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Diabetes Insipidus

Autores:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Erika Bezerra Parente Pizzo

Especialista em Endocrinologia pela Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP
Doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 10/12/2010

Comentários de assinantes: 1

QUADRO CLÍNICO

Paciente de 62 anos de idade, com antecedente de HAS em uso de atenolol 25 mg/dia VO, envolvido em acidente de carro com hemorragia extradural traumática. Internado na neurocirurgia, evoluiu no 5º dia de internação com descrição de débito urinário aumentado (mais de 6 litros nos controles da enfermagem) e o saco coletor demonstra urina clara. Paciente discretamente confuso com PA = 160/100 mmHg, com curativo pós-neurocirurgia, mas sem outros achados de exame físico.

 

Exames Laboratoriais

      Na: 162 mEq/L.

      K: 3,7 mEq/L.

      Ureia: 89 mg/dL.

      Creatinina: 1,3 mg/dL.

      Urina 1 com densidade menor que 1.005.

 

COMENTÁRIOS

Paciente com antecedente de HAS e história de acidente automobilístico, evoluiu no pós-operatório com confusão mental e poliúria. A função renal está alterada, de forma a sugerir quadro de disfunção pré-renal por desproporção do aumento de ureia e creatinina. A síndrome poliúrica é associada com urina diluída, como podemos presumir pela coloração clara da urina no coletor e pela densidade diminuída. A osmolaridade sérica está certamente aumentada, pois Na = 162 mEq/L, o que levaria a uma osmolaridade de pelo menos 324 mosm/kg. Estas alterações poderiam justificar, pelo menos parcialmente, o quaro confusional. A presença de poliúria com aumento de osmolaridade e urina hipotônica leva ao diagnóstico de diabetes insipidus (DI).

A neuro-hipófise representa a continuação de axônios terminais de neurônios que secretam vasopressina e oxitocina. Nela fica depositada em grânulos uma grande quantidade de vasopressina, que é suficiente para garantir 7 a 10 dias de máxima antidiurese e 1 mês de antidiurese normal, tamanha é a quantidade de vasopressina estocada.

Os corpos celulares que sintetizam estes hormônios se encontram no hipotálamo, particularmente no núcleo paraventricular que se encontra nas paredes do III ventrículo e no núcleo supraóptico localizado bilateralmente acima das extremidades laterais do quiasma óptico. O traçado destes neurônios forma a alça pituitária, que se estende até a pituitária posterior.

Além destes núcleos, é digno de nota o fato de que ainda existem no hipotálamo os chamados osmorreceptores, que são um grupo de neurônios que percebem variações da osmolalidade e desencadeiam a sensação de sede e secreção de vasopressina. São localizados anteriormente ao III ventrículo na mesma região do núcleo paraventricular.

A osmolalidade em geral é mantida entre 275 e 295 mosm/kg e o mecanismo para manter esta relação constante é a ingesta e a conservação de água. Quando ocorre perda de água, ocorre aumento de osmolalidade. Aumentos de 1% de osmolalidade levam a aumento da secreção de vasopressina que estimula retenção de água pelo rim; esta secreção de vasopressina ocorre em relação linear com aumento de osmolalidade.

A vasopressina tem papel importante na resposta renal para conservar água. O filtrado glomerular é reabsorvido nas alças de Henle e apenas 18 litros entram no duto coletor. A vasopressina age sobre receptores antidiuréticos nos dutos coletores; ao agir nestes receptores, ocorre geração de AMP cíclico e transporte dos canais de aquaporina-2, que saem do citoplasma das células do duto coletor para superfície luminal; estes canais permitem movimento livre de água. Na ausência de vasopressina, os canais de aquaporina não ficam fora da membrana apical e a água não é transferida para fora do duto coletor. Outra função da vasopressina é a síntese dos canais de aquaporina.

Outros fatores são associados com a regulação da vasopressina, como os receptores volumétricos de alta pressão na aorta e de baixa pressão no átrio direito. Os impulsos destes receptores são carreados pelo IX e X pares cranianos através do tronco cerebral e da medula e agem primariamente para inibir a secreção de vasopressina. Deve-se ainda comentar que a vasopressina tem ação em receptores V3 que agem na agregação plaquetária e no receptor V1, aumentando o cálcio intracelular e a contração muscular, com discreto aumento de pressão arterial. O DDAVP usado para tratar o diabetes insipidus tem ação V2 específica e não leva a aumento significativo de pressão arterial.

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO

O diabetes insipidus (DI) é uma síndrome caracterizada por uma excreção anormalmente grande de urina diluída. Quando a urina é colhida em condições ad libitum, o volume urinário excede 50 mL/kg, com osmolalidade urinária < 300m/osm e densidade < 1010. Esta síndrome é causada por redução da secreção ou da ação de vasopressina (AVP). Esta urina é caracteristicamente diluída, hipotônica e, ao contrário do diabetes, é insípida.

Pacientes sem alteração do mecanismo de sede ou sem alterações de mobilidade em geral apresentam-se pouco sintomáticos. O principal sintoma nestes pacientes é a noctúria, sendo o principal motivo de procura de atenção médica. A poliúria é associada com sede persistente e polidipsia, e o débito urinário pode chegar a 18 L/dia. Pacientes com débito urinário maior provavelmente têm polidipsia primária associada ou outras condições. O exame físico destes pacientes usualmente é normal, exceto se houver outras condições associadas.

Hiperuricemia é um achado descrito em adultos com DI. Em crianças, é descrito retardo de crescimento e hipertrofia do trato geniturinário, e a apresentação inicial é, em geral, como enurese. Pacientes com alteração do centro da sede ou comatosos, como em pós-operatório neurocirúrgico podem apresentar distúrbios severos de hidratação e hipernatremia. Outra característica digna de nota é que pacientes com diabetes insipidus central caracteristicamente apresentam preferência por líquidos gelados.

 

Etiopatogenia

O diabetes insipidus pode ser subdividido em 4 causas fundamentais:

 

1.    Diminuição da secreção de AVP: diabetes insipidus central.

2.    Diminuição do efeito do AVP: diabetes nefrogênico (ocorre por resistência ao AVP).

3.    Excesso de ingestão de água: anormalidade na sede (psicose).

4.    Metabolismo aumentado do AVP: diabetes gestacional.

 

O diabetes insipidus central ou neurogênico é provocado por doenças que acometem o hipotálamo ou a haste hipofisária. O acometimento isolado da hipófise posterior não causa diabetes insipidus. Suas etiologias podem ser divididas em dois grupos:

 

1.    Diabetes insipidus neurogênico adquirido: decorre de dano ao hipotálamo ou à haste hipofisária provocado por várias possíveis patologias, como adenomas hipofisários, outras neoplasias da região, metástases, encefalopatia anóxica, trauma, cirurgia, sarcoidose, histiocitose X e infecções (como meningite tuberculosa que atinge região basilar, sífilis, encefalite). Causas raras incluem radiação externa e causas vasculares, como hipotensão periparto e aneurisma. Cerca de 50% dos casos são idiopáticos, sem lesão identificável ao exame de imagem. Após detectar um diabetes insipidus presumivelmente idiopático, deve-se repetir imagem anualmente por um período de 5 anos antes de rotular o paciente como um DI idiopático. A outra causa de maior prevalência são os traumas cranianos e cirurgia em região hipotálamo-hipofisária.

2.    Diabetes insipidus neurogênico familiar: herança em geral autossômica dominante, às vezes associada com a síndrome DIDMOAD (diabetes melito, atrofia de nervo óptico, surdez neurossensorial, atonia de ureter e bexiga).

 

O diabetes insipidus central é uma condição rara, com prevalência 1: 25.000, com distribuição igual em ambos os sexos. A deficiência ocorre por destruição extensa dos neurônios produtores de AVP; com a redução do AVP plasmático, ocorre diminuição da osmolalidade urinária e aumento do fluxo urinário. Inicialmente ocorre resposta compensatória com estímulo para liberação de AVP pelos neurônios neuro-hipofisários restantes. O mecanismo da sede, conforme já discutido, aparece após aumento da osmolalidade plasmática em 1 a 2%, aumentando a ingesta de água, impedindo assim outros aumentos compensatórios na secreção de AVP pelos remanescentes da neuro-hipófise (diabetes insipidus central parcial). Alguns pacientes apresentam apenas com DI central parcial, mas, em casos de injúria severa e persistente, a neuro-hipófise pode evoluir para diabetes insipidus central total.

O DI central associado a trauma ou cirurgia hipotálamo-hipofisária pode ter 3 padrões: transitório, permanente e trifásico. O padrão transitório ocorre em 30 a 60% dos casos, usualmente com início abrupto, começando no 1º dia de pós-operatório e resolvendo-se em alguns dias (máximo de 8 a 15 dias). Alguns pacientes podem apresentar DI permanente ou prolongado; estes pacientes também tem início abrupto e precoce e persiste por semanas ou mantém-se permanentemente.

O padrão trifásico é o classicamente descrito na literatura. Aparece com aumento imediato no volume urinário com queda da osmolalidade urinária (duração de 4 a 5 dias), período intermediário de duração de 5 a 7 dias com queda de volume urinário e aumento da osmolalidade urinária, seguidos de padrão de DI permanente.

O diabetes insipidus nefrogênico, por sua vez, ocorre secundariamente a anormalidades em dutos coletores renais ou na medula renal que diminuem a resposta ao ADH e, assim, diminuem a reabsorção de água. Estes pacientes apresentam secreção normal de ADH, mas não apresentam resposta ao hormônio endógeno ou à administração de ADH exógeno.

O DI pode ser congênito ou adquirido. O congênito geralmente se apresenta com quadro severo de diabetes insipidus; a herança pode ser ligada ao cromossomo X e manifesta-se desde o nascimento, em virtude da expressão defeituosa do V2R, um receptor do ADH normalmente presente nos túbulos renais. Outra forma congênita é a deficiência no gene da aquaporina 2; nestes casos, a herança é autossômica recessiva. O diabetes insipidus nefrogênico adquirido pode ser encontrado em várias situações, dentre elas: pielonefrite, amiloidose renal, mieloma múltiplo, hipocalemia, síndrome de Sjögren, anemia falciforme, hipercalcemia crônica e uso de medicações (corticoides, diuréticos, demeclociclina, lítio, foscarnet), doença renal crônica, necrose tubular aguda e diurese osmótica.

Quando a anormalidade renal é discreta, o aumento do AVP plasmático pode ser suficiente para restaurar a concentração urinária e o volume urinário (diabetes insipidus nefrogênico parcial).

Outra possível etiologia é o diabetes insipidus gestacional, no qual há degradação exagerada de ADH por aumento das vasopressinases plasmáticas, acarretando poliúria (transitória) no 3º trimestre e/ou puerpério. Alguns autores classificam o DI gestacional como outra forma de DI central, por ser secundário à diminuição do AVP, mas, pela fisiopatologia extremamente diferente, classificamos em separado.

A polidipsia primária é classificada por alguns autores como outra forma de DI. Por alteração do mecanismo da sede ou alterações psiquiátricas, os pacientes aumentam excessivamente o consumo de água, apresentando poliúria com urina diluída. Causas descritas são psicose, sarcoidose, autoimune, esclerose múltipla, induzida por drogas como lítio e antidepressivos tricíclicos e idiopática.

 

Diagnóstico

A suspeita clínica ocorre em pacientes com poliúria (2 a 20 L/dia). O diagnóstico requer a quantificação do volume de diurese e da ingestão hídrica, a determinação da densidade urinária (menor que 1005) e a exclusão de outras causas de poliúria e polidipsia: diabetes melito, polidipsia primária, hipercalcemia, síndrome de Cushing, medicamentos (lítio) etc. Se a osmolaridade plasmática for maior que 295 mOsm/L e a urinária for inferior a do plasma (urina hipotônica), o diagnóstico de diabetes insipidus já pode ser estabelecido sem outras provas. Caso isto não ocorra, deve-se realizar confirmação com o teste de privação hídrica. Este teste tem 2 fases distintas:

 

1.    Fase de preparação: paciente deve evitar ingesta excessiva de água, cafeína e nicotina na noite que precede o teste.

2.    Fase de desidrtatação: idealmente, a prova deve iniciar no período da manhã, em geral às 8 horas. O paciente é mantido em jejum, sob observação e, periodicamente, seu peso, diurese, densidade urinária e natremia são avaliados. Nesse período, os seguintes cuidados são mantidos:

      dieta seca e restrição de líquidos por 8 horas;

      pesar o paciente a intervalos de 2 horas;

      coletar urina para avaliar a osmolalidade urinária (OsmU) e medir o volume urinário a cada 2 horas. Coletar sangue para osmolalidade plasmática (OsmP) no fim da dieta seca. Interromper o teste, medindo Osm U e Osm P, se a perda de peso exceder 5% do peso inicial ou a sede for intolerável.

 

O teste ainda tem uma terceira fase, a administração do DDAVP, que ajuda a estabelecer se a etiologia é central ou nefrogênica. Quando o paciente perde pelo menos 2% (a maioria dos protocolos sugere perda de 3%) do peso corpóreo, administra-se o DDAVP, um análogo do ADH, por via endovenosa ou nasal, e observa-se o débito urinário, a densidade da urina e a natremia por algumas horas. A forma de mensuração e administração do DDAVP é:

 

      1 mg de DDAVP IM ou IV ou 10 mg intranasal;

      coletar urina por 4 horas para determinar o volume e a OsmU. Alguns protocolos são mais prolongados e colhem urina e sangue até 16 horas após desmopressina, mas, na maioria das vezes, isto não é necessário;

      permitir ao paciente ingerir até 1,5 a 2 vezes o volume de urina eliminado durante a fase de desidratação, se a sede for intolerável.

 

Tabela 1: Sumário do registro dos procedimentos ao realizar o teste da privação hídrica para diagnóstico de DI

Horário

Dosar

Dosar

8 hs

Osm U

Osm P às 8 hs

8 às 10 hs

Osm U

 

10 às 12 hs

Osm U

 

12 às 14 hs

Osm U

 

14 às 16 hs

Osm U

Osm P às 16 hs

16 hs

Aplicar DDAVP 10 mg intranasal ou 1 mg EV ou IM

16 às 20 hs

Osm U

 

 

Interpretação do Teste

O príncipio do teste é verificar se o paciente, na vigência de hiperosmolaridade, continua a apresentar urina hipotônica; caso isto ocorra, o diagnóstico de DI é confirmado. Quando atingida uma osmolaridade sérica maior que 295 mOsm/kg, que é compatível com uma natremia acima de 145 mEq/L, a resposta urinária normal é de urina concentrada. Se esta urina tem uma osmolaridade menor que 300 mOsm/kg, está confirmado o diagnóstico de DI. Respostas de osmolaridade urinária entre 300 e 750 mOsm/kg podem ocorrer em DI parcial e o esperado é osmolaridade urinária acima de 750 mOsm/kg em pacientes sem alterações.

Caso haja resposta ao DDAVP com aumento de 50% ou mais da osmolaridade urinária (ocorre redução da diurese e aumento da densidade urinária), trata-se de uma etiologia neurogênica. Em individuos normais ou com DI nefrogênico completo, esta resposta é menor que 5%. Pacientes com DI central ou nefrogênico parcial podem ter alguma resposta ao DDAVP com resposta menor que 50%.

Outra forma de diferenciar as duas etiologias é medir o AVP no final do teste. Neste caso, temos:

 

      nefrogênico: níveis em torno de 10 a 20 pg/mL (nl < 5);

      neurogênico: < 5 pg/mL.

 

Como esta mensuração não é disponível na maioria dos centros, ficamos restritos ao diagnóstico com o teste do DDAVP. Uma outra forma diagnóstica é o chamado trial terapêutico com DDAVP, proposto por Robertson em 1995. Neste teste, utiliza-se DDAVP 2 a 4 mcg a cada 12 horas por 2 dias, obtendo-se:

 

      poliúria e polidipsia abolidos sem intoxicação aquosa: chances de 9/1 de DI central;

      poliúria abolida, sem melhorar polidipsia e paciente desenvolve intoxicação aquosa: probabilidade de 20:1 de DI dipsogênico ou poliuria primária;

      ausência de resposta: DI nefrogênico.

 

Nos casos centrais, deve-se realizar estudo por imagem da região selar, que pode evidenciar lesões expansivas. A perda do ponto brilhante correspondente à neuro-hipófise na ressonância magnética em T1 é sugestivo de DI central. Este teste não é sensível ou específico, pois apenas 80% dos controles normais ou com DI nefrogênico apresentam brilho da neuro-hipófise e alguns pacientes com DI central podem manter o brilho da neuro-hipófise.

O tratamento envolve uma adequada reposição hídrica, que pode ser suficiente nos casos leves ou parciais. Nos centrais (e no gestacional), utiliza-se o DDAVP, geralmente por via nasal (solução ou spray), na dose inicial de 0,05 mg ou 5 mcg a cada 12 a 24 horas. A dose intranasal pode variar de 5 a 100 mcg/dia, mas usualmente a dose inicial é suficiente para controle dos sintomas. A dose intramuscular ou subcutânea é de 1 a 4 mcg/dia. Também há apresentações do DDAVP para uso oral ou injetável. Nos casos parciais, pode-se usar também a hidroclorotiazida 50 a 100 mg/dia. Também é relatads resposta com uso do genfibrozil. Os pacientes com DI nefrogênico completo são de difícil tratamento, pois não respondem ao DDAVP. Nesses casos, recomenda-se dieta hipossódica. São opções tanto a hidroclortiazida na dose citada quanto a amilorida. Também é descrito benefício com o uso de AINE, em particular a indometacina, em dose de 25 mg a cada 8 horas. O diabetes insipidus secundário ao lítio geralmente reverte após a suspensão da droga. A Figura 1 sugere um algoritmo para abordagem de pacientes com diabetes insipidus.

 

Figura 1: Abordagem de pacientes com diabetes insipidus.

 

CONCLUSÃO DO CASO

O paciente apresentava hiperosmolaridade com urina diluída. Não foi realizada dosagem da osmolaridade urinária para confirmar a hipotonicidade da urina, mas alguns autores acreditam que a correlação de densidade urinária muito diminuída, como é o caso deste paciente, com a osmolaridade urinária baixa seja próxima a 1005, o que prescindiria da dosagem da osmolaridade, não sendo necessário teste de privação hídrica, pois o paciente já apresenta hiperosmolaridade sérica. A forma de apresentação e a concomitância da história de trauma craniano tornaram a hipótese de DI central muito provável, o que prescindiu de realizar teste com DDAVP. De qualquer forma, com a reposição de DDAVP, o paciente apresentou melhora dos sintomas de confusão e poliúria com concentração normal da urina.

 

PRESCRIÇÃO PARA O PACIENTE

DDAVP intranasal 5 mcg ou 0,05 mL da solução nasal a cada 12 horas.

 

MEDICAÇÕES

Acetato de Desmopressina

É um análogo sintético do hormônio antidiurético (arginina vasopressina).

 

Modo de Ação

Age em receptores V2 nos túbulos coletores renais promovendo aumento da reabsorção de água, por estímulo de uma proteína transportadora de água, a aquaporina-2. Acarreta aumento da concentração urinária e diminuição da osmolalidade plasmática.

 

Indicação

Tratamento de diabetes insipidus de origem central. Também é utilizado para: teste de capacidade de concentração renal, hemofilia A, doença de Von Willebrand e outros distúrbios hemorrágicos.

 

Posologia

Inicia-se com dose de 0,1 mg via oral (se comprimido) ou 5 mcg/dia via nasal (0,05 mL da solução nasal) divididos em duas tomadas ou em dose única à noite, para evitar diurese noturna. Dose habitual em adultos é 0,1 a 0,2 mg 2 a 3 vezes/dia, se comprimido, e 2,5 a 20 mcg/dia, se nasal. Raramente é necessário atingir dose máxima de 1,2 mg (via oral) ou 40 mcg (via nasal).

 

Apresentações Comerciais

DDAVP spray: 1 puff = 10 mcg.

DDAVP solução nasal: 1 mL = 100 mcg.

DDAVP comprimido: 1 comprimido = 0,1 mg ou 0,2 mg.

DDAVP ampola: 1 mL = 4 mcg.

 

Efeitos Adversos

São pouco frequentes. Podem ocorrer cefaleia, náuseas, congestão nasal, rinite, pletora e cólicas abdominais. O uso de doses elevadas pode levar à retenção hídrica, com consequências como hipertensão, hiponatremia e descompensação de insuficiência cardíaca congestiva.

 

Clasificação na Gravidez

Classe C.

 

Monitoração

Após a dose de DDAVP, monitorar volume de diurese por 24 horas, concentração urinária e sódio sérico. Se o paciente estiver consciente, perguntar sobre sede, pois pode ser um preditor sobre o final de ação da última dose do fármaco. Quando o sódio está elevado, indica que o paciente já desidratou e o tratamento provavelmente está atrasado. Cuidado com hipernatremia em razão de hipovolemia (paciente não tem poliúria), pois o tratamento consiste em hidratar com solução cristaloide, e não fazer DDAVP. Atenção em pacientes hiperhidratados (p.ex., pós-operatório), pois a poliúria pode ser consequência de excesso de cristaloide IV e a monitoração do balanço hídrico pode ajudar a diferenciar. Na reposição de DDAVP, procurar manter menor dose capaz de determinar volume urinário entre 2 e 3 L/24 horas, evitando-se assim intoxicação hídrica, o que será assegurado com a dosagem de sódio sérico normal.

 

Interações Medicamentosas

Há diminuição da resposta ao DDAVP em pacientes fazendo uso de lítio, epinefrina, heparina ou álcool. Clorpropramida, ureia, carbamazepina, clofibrato ou fludrocortisona podem potecializar e/ou prolongar o efeito antidiurético da desmopressina.

Indometacina aumenta magnitude da resposta ao DDAVP, mas não a duração da resposta.

Comentários

Por: Nelson José Silveira de Lima em 19/03/2012 às 22:56:29

"Procedendo uma revisão sobre o tema, tive a satisfação de encontrar no MedicinaNET este caso clínico publicado pelos caros colegas, onde obtive de forma clara, concisa e esclarecedora informações que muito me auxiliaram na orientação diagnóstica e terapêutica de uma paciente com diabetes insipidus nefrogênico de origem medicamentosa. Cumprimentos."

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