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Púrpura trombocitopênica trombótica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 12/06/2013

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Quadro clínico

Paciente de 40 anos de idade, sexo masculino, apresentando, há 5 dias, quadro de dor abdominal mal localizada e febre de até 39 °C, com confusão mental há 1 dia, procurou o serviço de emergência e realizou exames que revelaram: Hb 8,5 g/dL com 20.000 plaquetas, LDH 1.500 u/L com aumento de bilirrubina indireta 5,3 mg/dL e bilirrubina dieta de 1,1 mg/dL; o esfregaço de sangue periférico revela a presença de esquizócitos.

Paciente com quadro de febre, confusão mental, anemia hemolítica e plaquetopenia, sugerindo púrpura trombocitopênica trombótica (PTT).

 

Comentários

A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma doença cujo reconhecimento é importante, pois tem resposta brilhante ao tratamento específico. Antes do tratamento com plasmaférese, a mortalidade da condição era acima de 90%, por trombose microvascular sistêmica levando a infartos cardíacos e cerebrais, além de insuficiência renal.

Sua primeira descrição foi realizada em 1924 por Moshcowitz; ele descreveu um quadro de petéquias, anemia e hematúria em uma menina de 16 anos de idade, porém, em 1947, a descrição da doença se tornou mais completa por meio do trabalho de Singer. Em 1955, Gasser descreveu as características da síndrome hemolítico-urêmica, que ocorria em crianças apos diarreia sanguinolenta.

O seu reconhecimento é difícil, pois não existem critérios diagnósticos específicos. No entanto, algumas manifestações são consistentes e incluem anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia.

O diagnóstico se baseava historicamente em 5 manifestações:

 

      anemia hemolítica microangiopática;

      trombocitopenia;

      anormalidades renais;

      anormalidades neurológicas;

      febre.

 

Após o advento da terapia com plasmaférese, verificou-se que a suspeição do diagnóstico em situações que não preenchiam todas estas alterações poderia antecipar a terapia e melhorar o prognóstico. Verificou-se, assim, que o número de diagnósticos da doença aumentou em 7 vezes e alterações neurológicas e renais eram bem menos frequentes do que nos primeiros relatos. Ainda assim, a incidência é baixa, em torno de 7 a 8 casos por milhão de habitantes ao ano nos Estados Unidos.

A PTT ocorre primariamente em adultos. Quando manifestações semelhantes ocorrem em crianças, suspeita-se de síndrome hemolítico-urêmica. Nestes casos, o quadro costuma ser precedido de dor abdominal e diarreia. Em 1983, identificou-se que ocorria como complicação de bactérias que produziam Shiga toxinas, como a E. coli O157:H7.

As duas condições são consideradas síndromes diferentes, sobretudo após a descoberta de que pacientes com PTT apresentavam severa deficiência (menos de 5% de atividade) da protease do fator Von Willebrand ou ADAMTS 13. Essa proteína quebra os multímetros do fator de Von Willebrand. Na ausência do ADAMTS 13, estes multímetros reagem com as plaquetas formando trombos na microvasculatura, causando a PTT.

PTT e síndrome hemolítico-urêmica são doenças microvasculares, acometendo arteríolas e poupando veias. Na PTT, praticamente nenhum órgão é poupado, e há agregação plaquetária em todo o corpo. Na síndrome hemolítico-urêmica, essa deposição ocorre predominantemente nos rins. Há deposição de plaquetas com lesão e proliferação endotelial, o que ocasiona prejuízo ao fluxo sanguíneo e resulta em destruição de hemácias e formação de esquizócitos.

 

Apresentação clínica

Os sintomas mais comuns na apresentação são dor abdominal, náuseas, vômitos e fraqueza. Os achados divergem nos pacientes conforme a formação de trombos em diferentes órgãos.

Cerca de 50% dos pacientes apresentam alterações neurológicas significativas, como convulsões e déficits focais flutuantes, mas alguns pacientes podem ter apenas alterações menores, como confusão mental transitória.

A febre, antes descrita em mais de 90% dos casos, é incomum nas séries recentes. Temperaturas acima de 39 °C devem levar à suspeita de infecção concomitante. O quadro é descrito classicamente como agudo, mas alguns pacientes apresentam as manifestações por semanas antes do diagnóstico.

As manifestações-chave para os diagnósticos são laboratoriais, com anemia e trombocitopenia, na ausência de leucopenia, se existe evidência de hemólise microangiopática, como a presença de esquizócitos. Aumento de reticulócitos, aumento de LDH e bilirrubina indireta com teste de Coombs negativo dão suporte ao diagnóstico, sendo necessário avaliar o esfregaço de sangue periférico.

Outras causas dessas alterações, como sepse, neoplasia disseminada e hipertensão maligna, devem ser descartadas. Caso haja evidência laboratorial de coagulopatia intravascular disseminada (CIVD), sugere-se a presença de sepse ou câncer disseminado, pois é uma manifestação rara da PTT.

A circunstância da apresentação deve ser levada em conta. Pacientes internados a algum tempo em unidades críticas podem ter anemia e trombocitopenia. Ainda assim, o diagnóstico de PTT nesses casos não é provável, mesmo na presença de esquizócitos.

A síndrome é rara em crianças e ocorre de forma mais frequente na raça negra, mulheres e em pacientes obesos.

A necessidade de mensuração do ADAMTS 13 é controversa, pois a sua frequência na PTT idiopática pode variar de 33 a 100% nas diferentes séries, e deficiência severa da ADMTS 13 pode ocorrer em outras situações.

 

Manejo

Em adultos, o único tratamento com eficácia comprovada pela literatura é a realização de plasmaférese. Um estudo comparou a plasmaférese com administração simples de plasma e verificou melhora em 78% dos pacientes do grupo plasmaférese comparado a 63% do grupo infusão de plasma. Esse estudo não incluiu pacientes com insuficiência renal, nos quais foi considerado antiético não administrar a plasmaférese.

Inicialmente, a resposta à plasmaférese atribuía-se à remoção de autoanticorpos contra ADAMTS 13, mas, mesmo pacientes sem deficiência severa da proteína, apresentam resposta, sugerindo outros mecanismos de resposta. O tempo da plasmaférese não é completamente definido, tendo por base dados observacionais. Alguns autores sugerem manter tratamento até normalização da contagem de plaquetas, utilizando-se também os níveis de LDH como marcadores da resposta.

Os estudos utilizaram plasmaférese de 1 a 1,5 vez o volume plasmático predito do paciente. Quando foi realizada apenas a infusão de plasma, a dose foi de 30 mL/kg no 1º dia e 15 mL/kg nos dias seguintes.

O uso de glicocorticoides associados a plasmaférese também é descrito, em dose de 1 a 2 mg de prednisona por kg até a remissão ou 1 g EV de metilprednisolona por 3 dias. A justificativa para o uso de corticoides é que a plasmaférese teria um efeito apenas temporário na autoimunidade, que poderia ser a causa da PTT nesses pacientes. Contudo, o uso é baseado apenas em pequenas séries de casos e experiência pessoal. Existem ainda relatos do uso de outros imunossupressores como rituximabe, ciclofosfamida, vincristina ou ciclosporina.

 

Remissão e risco de recidiva

Recidivas são raras em pacientes com PTT, exceto em pacientes com deficiência severa da atividade da ADAMTS 13. Nesse subgrupo de pacientes, até 50% podem ter recidiva, a maioria delas em até 1 ano.

Alguns autores sugerem diminuição das recidivas com esplenectomia ou uso de rituximabe, mas a evidência ainda é pobre. Nesses pacientes, sugere-se realizar acompanhamento e, no caso de sintomas sugestivos, realizar hemograma completo e indicação de avaliação rápida.

 

Tabela 1. Classificação das diferentes síndromes associadas com PTT

Categoria

Causa

Fatores de risco

Achados clínicos

Tratamento

Evolução

PTT idiopática

Deficiência severa da ADAMTS 13 na maioria dos casos. Causas inflamatórias e gestação

Raça negra, mulheres, obesidade

30% sem alterações neurológicas; febre e insuficiência renal são raras

Plasmaférese necessária; recomedado uso de glicocorticoides

80% de resposta; se deficiência de ADAMTS 13 severa, 50% de recorrência

Gestação

Gestação aumenta risco de deficiência ADAMTS 13

Último trimestre ou no pós-parto

Semelhante a eclâmpsia e síndrome HELLP

Plasmaférese necessária; recomedado uso de glicocorticoides

Pode ocorrer recidiva, mas, em geral, as gestações seguintes são sem eventos

Doenças autoimunes

Lúpus eritematoso sistêmico (LES), esclerodermia ou síndrome dos anticorpos antifosfolípides

Mulheres e adultos jovens e de meia-idade

Manifestações da doença primária geralmente associadas com insuficiência renal

Terapia imunossupressora obrigatória e aconselhável a plasmaférese

Curso crônico com alta mortalidade

Diarreia sanguinolentas

Shiga toxina, como E. coli O157: H7

Mulheres e brancos

Em crianças, semelhante à síndrome hemolítico-urêmica. Em adultos, são comuns alterações neurológicas severas

Em crianças, o tratamento é de suporte. Deve-se fazer plasmaférese em adultos. Não se aconselha o uso de imunosupressores

Mortalidade de 45% em adultos e 12% em crianças. Recidivas incomuns

Toxicidade por drogas aguda

Quinino é a maior causa, também ticlopidina, clopidogrel, entre outros

Idade avançada, brancos e mulheres

Com quinino, instalação abrupta com disfunção renal, febre, diarreia, alterações hepáticas e neutropenia

Plasmaférese recomedada; não necessita de imunossupressão

Com quinino, 15%, sendo comum insuficiência renal crônica. Recidivas apenas em caso de nova exposição

Toxicidade crônica por drogas

Quimioterapia para câncer, em particular mitomicina e gencitabina

Dose e duração da terapia

Início insidioso e progressivo mesmo depois da interrupção da medicação. Insuficiência renal é comum

Retirar medicação; benefício duvidoso da plasmaférese

Mortalidade alta devido à condição de base; disfunção renal crônica é comum

Transplante de medula

Principalmente no transplante alogênico, causa desconhecida

Procedimentos de alto risco (doença ativa, doença enxerto contra hospedeiro)

Em geral, a microangiopatia é restrita aos rins

Benefício duvidoso com a plasmaférese

Mortalidade alta devido a múltiplas complicações

Adaptado de: George JN. Thrombocytopenic thrombotic purpura. NEJM 2006; 354:1922-6.

 

Prescrição

Tabela 2. Prescrição sugerida para o paciente

Prescrição

Comentário

Plasmaférese 1,5 volume plasmático

O processo de aférese consiste na remoção do sangue total de um paciente, seguida pela separação em componentes por centrifugação ou filtros específicos, retenção do elemento desejado e retorno dos remanescentes. Em geral, o líquido de reposição é albumina 5%, mas, no caso da PTT, o líquido de reposição é o plasma fresco congelado.

Prednisona 1 a 2 mg/kg

Em pacientes sem grande probabilidade de deficiência severa da ADAMTS 13, como pacientes com insuficiência renal severa ou PTT associada a uso de medicações.

 

Caso ocorra sangramento, pode ser realizada a transfusão plaquetária; as outras medidas são indicadas para casos refratários.

 

Bibliografia recomendada

1.    Godeau B, Chevret S, Varet B, Lefrere F, Zini JM, Bierling P. French AITP Study Group: Intravenous immunoglobulin or high dose methylprednisolone for adults with AITP: a randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 359:23-9.

2.    George JN. Thrombocytopenic thrombotic purpura. NEJM 2006; 354:1922-6.

3.    George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2010; 116(20):4060-9.

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