, leucotrienos, interleucina (IL) 1, IL-2, interferon-gama e fator de necrose tumoral;

  anticorpos: redução da produção de imunoglobulinas e redução do clearance de complexos antígeno-anticorpo da circulação.

 

Indicações

Há uma grande quantidade de situações ou doenças em que os corticoides estão indicados. Nessa seção, nos deteremos a asma e DPOC.

Corticoides sistêmicos: indicados para pacientes em crises agudas de asma que procuram o pronto-socorro e nas exacerbações da DPOC, sobretudo nas moderadas a graves. Nesses casos, os corticoides podem ser prescritos por via oral, intramuscular (especialmente em preparações de liberação prolongada) ou intravenosa. Deve-se limitar ao máximo essa forma de tratamento para até 2 semanas. Não há qualquer benefício (ao contrário, há malefício) em usar corticoides sistêmicos por tempos prolongados.

Corticoides inalatórios: indicados durante a internação ou por ocasião da alta hospitalar em todos os pacientes classificados como asma persistente (leve, moderada ou grave) e em pacientes com DPOC GOLD III e IV com exacerbações e internações frequentes.

 

Posologia

Em crises agudas de asma ou exacerbação da DPOC, os corticoides sistêmicos são fortemente recomendados; nível 1 de evidência (metanálise); recomendação classe I; peso da evidência A.

Para asma brônquica, não há bons estudos mostrando a melhor duração do tratamento. Recomenda-se usar corticoides sistêmicos por 3 a 10 dias, sem necessidade de redução progressiva das doses e em paralelo ao início de corticoides inalatórios.

Para DPOC, há bons estudos que podem ajudar na escolha da duração da terapêutica. Na comparação entre 2 e 8 semanas de tratamento, foi feito estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado, em 25 centros dos Estados Unidos. Foram incluídos 271 pacientes e divididos em placebo, corticoide por 2 semanas e corticoide por 8 semanas. Os resultados foram:

 

  regime de corticoide por 8 semanas não foi melhor que 2 semanas;

  taxas de falência terapêutica foram maiores no grupo placebo em 30 dias (33% x 23%, P = 0,04) e 90 dias (48% x 37%, P= 0,04);

  o uso de glicocorticoides foi associado com menor estadia hospitalar (8,5 dias x 9,7 dias; p = 0,03);

  o grupo corticoide teve maior incidência de hiperglicemia requerendo terapia (15% x 4%).

 

Os corticoides sistêmicos indicados são:

1.   Prednisona: dose de 40 a 60 mg/dia, em uma só tomada, de preferência pela manhã. Em asmáticos, a dose é mantida e suspensa após 3 a 10 dias, sem necessidade de redução progressiva antes de suspender. Quanto aos doentes com DPOC, recomenda-se reduzir a dose progressivamente, com o intuito de se evitar exacerbação com a suspensão rápida (essa redução não é para evitar insuficiência adrenal). Recomenda-se 10 a 14 dias de tratamento, com redução progressiva.

2.   Hidrocortisona: lembrar que 5 mg de prednisona equivale a 20 mg de hidrocortisona. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 200 a 300 mg, seguido de 100 mg a cada 6 a 8 horas. Uma vez que haja melhora clínica, recomenda-se substituir por prednisona oral.

3.   Metilprednisolona: lembrar que 4 mg de metilprednisolona equivale a 5 mg de prednisona. A dose intravenosa é de 40 a 60 mg a cada 6 a 8 horas. Não há qualquer benefício em doses maiores, com o aumento de efeitos colaterais. Uma vez que haja melhora clínica, recomenda-se substituir por prednisona oral.

 

Efeitos Adversos

Os corticoides sistêmicos e, em muito menor escala, os inalatórios apresentam uma grande gama de efeitos adversos, proporcionalmente ao tempo de uso e à dosagem. É importante lembrar que os corticoides inalatórios podem ocasionar sintomas locais (faringite, broncoespasmo paradoxal, candidíase oral, disfonia, tosse). Apesar da imensa lista de efeitos adversos, estes são muito menos comuns com os corticoides inalatórios e incluem:

 

  sistema nervoso: em grandes doses, pode levar a quadros psicóticos, insônia, agressividade, alterações de humor, depressão;

  muscular: uso prolongado pode levar à miopatia;

  eletrólitos: retenção de sódio e água (causando edema e hipertensão arterial); hipocalemia;

  ósseo: leva à progressiva desmineralização, tornando o osso frágil e suscetível a fraturas espontâneas, inclusive de colo de fêmur;

  metabolismo: leva ao aumento da resistência a insulina, hiperglicemia, obesidade central, dislipidemia, hipertrigliceridemia etc.;

  imunossupressão: pode predispor a graves infecções (pseudomonas, vírus), reativação de zóster e infecções fúngicas;

  insuficiência adrenal: especialmente se usado por longo tempo e em dose alta;

  gastrintestinal: náusea, vômitos, dispepsia, refluxo, sangramento gastrintestinal, úlcera gastroduodenal e pancreatite aguda;

  pele: atrofia, estrias violáceas, cicatrização prejudicada, acne, equimoses e hematomas;

  durante infusão intravenosa: se muito rápida, pode levar a arritmias.

 

Apresentação Comercial

Prednisona ou Meticorten®: cada comprimido contém 5 ou 20 mg.

Metilprednisolona ou Solumedrol®: apresentação em ampolas de 40, 60, 125 e 500 mg.

Hidrocortisona, Flebocortid® ou Solucortef®: ampolas de 100 e 500 mg.

 

Beclometasona spray oral:

Miflasona® 200 ou 400: cápsulas inalatórias contendo 200 ou 400 mcg de beclometasona.

Clenil pulvinal® 100, 200 ou 400: cápsulas para inalação contendo 100, 200 ou 400 mcg de beclometasona.

Clenil Jet® (spray oral): cada puff contém 250 mcg de beclometasona.

Flixotide® 50 e 250: cada puff contém 50 ou 250 mcg de fluticasona.

Flixotide® Diskus 50 e 250: cada cápsula inalatória contém 50 ou 250 mcg de fluticasona.

Fluticaps® 50 e 250: cada cápsula inalatória contém 50 ou 250 mcg de fluticasona.

Busonid® (spray oral) 50 e 200: cada puff contém 50 ou 200 mcg de budesonida.

Busonid Caps® 200 ou 400: cada cápsula inalatória contém 200 ou 400 mcg de budesonida.

Miflonide® 200 ou 400: cada cápsula inalatória contém 200 ou 400 mcg de budesonida.

Pulmicort Turbuhaler® 100 ou 200: cada cápsula inalatória contém 100 ou 200 mcg de budesonida.

Symbicort Turbuhaler® 100, 200 ou 400: cada cápsula inalatória contém 100, 200 ou 400 mcg de budesonida.

Corticoides inalatórios associados a ß2-agonistas estão descritos no tópico de ß2-adrenérgicos inalatórios de longa ação.

 

Monitoração

O uso de corticoides sistêmicos deve ser sempre por curto período. O médico deve ficar atento aos sintomas e sinais de complicações, como: medida da pressão arterial, humor, arritmias etc. Deve-se monitorar o potássio e a glicemia, especialmente se há história de diabetes ou uso de outras medicações potencializadoras de hipocalemia (diuréticos, ß2-agonistas).

Doentes com história de doença hepática devem ter medidas de enzimas periodicamente. Muito cuidado para sinais de infecção (febre, taquicardia etc.).

 

Classificação na Gestação

Classe C para corticoides sistêmicos, beclometasona e fluticasona.

Classe B para budesonida.

 

Interações Medicamentosas

As interações são múltiplas e variadas. Fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifapentina e rifampicina aumentam o clearance do corticoide, podendo requerer aumento em sua dose.

Cetoconazol e itraconazol podem inibir o clearance de corticoides, podendo requerer diminuição da dose.

A mifepristona tem efeitos anticorticoides, podendo reduzir o efeito clínico.

O uso concomitante de corticoide e imunossupressores (alefacepte, alquilantes, tacrolimo) pode induzir imunossupressão exagerada, devendo-se ter cuidado.

Hormônio de crescimento: o corticoide tem um efeito anti-GH.

Hipocalemia pode ser intensa se corticoides são usados com diuréticos de alça, tiazídicos, anfotericina-B, agonistas adrenérgicos, insulina intravenosa,

Medicações com efeito no sistema nervoso central podem ter efeito potencializado, tais como bupropiona.

Ciclosporina: os corticoides podem aumentar os níveis séricos de ciclosporina.

Hipoglicemiantes orais: os corticoides reduzem a ação dos hipoglicemiantes, podendo levar à descompensação diabética.

Warfarina sódica: monitorar o RNI (INR); os corticoides podem prolongar ou reduzir o RNI.

Quinolonas: junto com corticoides, podem predispor a ruptura de tendíneos.

Aspirina e antiinflamatórios: podem aumentar o risco de efeitos adversos no TGI (sangramento, dispepsia, úlceras etc.).

Edrofônio e medicações para miastenia: os corticoides diminuem a potência dessas drogas e podem levar à fraqueza muscular excessiva.

Imatinibe: os corticoides podem levar a reduzido metabolismo hepático do imatinibe.

 

Insuficiência Renal ou Hepática

Não necessita correção da dose em insuficiência renal; deve-se fornecer dose suplementar após hemodiálise.

Não se sabe a necessidade de reduzir doses em insuficiência hepática.

 

Dipirona ou Metamizol

A dipirona ou metamizol é um analgésico não-opióide muito utilizado no Brasil. Em vários países, como nos EUA e na Inglaterra, seu uso é proscrito devido ao risco de discrasias sanguíneas e agranulocitose, embora tenha-se verificado que a incidência de agranulocitose é muito baixa (o risco foi de aproximadamente 1,1 caso para 1 milhão de usuários, após uma semana de uso). A restrição de sua comercialização impede que haja vários estudos com a droga, dificultando a análise de sua eficácia.

 

Modo de Ação

Derivado pirazolônico. Sua ação analgésica é atrituída à inibição da síntese de prostaglandinas e à ação direta no sistema nervoso central.

 

Indicações

Ações analgésica e antipirética.

 

Posologia

A dose habitual é de 500 a 1.000 mg a cada 6 horas. Uma alternativa para efeito analgésico mais intenso são 2 g a cada 6 horas.

 

Efeitos Adversos

Pode causar náuseas e vômitos e, ocasionalmente, reações hipotensivas isoladas e, em casos raros, queda crítica da pressão arterial. Agranulocitose e reações anafiláticas e anafilactoides (raros).

Contra-indicações: a dipirona é contra-indicada em pacientes com hipersensibilidade aos derivados pirazolônicos, pacientes gestantes, lactantes, portadores de porfiria aguda intermitente e de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6-PD).

 

Monitoração

Sem indicações específicas.

 

Interações Medicamentosas

Evitar uso concomitante com barbitúricos, clorpromazina e fenilbutazona.

 

Apresentação Comercial

Anador®, Analgex®, Analgin®, Baralgin®, Conmel®, Debela®, Dipirol®, Dipirona, Doran®, Dornal®, Magnopirol®, Nalginin®, Nevalgina®, Novalgina® comprimidos de 500 mg; frasco de solução oral gotas de 500 mg/mL (1 mL = 20 gotas) e solução oral com copo-medida graduado para 2,5 mL com 50 mg/mL; ampola de solução injetável com 500 mg/mL.

 

Classificação na Gestação

Classificação não disponível, pois a droga é proscrita pelo Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos.

 

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