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Insuficiência hepática fulminante

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 17/05/2009

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

A insuficiência hepática fulminante é definida como o rápido desenvolvimento de injúria hepática aguda severa, com alteração da função sintética e desenvolvimento de encefalopatia, em paciente sem alterações hepáticas prévias. Existem, na literatura, diferentes definições para sua instalação, mas a mais aceita foi idealizada em 1970 e apresenta os seguintes critérios:

 

       aparecimento de encefalopatia em 8 semanas ou menos do aparecimento de sintomas de hepatopatia, em paciente sem alterações hepáticas prévias;

       aparecimento de encefalopatia menos de 2 semanas depois do aparecimento de icterícia, mesmo em pacientes com história prévia de alterações hepáticas.

 

A definição inicial incluía apenas o primeiro critério; posteriormente, foi proposto o segundo critério, pois este parece apresentar capacidade de prever a evolução. A literatura ainda reserva o termo insuficiência hepática subfulminante, para pacientes que desenvolvem encefalopatia com 6 meses do aparecimento de sinais de insuficiência hepática. A American Association of Study of Liver Diseases utiliza para definição a alteração do INR acima de 1,5 e qualquer grau de alteração mental caracterizando encefalopatia hepática. Além disso, utiliza um critério de tempo que inclui até 26 semanas para definição da síndrome; já o critério francês utiliza o fator V como definidor adicional de gravidade, com pacientes com porcentagem de fator V menor que 50% apresentando maior gravidade. A importância desta diferenciação tem implicação prognóstica e as duas formas apresentam complicações diferentes: os pacientes com insuficiência hepática fulminante frequentemente apresentam edema cerebral com alta mortalidade em curto prazo, mas com maior recuperação sem necessidade de transplante hepático; por outro lado, a presença de insuficiência renal e hipertensão portal é mais frequente em pacientes com insuficiência hepática subfulminante.

A síndrome ainda foi classificada por O’Grady et al., que usaram um critério de tempo, sendo a classificação:

 

       hiperaguda: ocorrendo em 7 dias;

       aguda: ocorre entre 7 e 28 dias;

       subaguda: entre 4 e 24 semanas.

 

Podemos perceber que esta classificação acaba incluindo no grupo dos pacientes com a forma subaguda tanto pacientes com a classificação de insuficiência hepática fulminante, como pacientes com o chamado quadro subfulminante, o que demonstra como é complicado realizar a definição desta síndrome.

Esta síndrome representa a via final comum de injúria hepática severa de diferentes etiologias, incluindo causas infecciosas, tóxicas, imunológicas, vasculares, entre outras.

A incidência da insuficiência hepática fulminante é mal definida. Nos Estados Unidos, sabe-se que existem cerca de 2.000 mortes por hepatite viral aguda, quando se procura, em registros, o termo ‘coma hepático’. Verificamos cerca de 7.500 mortes anuais nos Estados Unidos, mas não se sabe se todos estes pacientes apresentam os critérios de insuficiência hepática fulminante. Uma referência de 1995 de um workshop estimou em 2.000 casos anuais de insuficiência hepática fulminante.

O prognóstico da condição em séries antigas era ominoso, com mortalidade superior a 80%, porém estudos após a instituição de transplante hepático como tratamento mostram sobrevida de cerca de 65%. De qualquer forma, a condição é rara, o que dificulta saber sua real incidência e a realização de estudos específicos terapêuticos para a condição.

 

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA

A etiologia varia com a localização geográfica e as características da população. Nos Estados Unidos e no Reino Unido, as intoxicações por medicações, em particular o acetaminofeno, e reações idiossincráticas a medicações são as principais causas; já na França, na Índia e no Japão, a principal causa é a infecção aguda pelo vírus B. Um estudo na Argentina mostrou 25% dos casos sem etiologia determinada e 22% dos casos secundários a hepatite B, que foi a maior causa isolada da síndrome. Em nosso país, existem poucos dados, mas uma pequena série de casos sugere que a maior causa seja medicamentosa.

A Tabela 1 cita as principais medicações descritas como causa de insuficiência hepática fulminante.

 

Tabela 1: Principais medicações descritas como causa de insuficiência hepática

Acetaminofeno (paracetamol)

Rifampicina

Tetraciclina

Ácido valproico

Amanita phalloides

Arsênico

Tetracloreto de carbono

Cobre

Etanol

Ferro

Metotrexato

Fósforo

Alopurinol

Amiodarona

Clorpromazina

Clorpropamida

Dissulfiram

Estolato de eritromicina

Ouro

Isoniazida

Cetoconazol

Metildopa

Inibidores da monoaminoxidase

Sulfonamidas

Drogas anti-inflamatórias não-esteroides

Fenitoína

Propiltiuracil

Rifampicina

 

Outras causas importantes de insuficiência hepática fulminante são:

 

       hepatites virais agudas;

       fígado esteatótico da gravidez;

       hepatite autoimune;

       síndrome de Budd-Chiari e doença veno-oclusiva;

       hipertermia;

       hipoxia;

       síndrome de Reye;

       sepse;

       doença de Wilson.

 

ACHADOS CLÍNICOS

Os pacientes apresentam icterícia logo na instalação do quadro na maioria dos casos, mas esta não é obrigatória. Dor em hipocôndrio direito é frequente, com fígado aumentado; durante a evolução, pode ocorrer diminuição do tamanho hepático. A presença de anorexia, náuseas e vômitos também são frequentes. A maioria das manifestações é inespecífica e semelhante aos quadros encontrados nas hepatites agudas.

Os pacientes costumam apresentar elevações dramáticas dos níveis de transaminases, que com frequência superam a 40 vezes o valor da normalidade. Tais níveis não parecem apresentar correlação com prognóstico, mas a diminuição rápida dos valores das transaminases, com queda maior que 60% de seus valores em 24 horas, é um sinal de falência hepática.

O edema cerebral é uma complicação comum e temida nestes pacientes, sendo descrita em cerca de 50 a 80% deles, variando conforme a série de casos estudada. Sinais não-invasivos de sua presença são alterações pupilares, aparecimento de convulsões, paralisias de pares cranianos e alterações respiratórias. Pode ser realizada avaliação radiológica complementar para estes casos, mas a sensibilidade do exame físico e radiológico para detectar alterações de pressão intracraniana é pequena, com a sensibilidade da tomografia sendo de apenas 60 a 75%.

O método mais efetivo de detectar alterações de pressão intracraniana é por meio da monitoração de pressão intracraniana, que deve ser realizada apenas em pacientes entubados e é indicada pela maior parte da literatura em pacientes com encefalopatia grau III ou IV.

Os pacientes podem ainda apresentar importantes distúrbios da coagulação, que são descritos entre 50 e 70% dos casos. Desta forma, aumenta o risco de sangramento, em particular sangramento gastrintestinal, que é elevado nestes pacientes, sendo recomendado, portanto, o uso, se disponível, em pacientes entubados de sondagem gástrica com monitoração de PH. Pacientes com PH gástrico diminuído parecem se beneficiar do uso de bloqueadores H2 e de bloqueadores de bombas de prótons. O uso de vitamina K para repor os fatores de coagulação vitamina K-dependentes é provavelmente benéfico; já a reposição de plasma para pacientes com coagulopatia é mais controversa, pois o INR é um fator prognóstico importante e a reposição de plasma em estudos em pacientes sem sangramento não mostrou ser benéfica. Outra complicação possível é o consumo de fatores de coagulação e aumento da fibrinólise, que ocorre principalmente em pacientes que evoluem com insuficiência de múltiplos órgãos.

Os pacientes podem ainda apresentar hipoglicemia associada e, nestes pacientes, monitoração de glicemia capilar é essencial. Insuficiência renal pode ocorrer em 40 a 80% dos pacientes, mas é mais frequente em pacientes com quadros subagudos, quando hipertensão portal e ascite têm a maior prevalência. Pode ser secundária a infecções, distúrbios hemodinâmicos, mas mais frequentemente é causada por alterações funcionais com síndrome hepatorrenal. Para estes pacientes, os critérios diagnósticos e o tratamento para síndrome hepatorrenal são válidos.

O aparecimento de infecções também é outra importante complicação que ocorre nestes pacientes. Algumas séries sugerem que infecções bacterianas acontecem em até 80% dos casos e bacteriemia em 25% dos casos de infecções bacterianas, sendo isolados principalmente estafilococos e estreptococos, com uma série descrevendo infecções fúngicas em até 30% dos casos de insuficiência hepática fulminante.

Existem três fatores que aumentam o risco de infecção nestes pacientes. Primeiro, micro-organismos originários do trato gastrintestinal que têm maior facilidade de atravessar barreiras e causar infecção. Segundo, diminuição da produção hepática de proteínas de fase aguda e componentes da cascata do complemento, que são necessários para o combate a infecção. Terceiro, estes pacientes são ainda submetidos, com maior frequência, a procedimentos invasivos.

O reconhecimento clínico destas pode ser difícil, pois hipotensão, febre e leucocitose, que são sinais usuais de infecção, também podem estar presentes em pacientes com insuficiência hepática aguda fulminante; desta forma, o uso rotineiro de culturas para estes pacientes pode ser benéfico. Considerando-se a alta taxa de mortalidade das infecções nestes pacientes, deve-se manter vigilância atenta e um baixo limiar para indicação do uso de antibióticos.

Acidose lática também pode ocorrer, sendo resultado da deficiência da captação e do metabolismo do lactato ou do aumento da produção do lactato secundário à hipoxia dos tecidos.

Os pacientes com insuficiência hepática fulminante apresentam alterações hemodinâmicas significativas em cerca de 50% dos casos. Estes pacientes apresentam vasodilatação periférica e esplâncnica devido à liberação de óxido nítrico. Eles também apresentam aumento do débito cardíaco, queda da pressão arterial média, com redução da resistência vascular periférica; essa hipotensão pode ser refratária ao uso de drogas vasoativas e é a principal causa de óbito nestes pacientes. Estes pacientes evoluem com disfunção de múltiplos órgãos; edema pulmonar ocorre em cerca de 30% dos casos e outros órgãos podem rapidamente ser afetados.

Outra complicação frequentemente descrita nestes pacientes é o aparecimento de pancreatite aguda. Em uma série de casos, 44% dos pacientes que morreram com insuficiência hepática aguda fulminante apresentavam pancreatite, que parece ocorrer sobretudo em pacientes com intoxicação por acetaminofeno. A fisiopatologia destas alterações ainda não é bem determinada pela literatura.

 

AVALIAÇÃO INICIAL E EXAMES COMPLEMENTARES

Os pacientes devem ser investigados em relação à atividade sexual, transfusões sanguíneas e outros fatores de risco para desenvolver infecção por vírus de hepatites agudas. O uso de medicações potencialmente hepatotóxicas também deve ser pesquisado. Avaliação para função hepática, incluindo proteínas totais e tempo de protrombina, ou de atividade de fator 5 devem ser realizados; dosagem de bilirrubinas, função renal, eletrólitos e hemograma também são exames relevantes.

A Tabela 2 cita os exames mínimos de avaliação inicial destes pacientes, recomendados pela American Association of Liver Disease.

 

Tabela 2: Exames para avaliação inicial de acordo com a American Association of Liver Diseases

TP/INR ou fator V

Bioquímica hepática: AST, ALT, fosfatase alcalina, gama GT, bilirrubina e proteínas totais

Ureia, creatinina, Na, K, magnésio, cálcio e fósforo

Gasometria arterial

Lactato

Amônia

Exame toxicológico, incluindo dosagem de acetaminofeno

Ceruloplasmina

Marcadores de hepatites virais e autoimune

Sorologia para HIV

Teste de gravidez em mulheres

 

Considerando que estes pacientes podem apresentar rápida deterioração do estado clínico, devem, de preferência, ser manejados em ambiente de terapia intensiva.

Em pacientes com encefalopatia severa, é necessário realizar história com familiares do paciente. Em casos de indisponibilidade destes, a avaliação laboratorial deve ser extensa para avaliar possíveis fatores associados. Os pacientes devem ser preferencialmente manejados em centros com disponibilidade de transplante hepático, e biópsia hepática costuma ser necessária para avaliação dos pacientes.

 

PACIENTES COM INTOXICAÇÃO POR ACETAMINOFENO

A intoxicação por acetaminofeno (paracetamol) é uma das principais causas de insuficiência hepática aguda fulminante. A toxicidade é dose-dependente, com doses de até 4 g/dia sendo aparentemente seguras, mas o uso concomitante de álcool pode facilitar a lesão hepática por acetaminofeno. O seu diagnóstico pode ser realizado por meio da história de uso do acetaminofeno. A maioria dos casos de insuficiência hepática aguda fulminante ocorre em pacientes com uso de mais de 10 g/dia de paracetamol.

Os pacientes em geral apresentam níveis de aminotransferases superiores a 3.500 UI/L e apresentam boa correlação com acetaminofeno como causa da insuficiência hepática aguda fulminante. Pacientes com intoxicação que ocorreu após poucas horas podem se beneficiar do uso de carvão ativado, podendo ser útil até 4 horas após a intoxicação, embora seja mais benéfico em até 1 hora da intoxicação. A dosagem dos níveis de paracetamol é recomendada em todos os pacientes com insuficiência hepática aguda fulminante.

A acetilcisteína é um antídoto para estas intoxicações, com eficácia demonstrada em inúmeros estudos, devendo ser adminstrado o mais precoce possível, embora estudos demonstrem eficácia mesmo após 48 horas da intoxicação. A dose recomendada pelo guideline da American Association of Study of Liver Diseases é de 140 mg/kg por via oral ou em sonda nasogástrica, diluída em dextrose 5%, posteriormente uma dose de 70 mg/kg deve ser dada a cada 4 horas, em um total de 17 doses. Em pacientes nos quais não é possível usar a medicação por via oral ou sonda, deve-se utilizar a medicação em dose de 150 mg/kg em dextrose 5%, em 15 minutos, seguido por dose de 50 mg/kg em 4 horas e depois 100 mg a cada 6 horas.

Os critérios para indicação de transplante hepático propostos pelo King’s College são diferentes para pacientes com intoxicação por acetaminofeno em comparação com outras causas de insuficiência hepática aguda fulminante. Tais indicações estão sumarizadas na Tabela 3.

 

Tabela 3: Indicações do King’s College de transplante hepático para pacientes com intoxicação por acetaminofeno

PH < 7,30 ou presença de todos os critérios a seguir:

INR > 6,5 (acima de 100 segundos)

Creatinina > 3,4 mg/dL

Encefalopatia graus III e IV

 

TRATAMENTO

O tratamento da insuficiência hepática aguda fulminante consiste de medidas específicas e medidas universais. As medidas usadas para intoxicação por acetaminofeno já foram comentadas previamente neste capítulo. Em pacientes com intoxicação por fungos, em específico a Amanita phalloides, parece haver benefício do uso de penicilina G e siimarina, que parecem funcionar como antídoto nestas situações, sendo a dose recomendada da penicilina de 300.000 a 1.000.000 unidades/kg/dia. Em pacientes com insuficiência hepática aguda fulminante secundária a medicações, deve ser descontinuada a medicação que presumivelmente levou à lesão hepática. Os pacientes com infecção viral aguda beneficiam-se do uso de lamivudina, que deve ser continuada por 6 meses em casos de hepatite B aguda. Pacientes com infecção por herpes vírus ou varicela como causa presumível da insuficiência hepática aguda fulminante devem receber aciclovir. Pacientes com hepatite autoimune devem receber 40 a 60 mg de prednisona.

Os pacientes com encefalopatia hepática devem receber lactulose, embora esta possa levar a distensão abdominal e dificultar possível cirurgia de transplante hepático. Caso apresentem encefalopatia graus III e IV, os pacientes devem ser entubados e idealmente ter a pressão intracraniana monitorada, com elevação da cabeceira da cama em 30° para diminuir a pressão intracraniana; se possível, drogas sedativas devem ser evitadas nas fases iniciais da encefalopatia hepática. Em pacientes evoluindo com convulsões, a fenitoína é a droga de escolha para o controle e, se necessário, pequenas doses de benzodiazepínicos.

Os pacientes com hipertensão intracraniana beneficiam-se de medidas específicas, como o uso de manitol e hiperventilação discreta; em pacientes com hipertensão intracraniana refratária, pode ser considerado o uso de barbitúricos. O uso de corticoides não é indicado nestes pacientes. Um estudo sugere que o uso de salina hipertônica pode ser benéfico, mantendo hipernatremia e prevenindo o aumento dos valores de pressão intracraniana.

A incidência de infecções nestes pacientes é extremamente alta; por isso, culturas de rotina são recomendadas na monitoração destes pacientes. Em pacientes sem melhora com as medidas de suporte, o uso de antibioticoterapia empírica pode ser considerado.

Apesar de aumento de INR e plaquetopenia serem comuns nestes pacientes, a reposição de fatores e plaquetas só é recomendada quando ocorre hemorragia ou antes da realização de procedimentos invasivos; em pacientes com hemorragia apesar do uso de plasma, é recomendado o uso de fator VII ativado.

Outra complicação frequente é o sangramento gastrintestinal. Alguns autores recomendam monitorar o PH gástrico por sonda e usar medicações profiláticas, apenas em pacientes com PH diminuído. As recomendações do guideline da American Association of Study of Liver Diseases sugerem, entretanto, o uso de bloqueadores H2 ou sucralfato, ou mesmo inibidores de bomba de prótons, em todos os pacientes com encefalopatia em unidade de terapia intensiva ou entubados.

A realização de expansão volêmica deve ser adequada para prevenir hipotensão e disfunção renal, mas cuidadosa para prevenir edema pulmonar, que é frequente nestes pacientes, sendo recomendado manter uma pressão arterial média de pelo menos 50 a 60 mmHg, se necessário com uso de vasopressores, como noradrenalina e dopamina. Porém, o uso de vasopressina e terlipressina para esta indicação não parece apropriado, pois estudos preliminares mostram aumento de fluxo cerebral com potencial de aumentar pressão intracraniana. Em caso de evolução com insuficiência renal com necessidade de diálise, é recomendado o uso de procedimentos contínuos, como a hemodiálise venovenosa contínua, em comparação com os métodos intermitentes.

O estado nutricional é outra consideração importante nestes pacientes. Assim, monitoração de glicemia e elementos como magnésio, fósforo e potássio deve ser feita. O suporte deve ser realizado idealmente com nutrição enteral, que deve ser iniciada o mais precocemente possível, restrições severas de proteína não são recomendadas e o uso de aproximadamente de 60 g/dia de proteínas parece razoável. O uso de aminoácidos de cadeia ramificada não parece ser superior a formulações convencionais de aminoácidos. A nutrição parenteral é opção em pacientes com contraindicações à nutrição enteral. A nutrição precoce demonstrou, em estudos, diminuir o risco de sangramento por úlcera de estresse.

Em pacientes com falência da função hepática, sistemas de suporte e substituição hepática são úteis e incluem plasmaférese, hemodiálise e hemoperfusão com carvão ativado. Entretanto, o uso de sistemas de substituição hepática, os denominados liver assistant device, não teve seus benefícios demonstrados por estudos, de forma que não podem ser recomendados.

O transplante hepático deve ser considerado em todos os pacientes com fatores de prognóstico ruim, entre eles níveis do fator V, dosagem de lactato e tempo de protrombina seriado. A dosagem de G-c-globulina, que é a globulina transportadora da vitamina D, também foi associada com correlação prognóstica e foi comparado aos critérios do King’s College. O uso do APACHE não é específico para estes pacientes, mas pode ser usado para avaliação. O uso do MELD, que é o escore do modelo para pacientes em estádio final de doença hepática, é útil para pacientes com insuficiência hepatocítica crônica, mas não se aplica a estes pacientes.

Os critérios do King’s College ainda são o principal fator para indicação do transplante hepático. Estes critérios já foram comentados nos pacientes em que a intoxicação por paracetamol é a causa da insuficiência hepática. A Tabela 4 cita as indicações em pacientes com outras causas de insuficiência hepática.

 

Tabela 4: Indicações do King’s College de transplante hepático para pacientes com outras causas de insuficiência hepática

INR > 6,5 ou 3 dos 5 critérios a seguir:

Idade < 10 anos ou maior que 40 anos

Causa: hepatite medicamentosa ou indeterminada

Icterícia < 7 dias antes do aparecimento da encefalopatia

INR > 3,5

Bilirrubina > 17,5 mg/dL

 

Os pacientes com insuficiência hepática fulminante podem desenvolver complicações de hipertensão portal, como ascite e síndrome hepatorrenal, entre outras complicações comuns em pacientes com hepatopatia crônica. O manejo destas complicações é semelhante nos dois grupos de pacientes.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.   Polson J, Lee W.M. AASLD position: the management of acute liver disease. Hepatology. 2005;41(5):1179-1197.

2.   www.uptodate.com. Acessado em janeiro/2009.

3.   Fontana R. Acute liver failure. In: Feldman M, et al. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease. 2006.

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