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Hiperaldosteronismo primário

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 29/06/2011

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Quadro clínico

Paciente de 32 anos de idade com diagnóstico recente de hipertensão, em uso de anlodipina 10 mg ao dia e enalapril 20 mg ao dia, com quadro de fraqueza muscular, cefaleia e mialgias. Apresenta PA = 185 x 110 mmHg e os seguintes exames laboratoriais:

 

         Na = 147 mEq/L;

         K = 2,7 mEq/L;

         ureia = 28 mg/dL;

         CPK = 600 u/L;

         creatinina = 1 mg/dL.

 

Comentários

Paciente com quadro de hipertensão e hipocalemia não induzida por diuréticos, apresenta ainda fraqueza muscular e mialgias, que são compatíveis com a hipocalemia. Portanto, o diagnóstico diferencial deste paciente é de hipertensão associada a hipocalemia, o que torna hiperaldosteronismo primário um dos principais diagnósticos diferenciais. Nos pacientes com estes achados, o diagnóstico diferencial é baseado na dosagem de aldosterona e na atividade plasmática de renina (APR). Com base nestes resultados, há 3 possibilidades de diagnósticos diferenciais:

 

         se aumento de atividade plasmática de renina e aldosterona com relação à aldosterona/APR < 10: hiperaldosteronismo secundário pode ser decorrente de HAS renovascular, diuréticos, tumor secretor de renina, HAS maligna, coarctação de aorta;

         se aumento da aldosterona com APR baixa com relação aldosterona/APR maior ou igual a 20: hiperaldosteronismo primário é a principal hipótese;

         se APR e aldosterona baixos: investigar hiperplasia suprarrenal congênita, uso de minerlocorticoide, tumor produtor de doxicorticosterona, Cushing, deficiência de 11 ß-hidroxilase, síndrome de Liddle, metabolismo alterado da aldosterona.

 

O nosso paciente apresentava aldosterona de 15 mcg/dL com atividade plasmática de renina de 0,1 mcg/dL, com uma relação de aldosterona/APR de 150, o que torna hiperaldosteronismo primário o diagnóstico mais provável.

 

Hiperaldosteronismo primário

Trata-se da produção autônoma e excessiva de aldosterona iniciando processo de retenção de sódio e excreção de potássio, com expansão do volume extracelular, desenvolvimento de hipertensão arterial e supressão da produção de renina pelas células do aparelho justaglomerular: A Endocrine Society, por sua vez, usa uma definição simplificada, segundo a qual hiperaldosteronismo primário é a produção excessiva de aldosterona que ocorre independentemente do sistema renina-angiotensina. Historicamente, foi descrito pela primeira vez em 1955, quando Conn definiu o aldosteronoma como o tumor de suprarrenal produtor de aldosterona. Em 1968, o mesmo autor, avaliando pacientes hipertensos, encontrou aldosteronoma em cerca de 20% dos pacientes. No ano seguinte, Kaplan encontrou aldosteronoma em apenas 1% dos pacientes hipertensos, o que foi compatível com estudos posteriores caracterizando uma prevalência histórica de 0,05 a 2% de hiperaldosteronismo primário nos pacientes hipertensos. A partir de 1981, Hiramatsu et al. começaram a utilizar a relação aldosterona/atividade plasmática de renina para o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário, o que representou uma verdadeira revolução no diagnóstico e conhecimento sobre a doença; com a utilização desta ferramenta de rastreamento, a prevalência da doença aumentou bastante. O estudo de Gordon et al. (1994), por exemplo, encontrou prevalência de 8,5% em hipertensos normocalêmicos. Na Mayo Clinic, a incidência duplicou nos últimos anos. A Tabela 1 sumariza a prevalência de hiperaldosteronismo primário em séries recentes. Vale ressaltar que algumas destas séries incluíam apenas pacientes com hipertensão a partir do estágio 2 ou HAS refratária, o que dificulta extrapolar estes dados para atenção primária.

 

Tabela 1. Prevalência de hiperaldosteronismo primário em diferentes séries

Estudo

País

Pacientes rastreados

Prevalência

Gordon (1994)

Austrália

199

8,5%

Kumar (1994)

Índia

103

8,7%

Kreze (1999)

Eslováquia

115

13%

Lim (2000)

Reino Unido

465

9,2%

Loh (2000)

Cingapura

350

4,6%

Fardella (2000)

Chile

305

9,5%

Schwartaz (2002)

Estados Unidos

117

12%

Rossi (2002)

Itália

1.046

6,3%

Strauch (2003)

República Tcheca

200

19%

Douma (2008)

Grécia

1.616

11,3%

 

O Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP) tem uma das poucas casuísticas publicadas no Brasil, com 51 pacientes com diagnóstico de hiperaldosteronismo primário de janeiro/1976 a novembro/2005. Destes, 35 definitivamente eram adenomas ou aldosteronomas, 3 apresentavam hiperplasias unilaterais no exame anatomopatológico, 7 eram prováveis adenomas e 6 eram prováveis hiperplasias idiopáticas. Estes números são compatíveis com as séries antigas, mas as séries atuais têm números diferentes. Na série da Mayo Clinic 1957-1985 com 248 pacientes, 98% tinham hipocalemia e quase 70% eram adenoma. Já a casuística de 1999 com 120 pacientes tinha apenas 37% dos pacientes com hipocalemia e mais de 60% com quadro provável de hiperplasia suprarrenal bilateral.

O hiperaldosteronismo primário é a causa mais comum de hipertensão arterial secundária; estudos em populações específicas, como hipertensão refratária, encontraram prevalência de 17 a 22%, que são superiores, por exemplo, a da hipertensão renovascular. Um estudo recente publicado no New England Journal of Medicine demonstrou que, entre pacientes normotensos, aqueles que apresentavam níveis mais elevados de aldosterona frequentemente evoluíam em poucos anos para hipertensão arterial. Alguns autores contestam tais dados, pois acreditam que estes pacientes são apenas uma variante da hipertensão essencial. O termo hipertensão resistente ao tratamento tem sido usado recentemente e, com alguma surpresa, demonstrou-se que boa parte destes pacientes apresentam resposta brilhante a espironolactona, sugerindo também um papel relevante da aldosterona na gênese da hipertensão arterial.

Acreditava-se que a causa mais comum de hiperaldosteronismo primário era o adenoma adrenocortical produtor de aldosterona (também conhecido como aldosteronoma ou síndrome de Conn). Geralmente é um tumor pequeno (menos de 3 cm) e unilateral. É três vezes mais frequente no sexo feminino. Atualmente, a hiperplasia ou aldosteronismo idiopático é o mais prevalente subtipo de hiperaldosteronismo primário.

A classificação etiológica destes pacientes é a seguinte:

 

         adenoma produtor de aldosterona: pode ser subdividido em tumores responsivos ao ACTH, que são os mais comuns, e tumores responsivos a renina, que são raros;

         hiperplasia bilateral idiopática: pode ser micronodular ou macronodular;

         hiperplasia suprarrenal unilateral ou primária;

         carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona;

         tumor ovariano produtor de aldosterona;

         hiperaldosteronismo familiar:

-       tipo 1: glucocorticoid-remediable aldosteronism (hiperaldosteronismo remediável por glicocorticoides – HRG);

-       tipo 2: adenoma e/ou hiperplasia idiopática.

 

Achados clínicos

O hiperaldosteronismo primário costuma ser diagnosticado na terceira e na sexta décadas de vida. Ocorre mais em homens e é raro em crianças. Alguns pacientes são assintomáticos ou apresentam sintomas mínimos. O paciente pode ter sintomas relacionados a HAS como cefaleia e outros, ou pode, ainda, ter sintomas relacionados a hipocalemia, como fraqueza muscular, cãibras, palpitações, polidipsia, poliuria e noctúria. Os quadros de fraqueza muscular podem evoluir para um extremo de paralisia muscular ou quadriparesia. Outros sintomas incluem rabdomiólise e arritmias, que podem evoluir para fibrilação ventricular.

Os níveis pressóricos são, em geral, de HAS moderada, mas alguns casos podem ter HAS severa. Poucos pacientes apresentam PA normal, e retinopatia severa é incomum. O risco cardiovascular dos pacientes com hiperaldosteronismo primário é maior do que o esperado, quando se compara estes pacientes com controles pareados para idade, pressão arterial e duração de HAS. A hipertrofia ventricular esquerda é, por exemplo, consideravelmente maior nestes pacientes. Aumento de eventos, como AVC e infarto não fatal, e arritmias são mais comuns nestes pacientes, o que sugere um efeito deletério da aldosterona independente de concentração de sódio e potássio, que pode ter benefício com o bloqueio da aldosterona. Alguns estudos demonstram benefício com uso de antagonistas da aldosterona independente de níveis pressóricos nestes pacientes.

Os pacientes com hiperaldosteronismo remediado por glicocorticoides têm algumas características em particular. A apresentação geralmente se dá entre a segunda e a terceira década de vida; os pacientes apresentam HAS precocemente, além de outras manifestações como hipocalemia mais pronunciada. Apresenta herança autossômica dominante e é totalmente dependente da secreção de ACTH. O tratamento é feito com dexametasona em dose de 2 mg ao dia.

Entretanto, estudos recentes demonstram que 70% dos casos de hiperaldosteronismo primário são, de fato, causados por hiperplasia bilateral das suprarrenais, que muitos autores denominam de hiperaldosteronismo idiopático. Ocorre uma secreção exagerada da aldosterona em resposta ao estímulo pela angiotensina II, sem o crescimento de um tumor. Causas mais raras incluem a hiperplasia suprarrenal primária, o adenoma responsivo à angiotensina, o carcinoma suprarrenal, a produção ectópica de aldosterona (como no arrenoblastoma, um tumor raro do ovário) e o hiperaldosteronismo supressível por dexametasona. A distinção entre as diferentes causas de hiperaldosteronismo primário será discutida mais adiante.

 

Achados laboratoriais

Dados laboratoriais podem ser sugestivos, mas não diagnósticos.

Hipocalemia espontânea ou facilmente induzida ocorre em casos de sobrecarga de sódio ou uso de diuréticos. A secreção de potássio aumentada (acima de 30 mmol/dia) na presença de hipocalemia é característica. A hipocalemia é mais pronunciada nos pacientes com aldosteronoma e menos severa ou ausente em indivíduos com hiperaldosteronismo. Hipernatremia discreta pode aparecer nestes pacientes.

Hipomagnesemia ou tolerância anormal a glicose podem estar presentes, sendo a última descrita em até um quarto dos pacientes. Outras anormalidades laboratoriais comuns são alcalose metabólica leve com hipernatremia relativa, que provavelmente decorre da liberação de vasopressina secundária ao aumento do volume plasmático ou anormalmente induzida por hipocalemia na liberação e ação da vasopressina.

Um achado interessante nestes pacientes é que, apesar do volume plasmático ser aumentado, não ocorre edema, pois este aumento de volume plasmático é seguido rapidamente de um aumento de diurese, também denominado “diurese de escape”.

Na avaliação laboratorial, a aldosterona plasmática pode estar elevada ou no limite superior do normal (12 a 20 ng/dL). A atividade de renina plasmática (ARP) costuma estar reduzida (< 1 ng/mL/h), mas este é um achado inespecífico e a discussão sobre exames para rastreamento e confirmação diagnóstica será realizada a seguir.

 

Rastreamento

A hipocalemia espontânea é forte indicador do diagnóstico. Deve-se considerar, entretanto, que mesmo em séries antigas, pelo menos 20% dos pacientes (7 a 38% dos pacientes em séries antigas) e outros pacientes com hipocalemia não apresentam hiperaldosteronismo.

A Endocrine Society, em suas diretrizes, recomenda que o hiperaldosteronismo seja investigado em pacientes com hipertensão refratária (uso de pelo menos três medicações sem controle pressórico adequado), hipertensão estágio 2 ou 3 e hipertensão com hipocalemia induzida ou não por diurético, aparecimento de HAS em indivíduo jovem ou hipertenso com história familiar de HAS precoce ou AVC antes dos 40 anos de idade. A Endocrine Society ainda recomenda rastrear parentes de primeiro grau de pacientes com aldosteronoma que tenham HAS.

Antes de realizar o rastreamento, deve-se lembrar que o paciente não deve tomar medicações que alterem as medidas de renina e de aldosterona. Em pacientes que não podem descontinuar as medicações anti-hipertensivas, deve-se tentar usar prazozina, doxazozina ou guanetidina. Os bloqueadores dos canais de cálcio não costumam alterar as medidas, e o verapamil é aceito como medicação anti-hipertensiva nestes casos pela Endocrine Society of America. Os betabloqueadores podem inibir a secreção de renina, mas não invalidam o diagnóstico na maioria dos casos; ainda assim, a manutenção do seu uso não é recomendada. Os pacientes em uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina podem ter falsas elevações da renina, falseando as medidas. A espironolactona, por sua vez, causa alterações significativas nos exames e necessita ser descontinuada por pelo menos seis semanas antes da realização dos exames. Uma opção medicamentosa que não influencia o resultado dos exames é a hidralazina, uma das opções do consenso da Endocrine Society of America.

O melhor método de rastreamento é a utilização da relação de aldosterona/atividade plasmática de renina, que é o método preconizado pela Endocrine Society of America. Nestes casos, deve ser padronizado o horário (pela manhã), a postura do paciente (deve permanecer em pé) e a unidade a ser usada. Hiramatsu et al. foram um dos primeiros autores a utilizar esta relação para o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário. Estes autores encontraram uma relação aldosterona/atividade plasmática de renina menor que 20 em hipertensos essenciais e maior que 40 em pacientes com hiperaldosteronismo primário causado por aldosteronoma. Weineberger e Feneberger, por sua vez, utilizaram uma relação aldosterona/atividade plasmática de renina maior que 30 e aldosterona plasmática maior que 20 mcg/dL para diagnóstico de hiperaldosteronismo primário, e encontraram com estes valores sensibilidade de 90% e especificidade de 91% para o diagnóstico. Se o ponto de corte utilizado for maior que 30 ou 50, identificará a maioria dos casos, embora possam perder alguns casos. Ainda existe controvérsia sobre qual valor utilizar, mas mesmo a Endocrine Society of America ainda não tem um ponto de corte definido. Pacientes com relação aldosterona/renina plasmática maior que 50 apresentam maior probabilidade diagnóstica, com cerca de 90% destes confirmando o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário. Aguns autores sugerem que valores acima de 200 poderiam prescindir de testes confirmatórios, mas, ainda assim, recomenda-se realizar testes confirmatórios.

 

Testes confirmatórios

Após encontrar uma relação aldosterona/APR sugestiva do diagnóstico, é necessário realizar testes confirmatórios que incluem a sobrecarga de sódio por via oral (três dias com dieta com 200 mmols de sódio), infusão endovenosa de solução salina, teste com fludrocortisona e o teste com captopril.

A sobrecarga de volume é o teste mais prático, sendo realizada com a infusão de volume com 1,25 L em 2 horas ou 2 a 3 L em 4 a 6 horas (500 mL/hora), idealmente 2 L em 4 horas com dosagem de aldosterona no final da infusão. Valores maiores que 8,5 ng/dL confirmam a produção autônoma de aldosterona, e o diagnóstico de valores inferiores a estes descartam o diagnóstico. Alguns autores usaram pontos de corte diferentes, como 7 ng/dL, e a Endocrine Society of America usa o valor de aldosterona de 10 ng/dL como confirmatório do diagnóstico, enquanto valores abaixo de 5 ng/dL excluem este diagnóstico.

Outro exame confirmatório é a dosagem da aldosterona urinária após dieta rica em sódio com mais de 6 g ao dia de sódio; se necessário, usam-se tabletes de sódio para suplementação; no terceiro dia, para confirmação do diagnóstico, dosa-se o sódio urinário para confirmar que a sobrecarga de sódio foi suficiente (a dosagem deve ser maior que 200 mEq) e dosa-se a aldosterona urinária que, se for maior que 12 mcg/24 horas, confirma o diagnóstico de hiperaldosteronismo; valores menores que 10 mcg/24 horas, por sua vez, tornam o diagnóstico improvável.

O teste com a fludrocortisona é realizado com uso de 100 mcg da medicação a cada 6 horas por um total de 4 dias. Em razão do risco de hipocalemia grave, é necessária suplementação de potássio por meio de KCl. Os pacientes ainda mantêm uma dieta hipersódica para manter excreção urinária de sódio de pelo menos 3 mmol por kg ao dia. É medido então o cortisol plasmático às 7 horas e às 10 horas da manhã, e a aldosterona às 10 horas da manhã, na posição sentada Uma dosagem de aldosterona maior que 6 ng/dL com APR menor que 1 ng/mL confirma o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário e é necessário que a dosagem de cortisol seja maior às 10 horas do que às 7 horas, para excluir qualquer efeito confundidor causado pela secreção de ACTH.

Outro teste confirmatório é a dosagem da aldosterona após uso de captopril 25 a 50 mg por via oral, com o paciente em pé pelo menos 1 hora antes de tomar a medicação, com dosagem da aldosterona; 2 horas depois, espera-se uma queda de pelo menos 30% da aldosterona plasmática, e a não supressão dos valores da aldosterona confirma o diagnóstico.

 

Diferenciação entre os subtipos de hiperaldosteronismo:

Os pacientes com aldosteronoma têm algumas característicascomo HAS mais severa, costumam ter hipocalemia mais severa, em geral tem menos de 50 anos de idade e aldosterona plasmática geralmente tem níveis maiores. Infelizmente, apesar da combinação de todos estes achados terem alta probabilidade de associação com o aldosteronoma nenhum deles é um preditor absoluto de seu diagnóstico e ainda assim são indicados exames de classificação de subtipo.

Historicamente, o cateterismo das suprarrenais foi um dos primeiros exames utilizados para este fim. Em 1973, a Mayo Clinic iniciou o uso da cintilografia com iodocolesterol e, posteriormente, com outros isótopos, mas a sensibilidade ainda era baixa em tumores menores que 1,5 cm. Na década de 1970, foi iniciado o uso do teste postural. O racional para este exame é que o aldosteronoma apresenta níveis maiores de aldosterona e, apesar de ter variação diurna, tem pouca variação com a secreção da angiotensina 2 (AT2). Em um estudo, a acurácia deste exame foi de 85% em 246 aldosteronomas tratados cirurgicamente. Entretanto, deve-se lembrar que alguns aldosteronomas são sensíveis a AT2 e alguns pacientes com hiperaldosteronismo idiopático têm variação diurna. Nesse teste, a aldosterona deve diminuir ou pelo menos não aumentar após um período em que o paciente permaneça por 2 a 4 horas em pé após noite dormindo. Este achado é sugestivo de hiperaldosteronismo, embora existam pacientes com hiperaldosteronismo idiopático e hiperplasia unilateral com o mesmo comportamento. Quando realizando este exame, é importante mensurar o cortisol plasmático simultaneamente; também valores da 18-hidroxicorticosterona superiores a 100 pg/mL sugerem o diagnóstico de aldosteronoma. Em virtude de seu baixo desempenho, este teste é pouco realizado nos dias de hoje.

A tomografia de abdome hoje é considerada o primeiro teste a ser realizado para definição do subtipo do hiperaldosteronismo primário. Seu uso tem sido descrito desde a década de 1970. Em pacientes com achado tomográfico de tumor de mais de 1 cm, temos o chamado macroadenoma. Outros achados possíveis são o de microadenomas ou espessamento bilateral de suprarrenais ou suprarrenais normais. Nestes casos, será necessário realizar cateterismo para definir a etiologia. Mesmo em pacientes com tumores maiores de 1 cm, existe a possibilidade de o diagnóstico não ser aldosteronoma e o cateterismo é indicado pela maioria dos autores. Por outro lado, se o tumor tiver mais de 3 cm, a hipótese de carcinoma suprarrenal deve ser considerada. A Endocrine Society considera que tumores maiores que 2,5 cm devem ser considerados para tratamento cirúrgico. A ressonância magnética, por sua vez, não oferece vantagens para a investigação destes pacientes.

O cateterismo de veias suprarrenais é o exame padrão-ouro para diferenciar entre secreção aumentada de aldosterona unilateral ou bilateral e deve ser considerado sempre que o paciente aceitar a opção cirúrgica de tratamento. O procedimento é realizado inicialmente com infusão de ACTH ou cortrosina 50 mcg/hora, 30 minutos antes da cateterização das suprarrenais, para minimizar a influência do estresse nos resultados. Obtém-se, então, sangue de ambas as veias suprarrenais e da veia cava inferior abaixo das renais para confirmar a diferença de concentração de aldosterona entre veias suprarrenais e cava inferior que realmente estão cateterizadas. Um estudo mostrou que o gradiente entre veia suprarrenal direita e cava inferior é de 32,1 e da veia suprarrenal esquerda e veia cava inferior é de 21,3. Quando o gradiente em um lado é maior que 4 em relação ao outro, o diagnóstico de aldosteronoma unilateral é presumido e a conduta cirúrgica é indicada. Por outro lado, se esse valor é menor que 3, sugere secreção bilateral por provável hiperplasia de suprarrenais. Valores entre 3 e 4 apresentam uma sobreposição entre pacientes que tem aldosteronoma e hiperaldosteronismo idiopático. No hiperaldosteronismo idiopático, não há massa tumoral e as alterações laboratoriais costumam ser mais leves (menor supressão da ARP e menor CAP) em comparação ao adenoma. A taxa de complicações do exame é menor que 2,5% em centros com radiologistas experientes. Cateterização sem sucesso das suprarrenais pode ocorrer em até 25% dos casos e é um problema do exame.

 

Tratamento

A terapêutica do aldosteronoma consiste na exérese cirúrgica do tumor suprarrenal, que reduz a pressão arterial em praticamente 100% dos casos; entretanto, apenas 50 a 60% dos pacientes têm normalização dos níveis pressóricos. Nos casos refratários à cirurgia, ou quando não há lesão tumoral (como no hiperaldosteronismo idiopático), usam-se drogas antagonistas da aldosterona (espironolactona ou eplerenona) por tempo prolongado; a dose recomendada de espironolactona é de 25 a 400 mg ao dia, e outros anti-hipertensivos podem ser combinados se o paciente apresentar hipertensão refratária. O tratamento medicamentoso é uma opção também em pacientes com aldosteronoma, mas, na maioria dos casos, são necessárias várias drogas para controlar a pressão arterial, muitas vezes apresentando efeitos colaterais importantes. Também devem-se considerar os efeitos deletérios da aldosterona, que não são limitados à hipertensão; pode ocorrer fibrose miocárdica mesmo em pacientes normotensos, e, desta forma, o tratamento preferencial em pacientes com aldosteronoma é cirúrgico.

No caso de nosso paciente, apos o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário e no caso causado por aldosteronoma, o diagnóstico foi de hiperaldosteronismo primário. Acrescentou-se espironolactona 200 mg ao dia e foi agendada a realização de adrenalectomia à esquerda.

 

Prescrição

Tabela 2. Prescrição sugerida para este paciente

Prescrição

Comentário

Dieta hipossódica

Dieta padrão para paciente com HAS, considerando ainda que o paciente tem hipernatremia leve.

Espironolactona 200 mg VO 1 x/dia

A medicação de escolha para controle de HAS nestes pacientes terá de ser descontinuada no dia da cirurgia; a medicação pode ser dada em dose única ou dividida em duas doses.

Enalapril 20 mg VO 2 x/dia

O paciente já estava em uso da medicação, que pode ser continuada e até ter sua dose aumentada para controle pressórico.

Anlodipina 10 mg 1 x/dia

Medicação mantida já em dose considerada eficaz.

 

Medicações

Inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA)

Modo de ação

Os IECA bloqueiam a conversão enzimática da angiotensina I em angiotensina II, um potente vasoconstritor. Além disso, os IECA também inibem a degradação enzimática da bradicinina, um vasodilatador potente. O efeito anti-hipertensivo dos IECA resulta sobretudo da primeira ação descrita, embora não se possa descartar um efeito sinérgico do segundo mecanismo de ação. Além destes dois mecanismos, postula-se que os IECA estimulem a síntese de prostaglandinas vasodilatadoras e reduza a atividade simpática. Tais ações secundárias podem explicar os efeitos dos IECA mesmo em pacientes com baixa atividade de renina plasmática.

 

Indicação e nível de evidência

Os IECA são usados em inúmeras situações clínicas. Podem ser usados para o tratamento da HAS como monoterapia ou associados a outras drogas, particularmente os diuréticos tiazídicos. São menos efetivos em idosos, negros e pacientes com hipertensão sistólica isolada, entretanto, esta menor efetividade em tais subgrupos desaparece quando associados a tiazídicos. Estão indicados no tratamento de diabéticos com nefropatia diabética (particularmente diabéticos do tipo 1 com microalbuminúria), no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva por disfunção sistólica, no pós-infarto com disfunção ventricular e em pacientes com risco cardiovascular elevado, conforme demonstrou o estudo HOPE. Também há benefícios de IECA no tratamento de nefropatias não diabéticas.

 

Apresentação e posologia

Existem inúmeros tipos de IECA, com várias apresentações e posologias, como se pode observar na Tabela 3.

 

Tabela 3. Posologia e apresentações dos IECA

Droga

Nome comercial®

Apresentação

Posologia*

Captopril

Capoten

12,5/25/50 mg

50 a 300 mg (2 a 3 x/dia)

5 a 40 mg (1 a 2 x/dia)

Enalapril

Renitec, Eupressin, Vasopril

5/10/20 mg

5 a 40 mg (1 x/dia)

2,5 a 20 mg (1 a 2 x/dia)

Lisinopril

Zestril, Prinivil

5/10/20/30 mg

10 a 80 mg (1 a 2 x/dia)

Ramipril

Triatec

2,5/5/10 mg

5 a 40 mg (1 a 2 x/dia)

10 a 80 mg (1 a 2 x/dia)

Fosinopril

Monopril

10 e 20 mg

1 a 8 mg (1 x/dia)

Benazepril

Lotensin

5 e 10 mg

 

Quinapril

Accupril

10 e 20 mg

 

Trandolapril

Gopten, Odrik

0,5 e 2 mg

 

* Dose diária (número de tomadas diárias).

 

Efeitos adversos

Os efeitos adversos mais comuns são tosse, rash maculopapular e alterações do paladar. Mais raramente podem ocorrer neutropenia e angioedema. Pode ocorrer insuficiência renal aguda, particularmente em pacientes com estenose renal bilateral, estenose renal em paciente com rim único e no pós-transplante renal. Em outros pacientes, geralmente o aumento da creatinina é transitório e dependente das alterações hemodinâmicas decorrentes do efeito hipotensor. Hipercalemia pode ocorrer, particularmente em pacientes com disfunção renal, com hipoaldosteronismo hiporreninêmico ou em uso de diuréticos poupadores de potássio.

 

Classificação na gestação

Classe C no primeiro trimestre e classe D no segundo e terceiro trimestres.

 

Monitoração

Função renal e eletrólitos, particularmente o potássio, devem ser avaliados antes do tratamento, após o início do tratamento e periodicamente sempre que houver aumento da dose.

 

Interações medicamentosas

Os IECA interagem com inúmeras drogas conforme mostra a Tabela 4.

 

Tabela 4. Interações medicamentosas dos IECA

Droga

Interação

Antiácidos

Diminuem a biodisponibilidade dos IECA

AINE

Reduzem os efeitos hipotensivos dos IECA

Alopurinol

Maior risco de reação de hipersensibilidade

Digoxina

Aumentam o nível plasmático de digoxina

Lítio

Aumentam o nível de lítio

Diuréticos poupadores de K+

Pode ocorrer hipercalemia

Rifampicina

Diminui efeito dos IECA

Diuréticos

Efeito hipotensivo aditivo

 

Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC)

Modo de ação

Agem bloqueando os canais de cálcio das células musculares, causando vasodilatação periférica. Causam menos taquicardia reflexa e menos retenção hídrica do que outros vasodilatadores. Alguns BCC também têm efeito inotrópico negativo (não di-hidropiridínicos, como verapamil e diltiazém).

 

Indicação e nível de evidência

São efetivos como monoterapia em aproximadamente 60% dos hipertensos. São eficazes em todos os subgrupos de pacientes, sendo mais eficazes que IECA e betabloqueadores em negros e idosos. Juntamente com os diuréticos tiazídicos, são os mais eficazes na hipertensão predominantemente sistólica. Alguns estudos randomizados com BCC mostraram um risco cardiovascular aumentado em diabéticos, não devendo ser utilizados como monoterapia em diabéticos hipertensos, embora estudos recentes não tenham mostrado aumento do risco cardiovascular em diabéticos. Estudos realizados até a década de 1990 com BCC de curta ação evidenciavam uma associação com maior risco de eventos cardiovasculares, entretanto, estudos e meta-análises mais recentes utilizando BCC de liberação lenta não mostraram nenhuma associação com maior risco cardiovascular, exceto uma incidência maior de ICC. Uma vez que a maioria dos hipertensos necessita de mais de uma droga anti-hipertensiva para obter um controle adequado da PA, os BCC podem ser usados como drogas de primeira linha, entretanto os tiazídicos apresentam um perfil de redução de risco cardiovascular mais consistente que os BCC, devendo ser as drogas de escolha caso haja necessidade de apenas um anti-hipertensivo.

 

Posologia e apresentação

Existem inúmeros BCC, com posologias e apresentações distintas que podem ser vistas na Tabela 5.

 

Tabela 5. Apresentações e posologia dos bloqueadores de cálcio

Droga

Nome comercial®

Apresentação

Posologia*

Diltiazem

Cardizem

30 e 60 mg

180 a 360 mg (3 a 4x/dia)

180 a 360 mg (1 a 2 x/dia)

Diltiazem SR

Cardizem SR

90 e 120 mg

180 a 360 mg (1 x/dia)

180 a 480 mg (3 a 4 x/dia)

Diltiazem CD

Cardizem CD

180 e 240 mg

180 a 480 mg (2 x/dia)

Verapamil

Dilacoron

80 e 120 mg

30 a 120 mg (2 x/dia)

30 a 120 mg (1 x/dia)

Verapamil retard

Dilacoron retard

120 e 240 mg

2,5 a 10 mg (1 a 2 x/dia)

Nifedipina retard

Adalat retard

10 e 20 mg

 

Nifedipina oros

Adalat Oros

20/30/60 mg

2,5 a 20 mg (1 x/dia)

Isradipina

Lomir / Lomir SRO*

2,5 e 5 mg

20 a 60 mg (1 x/dia)

5 a 20 mg (1 x/dia)

Felodipina

Splendil

2,5/5/10 mg

 

Nisoldipina

Syscor AP

10/20/30 mg

 

Amlodipina

Norvasc, Pressat

5 e 10 mg

 

* Lomir – comprimidos (2,5 mg) 2x/dia; Lomir SRO – cápsulas (5mg) 1 x/dia

** Dose diária (número de tomadas diárias)

 

Efeitos adversos

Os efeitos colaterais mais comuns são cefaleia, edema periférico, bradicardia e obstipação. Os di-hidropiridínicos (nifedipina, nicardipina, isradipina, nisoldipina, felodipina e anlodipina) têm uma chance maior de causar sintomas de vasodilatação, como cefaleia, palpitações, edema e rubor facial. Já os não di-hidropiridínicos (diltiazém e verapamil) têm efeitos inotrópicos negativos mais proeminentes, sendo mais comum a bradicardia. Obstipação intestinal é mais comum com o verapamil. Podem exacerbar os sintomas da insuficiência cardíaca por disfunção sistólica, exceto a anlodipina. Há relatos de aumento de sangramentos com o uso de verapamil, particularmente se associado a AAS e warfarina.

 

Classificação na gestação

Classe C.

 

Monitoração

Nenhuma recomendação específica, exceto dosagem de enzimas hepáticas com o uso de diltiazém, uma vez que já se observou lesão hepática em alguns pacientes.

 

Interações medicamentosas

O fenobarbital, por meio do aumento do metabolismo hepático, reduz o efeito de todos os bloqueadores de canal de cálcio. A rifampicina faz o mesmo, particularmente a nifedipina e o verapamil. Os bloqueadores H2, particularmente a cimetidina, aumentam a biodisponibilidade dos bloqueadores dos canais de cálcio. A associação com fentanil pode causar hipotensão grave. A associação com betabloqueadores e amiodarona pode aumentar os efeitos adversos cardiovasculares, particularmente com os não di-hidropiridínicos. O uso concomitante com digoxina, teofilina e ciclosporina pode aumentar o nível sérico destas drogas. Bloqueadores do canal de cálcio podem aumentar a sensibilidade aos efeitos tóxicos do lítio, já se tendo observado tanto aumento como redução dos níveis séricos de lítio, o que justifica um controle rigoroso dos níveis de lítio quando há associação. A associação de verapamil com AAS ou warfarina pode aumentar a incidência de sangramentos e equimoses.

 

Espironolactona

Antagonista específico da aldosterona.

 

Modo de ação

A espironolactona age competindo com a aldosterona pelos receptores Na-K-aldosterona dependentes no túbulo distal, de modo que quantidade maior de sódio e água são excretados enquanto o potássio é retido. Dessa forma, estados edematosos e ascite decorrente de hiperaldosteronismo secundário podem ser  tratados de maneira eficaz com esta medicação.

Em pacientes com ICC, a antagonização da aldosterona impede a ação deletéria da aldosterona no coração, como a fibrose miocárdica secundária à ação desta.

 

Indicações

         Tratamento do hiperaldosteronismo primário: como tratamento a curto prazo na preparação cirúrgica ou tratamento a longo prazo nos pacientes com hiperaldosteronismo idiopático (nível de evidência 2);

         estados edematosos associados à cirrose hepática (nível de evidência 2);

         tratamento da hipertensão essencial em associações com outras medicações (nível de evidência 2);

         tratamento da ICC classe funcional 3 ou 4 ou com fração de ejeção abaixo de 35% (nível de evidência 2).

 

Posologia e modo de uso

Em pacientes com ICC, a dose inicial é de 25 mg, podendo eventualmente ser aumentada para 50 mg ao dia, caso não ocorra hipercalemia e o paciente apresente boa tolerabilidade a medicação. Doses maiores não foram estudadas nestes pacientes.

 

Efeitos adversos

Intolerância gastrintestinal com sintomas dispépticos, náuseas e diarreia são relatados.

Ginecomastia foi relatada em 10% dos pacientes no estudo RALES para pacientes com ICC. Casos de carcinoma de mama já foram relatados, embora a relação causa e efeito não tenha sido determinada. Reações urticariformes também podem ocorrer com a medicação.

Raros casos de icterícia colestática também são descritos. Hipercalemia ocorre em 5 a 10% dos casos.

A medicação é contraindicada em pacientes com hipercalemia, insuficiência renal aguda e anúria.

 

Apresentações comerciais

Comprimidos de 25, 50 e 100 mg (Aldactone).

 

Monitoração

Níveis de potássio devem ser monitorados principalmente quando a medicação é associada a  IECA.

 

Classificação na gestação

Classe D.

 

Interações medicamentosas

Uso associado com inibidores da ECA algumas vezes é relacionado com hipercalemia severa exigindo monitoração, entretanto, a combinação é de grande benefício para ICC.

A medicação também aumenta a meia-vida da digoxina e aumenta risco de toxicidade por lítio; já os anti-inflamatórios não hormonais diminuem o efeito da espironolactona.

 

Bibliografia

1.     Young WF. Endocrine hypertension. In: Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (eds.). Williams Textbook of Endocrinology. 11.ed. Philadelphia: Elsevier, 2008. pp.505-37.

2.     Mattsson C, Young WF Jr. Primary aldosteronism: diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol 2006; 2:198.

3.     Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3266.

4.     Douma S, Petidis K, Doumas M, et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: a retrospective observational study. Lancet 2008; 371:1921.

5.     Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66:607.

6.     Young WF. Pheochromocytoma and primary aldosteronism: diagnostic approaches. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 1997; 26(4):801-27.

 

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