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Uso de Fatores Hematopoiéticos de Crescimento

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/11/2010

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QUADRO CLÍNICO

Caso 1

Paciente do sexo masculino, 43 anos de idade, diagnóstico recente de linfoma de alto grau, irá iniciar quimioterapia. Este paciente tem indicação do uso de fatores de crescimento de granulócitos para prevenção de neutropenia?

 

Caso 2

Paciente do sexo masculino, 51 anos de idade, com insuficiência renal crônica por nefropatia por IGA, apresenta hematócrito de 32% e Hb 10,9 g/dL. Este paciente tem indicação do uso de eritropoietina?

 

USO DOS FATORES DE CRESCIMENTO DE COLÔNIAS DE GRANULÓCITOS

Os fatores hematopoiéticos de crescimento recombinantes são uma família de glicoproteínas conhecidas por seu papel importante na proliferação, diferenciação e sobrevida das células hematopoiéticas primitivas. Esses fatores incluem a eritropoietina, a trombopetina, a interleucina-3, o fator de crescimento de colônias de macrófagos e granulócitos (GM-CSF) e o fator de crescimento de colônias de granulócitos(G-CSF).

O granulokine ou G-CSF é um fator hematopoético específico da linhagem de granulócitos. Seu efeito primário é transformar as unidades formadoras de colônias de granulócitos em leucócitos polimorfonucleares diferenciados. É secretada primariamente por monócitos, macrófagos e células endoteliais e apresenta efeito por meio da ação em receptores específicos. Sua presença parece ser necessária para uma resposta sustentada normal de neutrófilos a infecções; alterações qualitativas nas funções neutrofílicas também parecem ocorrer.

 

Uso em Pacientes com Neutropenia Induzida por Quimioterapia

A neutropenia é uma consequência comum de muitos tratamentos quimioterápicos para neoplasia. O aparecimento de neutropenia serve inclusive como marcador da eficácia dos regimes quimioterápicos, mas também representa fator limitante dos esquemas terapêuticos para neoplasias.

O uso do G-CSF tem efeito teórico de diminuir episódios de neutropenia, com a consequente possibilidade de diminuir episódios de neutropenia febril e desfechos clínicos relevantes que podem ocorrer nestes pacientes.

O uso dessa medicação pode ser realizado em 3 circunstâncias clínicas diferentes:

 

        profilaxia primária;

        profilaxia secundária;

        tratamento dos pacientes com neutropenia febril.

 

Profilaxia Primária

A definição de profilaxia primária é o uso dos fatores estimuladores de crescimento de granulócitos em pacientes que ainda não fizeram tratamento com esquema quimioterápico mielossupressor, como o paciente do caso 1. Esta é uma das circunstâncias com maior risco de desenvolver neutropenia febril. O uso do G-CSF e de outros fatores não é recomendado rotineiramente nesses pacientes, porém, em algumas situações, seu benefício foi estudado.

Um estudo de 2002 verificou que 25 a 40% dos pacientes em primeiro ciclo de quimioterapia, com esquemas comumente utilizados, desenvolvem neutropenia febril, e dos pacientes que irão desenvolver neutropenia febril com tratamento quimioterápico, mais da metade irá desenvolver no primeiro ciclo de quimioterapia, o que justificaria a tentativa de utilizar os fatores estimuladores de colônias de granulócitos para prevenção desta situação. O aparecimento de neutropenia febril pode adiar a realização de subsequentes ciclos de quimioterapia e ser associada com efeitos adversos.

O primeiro estudo realizado sobre o tema foi publicado em 1991 no New England Journal of Medicine, com 207 pacientes com carcinoma de pequenas células de pulmão que foram randomizados para receber C-GSF ou placebo. Ocorreu pelo menos 1 episódio de neutropenia febril em 77% dos pacientes do grupo placebo e em 40% dos pacientes do grupo C-GSF; o número de dias com neutropenia febril diminuiu, sendo de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo C-GSF, assim como diminuíram os dias de internação e infecções documentadas em cerca de 50%.

Posteriormente, Trillet publicou um estudo duplo-cego, placebo-controlado, randomizado sobre o tema com 130 pacientes. Ocorreu neutropenia febril em 53% dos pacientes do grupo placebo e em 26% dos pacientes do grupo intervenção; não ocorreram diferenças quanto a sobrevida e progressão da doença. Dois pequenos estudos em pacientes com linfoma não Hodgkin também foram associados com diminuição de neutropenia febril, porém nenhum dos dois foi associado com diminuição de hospitalizações.

Esses resultados demonstraram diminuição de episódios de neutropenia febril e hospitalização, mas, em desfechos de maior relevância como mortalidade e sobrevida livre de progressão de doença, não apresentaram diferenças com a intervenção. O benefício quanto a melhora de desfechos clínicos relevantes permanece incerto mesmo para pacientes já com neutropenia febril, e a diretriz da Infectious Diseases Society of America não recomenda seu uso de rotina.

A American Society of Oncology fez seu próprio guideline em 1994 com uma primeira atualização em 2000, que recomendou contra o uso do C-GSF de rotina. No entanto, em pacientes com risco de neutropenia febril com esquema quimioterápico com probabilidade de desenvolver neutropenia febril acima de 40%, haveria benefício em realizar a profilaxia com o granulokine. Esta recomendação se baseou em modelos econômicos em parte, mas principalmente porque as populações utilizadas nestes estudos descritos apresentavam risco de desenvolver neutropenia febril maior ou igual a 40%, como demonstrado pela incidência de neutropenia febril nos grupos controles.

Em 2005, uma análise de custos considerou que, mesmo em grupos de pacientes com risco de neutropenia com esquema quimioterápico menor que 40%, era possível que a intervenção com o uso de fatores de crescimento de granulócitos fosse associada com uma relação custo-benefício favorável. Posteriormente, no mesmo ano, o primeiro estudo sobre o uso de G-CSF nesta situação foi realizado, em que 928 pacientes em quimioterapia para neoplasia de mama metastática (62% dos pacientes) ou como parte adjuvante do tratamento (38% dos pacientes) foram randomizados para receber fator hematopoiético ou placebo. Ocorreu neutropenia febril em 1% dos pacientes do grupo intervenção com G-CSF, comparados a 14% dos pacientes que não receberam tratamento adicional. Também ocorreu uma diminuição de hospitalização de cerca de 90%, com 1% dos pacientes do grupo granulokine e 14% dos pacientes do grupo sem intervenção adicional necessitando de internação hospitalar; outros estudos demonstraram resultados similares.

Uma meta-análise avaliou 1.144 pacientes e demonstrou uma diminuição do risco de episódios de neutropenia febril em 60%. Também ocorreu uma diminuição do risco de apresentar infecção documentada de cerca de 49%, sem demonstrar diminuição significativa de mortalidade e associada uma incidência maior de dor óssea relacionada ao procedimento. Uma análise mais recente estudou o efeito desta profilaxia em pacientes com carcinoma de pequenas células de pulmão e demonstrou que o uso de G-CSF não resultou em diminuição de custos, e sim em um aumento de custos da ordem de 240 euros para cada 1% que se diminuiu o risco de desenvolver neutropenia febril, considerando que o efeito de 14% de diminuição de risco absoluto representa um custo aumentado de 3.360 euros a mais para cada paciente.

Em 2006, uma atualização foi realizada nas recomendações da American Society of Oncology, que passou a considerar a indicação de uso quando o risco de neutropenia febril nesta população em particular, com esquema quimioterápico específico, ultrapassar 20%, revisando a recomendação prévia de que esta terapia só deveria ser realizada apenas quando este risco for superior a 40%. Deve-se considerar que se existem regimes quimioterápicos com igual eficácia para o tratamento da mesma neoplasia, associados com risco de desenvolver neutropenia febril menor que 20%. Esta deve ser considerada como conduta preferencial nessas situações.

 

Profilaxia Secundária

A profilaxia secundária é definida como profilaxia para neutropenia febril em pacientes com antecedente de neutropenia febril em ciclo quimioterápico sem receber profilaxia primária, nos quais uma diminuição de dose para evitar a ocorrência de neutropenia febril poderia ser deletéria. Este já é um tópico em que o benefício é muito mais duvidoso; apesar disso, pesquisas realizadas com médicos em vários países mostram que eles usam o G-CSF com maior frequência para profilaxia secundária do que na profilaxia primária.

Poucos estudos avaliaram esta situação. O estudo de Crawford, que foi idealizado para investigar a profilaxia primária, é considerado o mais importante nessa população. Pacientes que tiveram neutropenia no primeiro ciclo tiveram uma diminuição para 23% no segundo ciclo. A maioria dos estudos nessa população avaliou a capacidade de manter tratamento com doses maiores de quimioterápicos, comparado com os grupos sem usar fator de crescimento de granulócitos. O consenso da ASCO de 2006 afirma que não se pode chegar a conclusões definitivas sobre o uso desta intervenção. A recomendação atual não baseada em evidências é de que, em pacientes que previamente apresentaram neutropenia febril com ciclo de quimioterapia e que uma redução da dose comprometa possível sobrevida, está indicado o uso do G-CSF. Exceto, porém, em tumores nos quais a intenção do tratamento é curativa, a profilaxia de escolha para pacientes com neutropenia febril é a diminuição da dose do esquema quimioterápico.

Deve-se acrescentar ainda que foi estudado o uso de fatores de crescimento de granulócitos em pacientes que concomitantemente estão realizando quimioterapia e radioterapia, mas não apenas ocorreu um aumento de plaquetopenia grave associado a combinação de G-CSF com os dois tratamentos, como também ocorreu aumento de mortalidade, descrito em um estudo. Desse modo, é contraindicado o uso de fatores de crescimento de granulócitos nestes pacientes.

 

Tratamento da Neutropenia Febril

Uma meta-análise publicada em 2005 demonstrou que o G-CSF foi associado com diminuição do tempo de hospitalizações e do tempo para recuperação do número de neutrófilos. Um efeito no limite da significância estatística (0,26-1,00) ocorreu quanto a mortalidade relacionada com infecção, mas não ocorreu diferença quanto à mortalidade geral. O guideline da IDSA, por exemplo, não recomenda o uso de G-CSF para tratamento dos pacientes com neutropenia febril.

 

USO DA ERITROPOIETINA

A eritropoietina é um hormônio glicoproteico produzido nos rins como resposta à uma diminuição da oxigenação tecidual, que é fator regulador da eritropoiese. É o principal hormônio regulador da eritropoiese e atua estimulando a proliferação e a divisão das células progenitoras das hemácias na medula óssea, transformando a unidade de colônia formadora de eritrócitos em pró-eritroblasto. Na ausência da eritropoietina, esta unidade não se desenvolve e acaba sendo destruída.

Em pacientes adultos, sua produção ocorre em mais de 90% nos rins, mas, durante o desenvolvimento fetal, esta produção ocorre predominantemente no fígado e, antes do nascimento, a produção passa a ser realizada pelos rins. Em algumas circunstâncias, pode ocorrer produção aumentada deste hormônio no fígado em pacientes adultos, associada a neoplasias hepáticas.

A eritropoietina recombinante humana foi desenvolvida a partir da clonagem de seu gene, sendo relatado o desenvolvimento da medicação pela primeira vez em 1986.

A eritropoietina humana recombinante foi originalmente desenvolvida para tratamento da anemia associada à doença renal crônica. Sua eficácia nesta indicação foi demonstrada pela primeira vez por Winearls et al. em 10 pacientes com insuficiência renal crônica em programa de hemodiálise. Posteriormente, outros estudos foram publicados demonstrando a eficácia da medicação em número maior de pacientes.

Em 1989, o FDA aprovou o uso da eritropoietina recombinante humana para tal indicação; desde então, seu uso se tornou firmemente estabelecido, após ser determinado seu sucesso nessa indicação.

Entretanto, há pouco mais de uma década, a eritropoietina recombinante humana tem sido usada para tratamento da anemia em outras condições, como anemia associada a síndrome mielodisplásica, aplasia de medula e, recentemente, anemia em pacientes com câncer.

 

Pacientes com Insuficiência Renal Crônica

Anemia normocítica e normocrômica está associada à redução de clearance de creatinina; começa a ser vista a partir do estádio 3 (clearance de 30 a 59 mL/min) e é universal nos estádios 4 e 5 (clearance menor que 30 mL/min). A causa principal é a redução da produção de eritropoietina pelo epitélio tubular. Outros fatores contribuintes são:

 

      deficiência de ferro (muitas vezes, por perdas pelo trato gastrointestinal);

      deficiência de folato;

      resposta inflamatória sistêmica (anemia de doença crônica).

 

A anemia deve ser tratada, pois está associada a uma série de fatores que podem contribuir para pior qualidade de vida e aumento do risco cardiovascular (aumento do débito cardíaco, hipertrofia do miocárdio, insuficiência cardíaca, angina, dificuldade em concentração etc.). O benefício do uso da medicação nessa situação foi demonstrado em inúmeros estudos.

Antes de iniciar a medicação, devem-se monitorar os estoques de ferro, sendo indicada a reposição de ferro se a saturação de transferrina for menor que 20% ou de ferritina menor que 100 ng/mL. O objetivo do tratamento é manter os níveis de hemoglobina entre 11 e 12 g/dL ou hematócrito entre 33 e 36%.

Alguns investigadores, entretanto, imaginaram que poderia haver benefícios adicionais em modificar a terapia com alvos de hematócrito de 42%, que poderiam estar associados com melhora da sensação de bem-estar. Um grande estudo publicado no New England Journal of Medicine em 1998 tentou responder esta questão, com 1.200 pacientes em diálise crônica que foram divididos em 2 grupos: um em terapia convencional objetivando manter hematócrito entre 33 e 36%, e o outro grupo com objetivo de manter o hematócrito em 42%. Um resultado inesperado foi encontrado com aumento de mortalidade no grupo com objetivo de níveis mais altos de hematócrito, com aproximadamente 1 morte a mais a cada 6 pacientes após 30 meses de seguimento.

Este tema foi novamente revisitado recentemente em dois outros estudos publicados no New England Journal of Medicine em 2006. Tais estudos abordaram pacientes com insuficiência renal ainda não dialítica com clearance entre 15 e 30 mL/min. O estudo demonstrou que, no grupo com alvo de Hb de 13,5 g/dL comparado com o grupo visando a manter Hb em torno de 11,3 Hb/dL, ocorreu aumento de mortalidade sem melhora da qualidade de vida dos pacientes. O estudo de Drueke também não demonstrou benefício em tratamento objetivando níveis mais altos de hematócrito.

 

Anemia em Pacientes com Câncer

Anemia é uma complicação comum do câncer e seu tratamento é multifatorial em sua origem, incluindo mielotoxicidade e nefrotoxicidade associada a quimioterapia, hemólise e perda sanguínea.

Pacientes com câncer apresentam níveis anormalmente baixos de eritropoietina, e a resposta desta para corrigir a anemia é diminuída em pacientes recebendo quimioterapia. Por esses motivos, esta medicação foi estudada na última década em pacientes com câncer e anemia relacionada à quimioterapia.

A eficácia para tratamento da anemia em pacientes com câncer foi investigada em vários estudos comparativos e não comparativos. Esses estudos envolveram pacientes com mais de 18 anos com neoplasias não mieloides com anemia com Hb < 11 g/dL. Os desfechos estudados incluíram principalmente necessidade de transfusão e níveis de hemoglobina. Os estudos realizados com dose semanal de eritropoietina demonstraram superioridade em relação ao placebo, com os pacientes recebendo eritropoietina necessitando significativamente menos de transfusões que os pacientes do grupo placebo. Assim como os níveis de hemoglobina se mantiveram mais altos nos pacientes em uso da medicação, também escores de qualidade de vida apresentaram discreta melhora, mas não ocorreram diferenças em mortalidade e duração média de sobrevida sem progressão de doença. Esquemas com 3 doses semanais também demonstraram resultados semelhantes sem aumentar mortalidade.

Em uma meta-análise realizada pelo National Institute of Cancer e pela Cochrane Database Systematic Reviews com 9.353 pacientes em 57 estudos para prevenção ou tratamento da anemia relacionada à quimioterapia, o tratamento com a eritropoietina foi associado com diminuição de 36% do risco de necessidade de transfusões sanguíneas e melhora da resposta hematimétrica. Por outro lado, foi associado com aumento do risco de eventos tromboembólicos, com risco relativo de 1,67, sendo, portanto, necessário cuidado em pacientes recebendo quimioterapia com potencial trombogênico. Ocorreu ainda uma tendência não considerada significativamente estatística de aumento de mortalidade com o uso da eritropoietina. Uma revisão sistemática com número maior de pacientes mostrou diminuição de cerca de 55% do risco da necessidade de transfusão com o uso da eritropoietina, com discreta melhora de qualidade de vida com a medicação.

Estes estudos determinaram um padrão de tratamento para pacientes. O consenso elaborado pelo National Comprehensive Cancer Network (NCNN) sugere fortemente o uso de eritropoietina em pacientes sintomáticos com Hb < 10 g/dL e sugere ainda seu uso para pacientes sintomáticos com Hb < 11 g/dL. O consenso da American Society of Clinical Oncology e da American Society of Hematology, por sua vez, sugere o uso da eritropoietina em pacientes com Hb < 10 g/dL e para pacientes com Hb entre 10 e 12 g/dL deixa esta conduta como opcional. O consenso da European Organization for Research and Treatment of Cancer apresenta recomendações semelhantes às da NCNN.

Tais evidências, entretanto, ainda não demonstram real benefício com uso da terapia com eritropoietina para prevenir o aparecimento de anemia relacionada à quimioterapia, pois quase todos os pacientes envolvidos nestes estudos apresentavam níveis de hemoglobina maiores que 11 g/dL; alguns poucos estudos, porém, verificaram a eficácia do uso da terapia com eritropoietina em pacientes não anêmicos em algumas circunstâncias que serão comentadas a seguir.

 

Uso da Eritropoetina em Pacientes Não Anêmicos Submetidos a Quimioterapia para Tratamento de Câncer

No final da década de 1990, iniciou-se o conceito de intervenção precoce com eritropoietina nos pacientes com anemia associada à quimioterapia ou à própria neoplasia. Esse conceito persiste até os dias atuais, mas alguns estudos verificaram a eficácia da eritropoietina em pacientes com hemograma inicialmente normal.

Talvez um dos primeiros estudos que incluiu pacientes não anêmicos tratados com eritropoietina para prevenir o aparecimento de anemia, com 62 pacientes em estágio inicial de câncer de mama randomizados para receber eritropoietina ou placebo, após 6 ciclos de quimioterapia, demonstrou a ocorrência de anemia significativa (Hb < 10 g/dL) em 16 pacientes ou 52% da amostra, comparados com nenhum paciente do grupo placebo. Não foi especificado se estes pacientes apresentavam anemia previamente.

Um estudo incluindo pacientes teoricamente não anêmicos submetidos a quimioterapia com agentes baseados em platina para carcinoma de pequenas células de pulmão incluiu 130 pacientes, sendo 44 randomizados para não receber tratamento adicional, e dois grupos – um de 42 pacientes e outro de 44 pacientes – com esquemas diferentes de eritropoietina: o primeiro com 300 u/kg em cada dose e o segundo esquema com 150 u/kg em cada dose. Ocorreu anemia, definida por Hb < 10 g/dL, em 39% dos pacientes com dose maior de eritropoietina. 48% dos pacientes usando dose menor da eritropoietina e 66% dos pacientes não tratados. A medicação foi considerada bem tolerada pelos autores e não ocorreu excesso de mortalidade. Este estudo teve como critério de inclusão pacientes com Hb > 10,5 g/dL, portanto, apesar de referir que incluía apenas pacientes não anêmicos, por definição do critério de inclusão, acabaram sendo incluídos pacientes que, por critério diagnóstico da OMS, apresentam anemia. Assim, é difícil considerar este como um estudo de prevenção de anemia.

A relevância destes achados, de qualquer forma, é extremamente discutível e não foi comparada na literatura uma estratégia usando a eritropoietina quando o paciente já apresenta anemia e o uso da medicação apenas quando preenche os critérios de uso das diferentes associações que estudam o assunto, ou seja, quando os níveis de hemoglobina se tornam menor que 10 g/dL. De todo modo, esses estudos não investigaram níveis específicos de hemoglobina em que a medicação deveria ser utilizada.

Um estudo verificou a introdução da eritropoietina a partir de um nível específico de hemoglobina, que foi o estudo do Hellenic Cooperative Oncology Group. Esse estudo incluiu pacientes realizando quimioterapia com esquemas baseados em platina, sendo 144 pacientes com Hb < 13 g/dL divididos em 72 pacientes recebendo eritropoietina e 72 pacientes não recebendo tratamento adicional. Houve diminuição da necessidade de transfusão em 15,3% dos pacientes no grupo tratamento e 33,3% dos pacientes que não receberam tratamento; também anemia significativa definida por Hb < 10 g/dL ocorreu em 16,6% e 45,8% dos pacientes do grupo tratamento e não tratamento, respectivamente. Não ocorreu nenhuma diferença entre os grupos em desfechos de escores de qualidade de vida, sendo semelhantes os resultados dos dois grupos. Também não houve diferença considerada de significância estatística quanto a eventos adversos, ocorrendo 28 eventos no grupo eritropoietina e 26 eventos no grupo sem tratamento adicional. Também não ocorreu diferença significativa no desfecho de mortalidade, embora 7 mortes tenham ocorrido no grupo eritropoietina e 4 mortes no grupo sem tratamento adicional.

Deve-se acrescentar que o estudo não podia demonstrar diferença estatística no desfecho mortalidade. O estudo observou ainda que pacientes com nível de eritropoietina maior que 0,9 não apresentaram benefício com a medicação e também em pacientes não respondedores ao tratamento quimioterápico, questionando, portanto, a validade do uso desta medicação nestes pacientes.

Um artigo publicado no Journal of Clinical Oncology em 2005 estudou os resultados de 4 estudos duplo-cegos, placebo-controlados, randomizados e avaliou o efeito da eritropoietina sobre sobrevida, progressão de doença e sobrevida sem progressão de doença; não ocorreram diferenças com o uso da eritropoietina em comparação com placebo.

 

Anemia em Prematuros

Nos últimos 15 anos, alguns estudos têm sido publicados sobre o uso da eritropoietina em crianças prematuras. O primeiro estudo avaliando seu efeito nestes pacientes foi publicado no New England Journal of Medicine pelo European Multicenter rhEpo Study Group em 1994. Foram incluídas crianças nascidas pré-termo com 34 ou menos semanas de gestação e com 750 a 1.499 g de peso ao nascimento que estavam fora de ventilação mecânica no 6º dia de vida, randomizados para receber eritropoietina ou não receber tratamento adicional. Ocorreram menos transfusões sanguíneas no grupo eritropoietina (0,87 contra 1,52) e uma maior taxa de sucesso terapêutico, definido como hematócrito maior que 32% sem transfusão (44% contra 28%).

O National Institute of Child and Human Development também desenvolveu um estudo importante sobre o tema, com 172 prematuros com 1.000 mg ou menos de peso e um segundo grupo com 118 prematuros com peso entre 1.000 e 1.250 mg. Neste estudo, o hematócrito foi similar no grupo tratamento e no grupo convencional nas primeiras duas semanas; depois ficou maior no grupo tratamento. O estudo não conseguiu demonstrar diferenças com significância estatística em relação ao número de transfusões tanto nas crianças do grupo com menor peso como no grupo com maior peso, mas efeitos adversos não aumentaram com o uso da eritropoietina.

Como o assunto ainda permanece indefinido em virtude dos resultados conflitantes dos estudos já comentados, a necessidade de uma meta-análise sobre o assunto se tornou premente. A Cochrane Database Systemetic Reviews publicou, em 2006, duas meta-análises, nas quais houve diminuição de 20 a 34% do risco de necessidade de transfusões com o uso da eritropoietina. Não ocorreram, entretanto, diferenças significativas em desfechos clínicos relevantes como retinopatia, sepse, hemorragia ventricular e mortalidade.

Ainda não está claro na literatura se pacientes se beneficiam do uso da eritropoietina nesta situação. Com certeza, ocorre aumento da eritropoiese, como já confirmado em estudos experimentais, mas ainda precisam ser mais bem avaliados custo, eficácia e efeitos adversos a longo prazo, antes de recomendações firmes serem realizadas. Apesar do custo da eritropoietina ser menor que algumas das medicações usadas nestes pacientes, não se sabe se o custo prevenido com diminuição de transfusões compensa o custo da medicação, e os efeitos adversos a longo prazo permanecem como questão a ser respondida.

Apesar de não existir nenhum consenso de associações médicas com recomendações específicas sobre o fato de crianças com menos de 1.000 a 1.750 g, com 33 semanas ou menos de gestação ao nascimento e hematócrito menor que 35% serem os pacientes que podem se beneficiar do uso da eritropoietina, este é um assunto ainda não encerrado pelo conhecimento atual.

 

Cirurgia

Alguns estudos foram realizados com eritropoietina previamente a cirurgias eletivas demonstrando sucesso em prevenir transfusão de sangue em pacientes com leve anemia, definida como Hb entre 10 e 13 g/dL previamente aos procedimentos cirúrgicos. Esse procedimento, porém, não apresenta uma relação custo-benefício que possa ser considerada, ainda que remotamente aceitável. Uma análise de custo demonstrou que o ganho seria de 0,000035 anos de vida potencialmente ganhos (por doenças que poderiam ser transmissíveis por transfusão) ao custo de 46 milhões de dólares para 1 ano de vida salvo. O uso de eritropoietina nesta situação não faz parte das recomendações perioperatórias de rotina de nenhuma associação médica que avaliou o tema.

 

Conclusões

A eritropoietina é indicada para tratamento da anemia com diminuição da eritropoietina, particularmente na insuficiência renal; já em pacientes com índices hematimétricos normais, a situação mais estudada é dos pacientes que serão submetidos à quimioterapia mielossupressiva. Alguns estudos demonstraram sucesso em prevenir transfusão de sangue com o uso de eritropoietina, porém desfechos de maior relevância ainda não foram demonstrados com esta estratégia. Os estudos com eritropoietina não demonstraram aumento de mortalidade, que era uma preocupação após os estudos com pacientes com insuficiência renal crônica nos quais se objetivou normalizar o hematócrito, porém foi uma preocupação de todos os estudos a diminuição da dose ou suspensão da eritropoietina se os níveis de hematócrito forem aumentados além de limites pré-estabelecidos. Não foi comparada, em pacientes com hematócrito normal, a estratégia de usar eritropoietina após o aparecimento de anemia, mas apenas com placebo; também não houve diferença em mortalidade e outros desfechos.

Não existe nenhuma recomendação de nenhuma associação médica recomendando o uso da eritropoietina em pacientes sem anemia, ou seja, o uso de eritropoietina para tratar a anemia relacionada com a malignidade. Portanto, tal uso da eritropoetina deve ser considerado nas seguintes situações:

 

      pacientes com Hb < 10 g/dL;

      considerar o uso em pacientes com Hb entre 10 e 11 g/dL.

 

Considerando os resultados de estudos prévios, seria possível considerar o uso em pacientes em quimioterapia com esquemas baseados em agentes com platina com níveis de Hb de 12 a 13 g/dL, embora tal estratégia não tenha sido comparada com o uso tardio da eritropoietina. Deve-se considerar ainda que a medicação não é eficaz quando os níveis de eritropoietina são maiores que 200 mu/mL. Portanto, na situação do caso 2, o paciente ainda não precisaria usar eritropoietina, embora eventualmente a medicação venha a ser necessária neste paciente.

 

MEDICAÇÕES

Eritropoietina

Glicoproteína que estimula a formação de células do sangue.

 

Modo de Ação

Estimula a divisão e a diferenciação das células progenitoras eritroides.

 

Indicações

Tratamento da anemia em pacientes com insuficiência renal crônica, sendo eficaz tanto em pacientes em diálise ou não.

 

Tabela 1. Posologia da eritropoietina

Dose inicial

Aumento do hematócrito

(3 vezes/semana EV)

Pontos/dia

Pontos/2 semanas

50 U/kg

0,11

1,5

100 U/kg

0,18

2,5

150 U/kg

0,25

3,5

 

Acima desta dosagem, 95% dos pacientes respondem com aumento do hematócrito clinicamente significante, e, ao final de 2 meses, todos os pacientes se tornam independentes da transfusão em estudos realizados previamente.

Pacientes com Aids tratados com zidovudina, com hematócrito menor que 30% e níveis de eritropoietina menores que 500 mU/mL, também apresentam benefícios, diminuindo em 40% a necessidade de transfusão.

Pacientes com câncer em quimioterapia também apresentam benefício em aumentar o hematócrito com eritropoietina caso seja afastada deficiência de ferro ou folato, hemólise ou sangramento gastrointestinal.

Em anemia de doença crônica, a eritropoietina pode ser benéfica, embora seja indicação controversa e não aprovada pelo FDA. Também pode ser usada em pacientes com anemia refratária, mielodisplasia e em pacientes cirúrgicos como forma de minimizar a necessidade de transfusão.

 

Posologia e Modo de Uso

As doses iniciais em pacientes com insuficiência renal crônica de 50 a 100 U/kg 3 vezes/semana são seguras e efetivas em aumentar hematócrito e diminuir necessidade transfusional. A dose deve ser diminuída se o hematócrito chegar a 36% ou se aumentar mais de 4 pontos em um período de 2 semanas. A dosagem deve ser individualizada para manter hematócrito entre 30 e 36, não existindo benefício adicional em níveis maiores que este.

É necessário manter saturação de transferrina de pelo menos 20% e níveis de ferritina de pelo menos 100 ng/mL. Todos os pacientes necessitam manter níveis de transferrina que suportem eritropoiese estimulada pela eritropoietina.

Em pacientes em uso de zidovudina, a dose inicial é de 100 U/kg 3 vezes/semana por aproximadamente 8 semanas. Já em pacientes com câncer em quimioterapia, a dose inicial recomendada é de 150 U/kg 3 vezes/semana.

 

Efeitos Adversos

O uso da eritropoietina é contraindicado em pacientes com hipertensão não controlada e hipersensibilidade a albumina. Associados a aumento de eventos trombóticos, convulsões e exarcebações de porfiria, estes efeitos parecem não ocorrer no caso do uso de pacientes com Aids em uso de zidovudina. Também são descritos pirexia, náuseas, constipação, reações cutâneas, vômitos, cefaleia, tonturas, entre outros efeitos.

 

Monitoração

O hematócrito deve ser monitorado 2 vezes/semana até que seja estabilizado no hematócrito alvo. Após este objetivo ser atingido, mantém-se monitoração 2 vezes/semana por cerca de 6 semanas; posteriormente, o hematócrito deve ser monitorado regularmente.

 

Apresentações Comerciais

Eritropoietina recombinante humana 1.000, 2.000, 4.000 e 10.000 unidades.

 

Classificação na Gestação

Classe C.

 

Interações Medicamentosas

Nenhuma evidência de interação com outras drogas.

 

G-CSF (Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos e Monócitos)

Modo de Ação

Promove a proliferação e a diferenciação de progenitores de granulócitos que expressem receptores G-CSF.

 

Indicações

Para pacientes neutropênicos febris e em quimioterapia para tumores sólidos, sua indicação é controversa na literatura. Seu uso diminui em 1 a 2 dias o tempo de neutropenia.

 

Posologia, Modo de Uso e Apresentações

Tabela 2: Apresentação e valor comercial

Medicamento

Apresentação

Fabricante

Substância ativa

Preço máximo de vendas

Granulokine

30 mio cx c/5 fa x 1 mL

Roche

Filgrastima (G-CSF)

R$ 2.127,74

Granulokine

1 ser preenchida 0,5 mL

Roche

Filgrastima (G-CSF)

R$ 426,65

 

Posologia

Aplicar 5 u/kg/dia (normalmente 1 ampola) por via SC ou EV, 1 vez/dia, até neutrófilos > 500 por 2 dias consecutivos.

 

Comentário

No contexto da neutropenia febril, gera muita dúvida a questão do fator estimulador de colônias de granulócitos (Granulokine), droga que apareceu como esperança para diminuir o tempo de neutropenia e, assim, diminuir suas complicações. Apesar desta perspectiva racional, a droga não demonstrou benefício comprovado sobre desfechos graves. Embora tenha diminuído o tempo de neutropenia, grande parte dos hematologistas e oncologistas a utilizam, normalmente na dose de 300 u/dia (5 u/kg/dia) até revertida a neutropenia, utilizando o argumento de que a reversão precoce da neutropenia favoreceria a aplicação, sem atraso, do próximo ciclo de quimioterapia, permitindo um beneficio secundário.

 

Recomendação

A IDSA e a ASCO não recomendam o uso rotineiro do G-CSF, visto o alto custo comparado ao pequeno benefício que parecem ter.

 

Efeitos Adversos

Quase todos os pacientes apresentam queixas somáticas, sobretudo dores esqueléticas e calafrios, mas geralmente são bem toleradas.

Raras complicações sérias são relatadas, como ruptura esplênica (relatada em 1 paciente). Pacientes com doenças autoimunes podem apresentar exacerbação e a droga tem potencial de causar hipercoagulação.

 

Monitoração

Monitorar índices hematimétricos durante o uso.

 

Classificação na Gestação

Não definida.

 

Interações Medicamentosas

Sem interações significativas descritas.

 

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