Hepatite alcoólica aguda

         A hepatite alcoólica tem como sintomas principais o aparecimento de icterícia e insuficiência hepática que geralmente ocorre depois de décadas de consumo significativo de álcool. Eventualmente os pacientes podem apresentar-se no serviço de emergência com história de ter parado de ingerir álcool semanas antes. Em pacientes etilistas importantes, a prevalência de hepatopatia alcoólica chega a 20%. Além da iciterícia e da febre, outros sinais e sintomas importantes são a presença de febre e o aparecimento de ascite em paciente previamente sem esta alteração. A doença é aguda e desta forma os pacientes costumam ter fígado aumentado à palpação.

         A combinação de um nível elevado de aspartato aminotransferase (mas < 300 U/I ) e uma relação entre o nível de aspartato aminotransferase de alanina aminotransferase superior a 2, com bilirrubinas aumentadas e INR elevado, com achados adicionais de presença de neuttrofilia com desvio à esquerda em um paciente com ascite e histórico de uso abusivo de álcool, é até prova  contrária ao diagnóstico de hepatite alcoólica.

         No manejo destes pacientes deve-se estar atento para o risco aumentado de infecções bacterianas. Estas devem ser procuradas criteriosamente, com punção de líquido ascítico e culturas conforme necessidade. Ultrassonografia hepática é útil na identificação de abcesso hepático, carcinoma hepatocelular e obstrução biliar, quadros que podem mimetizar a hepatite alcoólica.

         O tratamento da hepatite alcoólica inclui medidas gerais para os pacientes com doença hepática descompensada, bem como medidas específicas dirigidas à lesão hepática subjacente. A dieta enteral pode ser necessária, pois os pacientes frequentemente têm anorexia. Recomenda-se uma dose diária de 1,5 g/Kg de proteína, mesmo em pacientes com encefalopatia hepática. Tiamina e outras vitaminas devem ser administradas em pacientes desnutridos. Os pacientes podem concomitantemente apresentar abstinência alcoólica aguda, que no caso deve ser tratada com benzodiazepínicos de ação curta, apesar do seu potencial para precipitar encefalopatia. Nestes pacientes é fundamental:

-Importante manutenção do estado nutricional, caso o paciente com alteração do nível de consciência introduzir dieta por via enteral, que  também pode ser utilizada em pacientes com baixa ingesta por anorexia. A mortalidade destes pacientes está relacionada ao estado nutricional, de forma que a reintrodução de dieta é importante. A dieta enteral melhora o estado nutricional, mas não melhora a sobrevida em curto prazo, conforme estudos, no entanto um estudo comparou terapia com nutrição enteral comparada ao uso de glicocorticoides, e encontrou sobrevida semelhante, o que sugere que pode haver efeito benéfico similar ao uso de glicocorticoides, cujo uso será comentado a seguir.

-A abstinência do álcool é essencial e faz parte do tratamento.

-A estimativa de sua gravidade pode ser estimada pelo índice de Maddrey:

IM:4,6 x alt Tempo de Protrombina + Bilirrubina Total, no caso 4,6 x 5 (o normal do TP é 13 segundos) + 18 ou seja IM de 41. Quando este índice é superior a 32, a literatura indica o uso de corticoesteroides. Outros escores de gravidade que podem ser utilizados nestes pacientes incluem o escore de Glasgow, MELD e o escore de Lille. Este último é desenvolvido particularmente com a possibilidade de interrupção do uso de glicocorticoides, quando indicados para tratar hepatite alcoólica.

-Dose habitual de glicocorticoides e de dose aproximada de 30 a 40 mg de prednisolona por quatro semanas; a medicação é associada com diminuição de mortalidade em um mês, mas sem efeito na mortalidade em seis meses.

-Um estudo controlado randomizado mostrou que a pentoxifilina reduziu a mortalidade em curto prazo entre os pacientes com hepatite alcoólica. Com redução da mortalidade de 46% no grupo placebo e 24% no grupo intervenção, a síndrome hepato-renal foi a causa de morte em 50% dos casos. Um estudo com vários problemas encontrou superioridade da pentoxifilina em relação aos glicocorticoides, mas como existem mais trabalhos com corticoesteroides, eles ainda são considerados a primeira linha de tratamento farmacológico em pacientes com hepatite alcoólica. Os trabalhos com terapia combinada de corticoesteroides e pentoxifilina falharam em demonstrar benefícios adicionais. Em pacientes com suspeita de síndrome hepato-renal a pentoxifilina pode ser particularmente útil, pois a sua diminuição de mortalidade em trabalhos é praticamente toda atribuída à diminuição do aparecimento de síndrome hepato-renal.

-Dois agentes anti-TNF- a têm sido estudados como terapia para hepatite alcoólica, que são o infliximab e o etanercept. Apesar de pequenos estudos  promissores e achados de melhora histológica, estes resultados não se confirmaram em estudos maiores e estas medicações não devem ser utilizadas para este propósito.

-Um estudo com 174 pacientes com hepatite alcoólica grave definida por indice de maddrey maior que 32, foram randomizados para receber prednisolona isoladamente ou prednisolona associado com n-acetilcisteína. A mortalidade no grupo com terapia combinada em um mês diminuiu, mas não houve diferença em três e seis meses, porém diminuiu a mortalidade por síndrome hepato-renal de 22% para 9%. As doses utilizadas de n-acetilcisteína foram elevadas sendo usado no primeiro dia três doses com 150, 100 e 50 mg/Kg de n-acetilcisteína diluídas em 250, 500 e 1000 ml de dextrose, respectivamente, e administrado em 30 min, 4 horas e 16 horas, respectivamente. No segundo ao quinto dia, dose única de 100 mg/Kg diluídos em 1000 ml de dextrose foi utilizada; ainda não se pode recomendar a utilização rotineira desta combinação terapêutica.

-A hepatite alcoólica tem sido considerada uma contraindicação absoluta para o transplante de fígado, em razão de que os pacientes com este transtorno frequentemente têm recidiva do hábito, assim períodos prolongados de abstinência de pelo menos seis meses são necessários antes de o paciente ser listado para transplante.

Abordagem da encefalopatia hepática

         O tratamento da encefalopatia hepática é principalmente relacionado ao controle das condições que a precipitaram, o uso de lactulose em dose de 20 a 60 ml de duas a quatro vezes ao dia, com o objetivo de manter de duas a quatro evacuações pastosas ao dia é recomendado, o uso de neomicina associado à lactulose pode substituir a lactulose, ou ser usado em associação o uso de enemas, se paciente constipado. A rifamixina é uma medicação ainda não disponível no Brasil, mas que em grandes estudos foi associada com prevenção da recorrência da encefalopatia hepática e com melhora dos sintomas quando utilizada no tratamento agudo.

Abordagem da síndrome hepato-renal

         As principais anormalidades na função renal na cirrose consistem em redução na habilidade em excretar sódio e água livre e diminuição na perfusão renal e taxa de filtração glomerular. A intensa vasoconstricção na circulação renal acaba por levar à insuficiência renal, caracterizando então a síndome hepato-renal, encontrada na cirrose avançada e representante final do extremo “sub-enchimento” da circulação arterial secundário à vasodilatação no leito vascular esplâncnico.

         O diagnóstico da síndrome hepato-renal depende de critérios específicos, conforme segue  abaixo:

-Insuficiência renal definida por creatinina maior que 1,5 mg/dl em paciente com cirrose e ascite.

-Ausência de choque, desidratação e uso de drogas nefrotóxicas (infecções não são mais consideradas fatores de exclusão para o diagnóstico, até porque a maioria dos casos de síndrome hepato-renal ocorrem no contexto de infecções bacterianas)

-Ausência de melhora com reposição volêmica 1 grama/Kg ao dia por 48 horas (antes o critério era 1,5 l de salina fisiológica em 4 horas)

-Proteinúria maior que 0,5 g/dia e sem alterações ultrassonográficas.Todos estes critérios precisam ser preenchidos para o diagnóstico, outros achados adicionais nestes pacientes incluem:

-Volume urinário < 500ml ao dia.

-No urinário<10meq/l.

-Osmolaridade urinária> osmolar plasmático.

-Número de hemácias >50 por campo.

-No sérico<130meq/l.

         A síndrome hepato-renal pode ser dividida em tipo I e II, no caso acima a possibilidade maior é de alteração aguda, portanto característica do tipo I, este     paciente recebeu albumina e evoluiu com ureia de 123 mg/dl e creatinina de 2,9 mg/dl, apresentava urina I normal, caracterizando a síndrome hepato-renal do tipo I.

         A síndrome se caracteriza por falência renal progressiva, com níveis de creatinina maiores que 2,5mg/dl em menos de duas semanas. Embora possa surgir espontaneamente, frequentemente ocorre em associação com algum fator precipitante como infecção grave, hepatite aguda (isquêmica, alcoólica, tóxica ou viral) associados à cirrose. Outros fatores causais incluem procedimentos cirúrgicos ou sangramento gastrointestinal.

Estes pacientes apresentam prognóstico ruim, com aproximadamente 80% deles morrendo em menos de duas semanas após a instalação do quadro.

O manejo destes pacientes inclui:

-Limitar ingestão hídrica naqueles pacientes que apresentem hiponatremia

(1000ml/dia)

-Evitar uso de soluções salinas, pelo alto grau de retenção de sódio.

-Evitar diuréticos poupadores de potássio, pelo alto risco de hipercalemia.

-Considerar o paciente para transplante hepático e TIPS.

-Hemodiálise pode ser considerada como suporte para alguns pacientes com perspectiva de transplante imediato.

-O uso de vasoconstrictores representa a única medida médica efetiva nesses pacientes, melhorando a função circulatória através da vasoconstricção do leito vascular esplâncnico extremamente dilatado. Posteriormente, há supressão do sistema vasoconstrictor endógeno e consequente aumento na perfusão renal.

         Entre estas drogas encontramos os análogos da vasopressina, representados pela terlipressina e pela ornipressina (cujo uso não é empregado diante dos graves efeitos cardiovasculares) e os agonistas alfa adrenérgicos, representados pela norepinefrina e pela midodrina. A terlipressina é o vasoconstrictor mais frequentemente usado, na dose de 0,5 a 2,0 mg, a cada quatro horas, sendo de fundamental importância a administração concomitante de albumina venosa. Uma meta-análise recente demonstrou benefício com redução da mortalidade com uso de terlipressina nestes pacientes.

Prescrição

1-Dieta por via oral com restrição de sódio de dois gramas ao dia.

Comentário: A dieta é essencial em pacientes com encefalopatia  hepática, conforme já comentado, caso estes pacientes apresentem-se com alteração do nível de consciência que não permita ao paciente se alimentar. Considerar precocemente dieta enteral, o uso de aminoácidos de cadeia aromática é de benefício duvidoso, mas pode ser utilizado na dieta como adjuvante.

2-Prednisona 40 mg via oral ao dia ou Metilprednisolona 20 mg EV 12/12 horas.

Comentário: Quando o índice de Maddrey é superior a 32, está indicado o uso de corticoesteroides, a dose padrão é de 30-40 mg de prednisolona, podendo ser ministrado por quatro semanas. Os estudos mostram diminuição de mortalidade em curto prazo, mas não após seis meses.

3-SG 5% 1000 ml + NaCL 20% 30 ml a cada 12/12 horas.

Comentário: Uma solução endovenosa de manutenção é apropriada para estes pacientes, a manutenção da hidratação adequada é fundamental para não piorar a função renal.

4-Terlipressina 1 mg EV a cada 4/4 horas.

Comentário: O uso da terlipressina foi associado com benefício clínico com melhora da função renal destes pacientes, a sua ação vasoconstritora esplâncnica leva a diminuição da vasodilatação renal, a terlipressina é usada em media por duas semanas.

5-Albumina a 20% 2-4 frascos EV ao dia.

Comentário: A associação de albumina com a terlipressina melhora o prognóstico destes pacientes, a dose diária é de 20 a gramas ao dia, o frasco de albumina á 20% com 50ml tem aproximadamente 10 gramas de albumina, seu uso é indicada enquanto se manter uso de terlipressina.

6-Lactulose 20 ml a cada 8/ 8 horas.

Comentário: Tratamento padrão para encefalopatia hepática, a neomicina pode ser associada, considerações maiores sobre a lactulose e neomicina estão na prescrição da semana anterior.

Medicação opcional: pentoxifilina 400 mg EV 8/8 horas: Particularmente útil neste caso, devido a associação com síndrome hepato-renal, embora seu benefício seja principalmente em prevenir a síndrome hepato-renal.

Medicações:

Terlipressina

         É um análogo sintético da vasopressina, com meia-vida maior. Determina menor frequência de efeitos colaterais cardiovasculares. Na circulação portal determina diminuição importante no fluxo sanguíneo hepático e esplênico.

Diminui o fluxo portal, sem alterar a perfusão hepática, reduzindo em 34% o risco relativo de mortalidade no tratamento das hemorragias agudas.

Apresentação: Glypressin

Posologia: 2 mg em bolus, na admissão do paciente e 1 a 2 mg de 4 em 4 horas por 24 a 48 horas (não precisando ultrapassar esse período).

Efeitos adversos:

-Mais comuns: cólicas e diarreia

-Mais grave: é uma droga bradicardizante, podendo levar a QT longo. Necessária monitorização cardíaca durante sua administração.

Lactulose

Mecanismo de ação:

É um açúcar não absorvido no trato gastrointestinal e nem hidrolisável pelas enzimas intestinais, devido a ausência da enzima específica (a lactulase). No cólon ela é fermentada por bactérias sacarolíticas, que produzem ácido acético, ácido lático e ácido fórmico. Além do seu efeito catártico, a acidificação do pH intarluminal reduz a formação de ureia e a chegada de amônia à veia porta.

Deve-se considerar que apesar de serem consideradas o padrão-ouro para o tratamento da encefalopatia hepática, a evidência para seu uso vem de estudos de coorte e meta-análise recente da Cochrane, que falhou em demonstrar diferença de eficácia em comparação com o placebo.

Posologia e apresentação comercial:

Lactulona

Lactulosum

60 a 150 ml por dia, divididos em três tomadas, com controle das evacuações (diminuir a dosagem caso o paciente apresente diarreia).

Efeitos adversos:

Diarreia

flatulência

Contraindicações:

Intolerância à lactose

Galactosemia

Obstrução intestinal

Precauções:

Uso cuidadoso em diabéticos, pois contém pequenas quantidades de lactose e galactose

Evitar uso associado a outros laxativos

Uso na gravidez:

Não avaliado

Neomicina

Mecanismo de ação:

Antibiótico da classe dos aminoglicosídeos, bactericida, que se liga irreversivelmente a subunidade 30s do ribossomo bacteriano, levando à produção de proteínas não funcionais e morte celular em seguida. Seu uso na encefalopatia hepática se baseia na inibição do crescimento de bactérias colônicas responsáveis pela lise de proteínas e ureia, e consequente formação de amônia.

Posologia e apresentação comercial:

Sulfato de neomicina, comprimidos de 250 mg

2 a 8 g, divididas em 4 doses.

Efeitos adversos:

Pequenas frações absorvidas de neomicina podem determinar nefro e ototoxicidade.

Uso na gravidez:

Classe C

 Flumazenil

Mecanismo de ação:

Antagonista benzodiazepínico de ação central.

Posologia e apresentação comercial:

Lanexat

Na encefalopatia, usadas 1 a 2 mg, em bolus

Contraindicações:

Hipersensibilidade à droga

Uso crônico de benzodiazepínicos

Tratamento de dependência a benzodiazepínicos

Gravidez e lactação:

Não avaliado

Albumina

Solução de albumina humana a 4%* e a 20%.

*Não disponível comercialmente no Brasil.

Modo de ação

Expansor do espaço intravascular.

Indicações e nível de evidência

Utilizado como solução para ressuscitação volêmica em condições de choque hipovolêmico, distributivo como alternativa ou como adjuvante às soluções cristaloides.

Usa-se, frequentemente, em indivíduos hipoalbuminêmicos, grandes queimados.

Vale a pena comentar que recentemente um grande estudo multicêntrico, controlado, randomizado e duplo-cego constatou a ausência de benefício no uso de solução de albumina humana 4% em relação à cristaloides no que diz respeito a evolução destes doentes.

Posologia

Ofertam-se alíquotas de cerca de 100ml (albumina a 20%) e verifica-se o efeito obtido.

Efeitos adversos

Reações alérgicas, anafilaxia, piora de síndrome do desconforto respiratório agudo, assim como hipernatremia e sobrecarga hídrica. Podem ainda diminuir agregação plaquetária induzindo sangramentos.

Apresentação comercial

Solução de albumina humana a 20%, frascos com 100ml.

Monitorização

É conveniente reacessar frequentemente o status volêmico do indivíduo durante a infusão, assim como os níveis de sódio.

Classificação na gravidez

Classe C.

Interações medicamentosas

Nenhuma significativa.