Vírus Sincicial Respiratório

INTRODUÇÃO

As infecções respiratórias agudas (IRA) constituem importante causa de morbidade e mortalidade em crianças menores de 5 anos de idade em todo o mundo. Segundo dados de 2002 da Organização Mundial da Saúde, são responsáveis por até 3,96 milhões do mortes nesse faixa etária, sendo que até 95% se devem à doença do trato respiratório inferior (DTRI). Dois terços dessas mortes ocorrem em menores de 1 ano de idade e 90% em países em desenvolvimento.

Estima-se que 90% das IRA são relacionadas com agentes virais. Os agentes virais mais frequentes envolvidos em infecções respiratórias agudas são: vírus sincicial respiratório (VSR), vírus influenza tipos A e B (FLU A/B), vírus parainfluenza (PIV), adenovírus (AdV) e metapneumovírus humano (hMPV). O hMPV foi identificado mais recentemente, em 2001, por Hogen et al.

O VSR é considerado o agente mais frequente de IRA em lactentes e crianças. Tem distribuição mundial e segue um padrão sazonal característico, circulando principalmente nos meses de inverno. A infecção pelo VSR leva a uma ampla coleção de sintomas respiratórios, desde rinite e otite média até pneumonia e bronquiolite, sendo as duas últimas associadas a altas morbidade e mortalidade.

Alguns grupos de crianças apresentam incidência mais elevada de infecção pelo VSR ou gravidade maior de doença e, por conseguinte, constituem grupos de risco. Fazem parte desse grupo de risco em crianças: prematuros, portadores de doença cardiopulmonar, sexo masculino, que frequentam creches, filhos de pais tabagistas, família de baixa renda e com ausência ou curto tempo de aleitamento materno. O vírus sincicial respiratório humano (VSR) foi isolado em 1956 por Morris et al. em um primata de laboratório que apresentava sintomatologia caracterizada por tosse, espirros e secreção nasal purulenta, sendo denominado agente da coriza do chimpanzé. Posteriormente, o vírus foi isolado em crianças com quadro de pneumonia e laringotraqueobronquite, sendo que em 1957, Chanock et al. demonstraram as semelhanças entre o vírus isolado em chimpanzés e o isolado em crianças, descrevendo a apresentação clássica da doença causada pelo vírus. Estudos in vitro demonstraram que esse agente é capaz de induzir a formação de células gigantes sinciciais e, devido a sua afinidade pelo trato respiratório, foi denominado vírus sincicial respiratório.

Em nosso país, este vírus foi isolado primeiramente por Candeias, em 1964, em um estudo com 24 crianças com infecções respiratórias aguda, sendo 4 menores de 3 meses de idade, infectadas por este vírus.

CLASSIFICAÇÃO VIRAL

O VSR pode ser classificado como componente da ordem Mononegavirales, família Paramyxoviridae, subfamília Pneumovirinae e gênero Pneumovírus.

ESTRUTURA VIRAL E SUAS PROTEÍNAS

O VSR apresenta, em sua composição, nucleocapsídio de simetria helicoidal envelopado. Este se apresenta como sendo pleomórfico, com tamanho variável entre 150 e 300 nm.

O genoma do VSR é formado por RNA de fita simples que codifica pelo menos 10 proteínas, sendo 8 estruturais e 2 não estruturais (Tabela 1).

Tabela 1: Características e funções das proteínas do VSR

TRANSMISSÃO VIRAL

O VSR é transmitido principalmente pelo contato, apresenta alta capacidade de sobrevivência, sendo viável por um período superior a 6 horas em uma grande variedade de locais, apresentando alta virulência e patogenicidade quando localizado em mucosas nasais e orais, qualquer que seja a fonte de infecção. O vírus sobrevive bem nos fômites como roupas e aventais (45 minutos), contagotas, brinquedos, objetos sobre a mesa, estetoscópios e grades de berço (6 horas), luvas cirúrgicas (90 minutos), pijamas e lenços de papel (45 minutos) e pele (20 minutos).

Medidas de controle em hospitais devem ser tomadas para evitar a disseminação do vírus em crianças internadas, uma vez que mais de 45% dos contatos adquirem infecção. As recomendações são para isolamento do paciente acometido em quarto separado individual ou em conjunto com outras crianças infectadas, técnicas de barreira (luvas, máscaras, aventais), seleção e separação de enfermeiras e restrição às visitas. Medidas universais, como lavagem das mãos, são de fundamental importância.

PERÍODO DE INCIDÊNCIA DO VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO

Casos de surtos e epidemias pelo VSR são, em geral, identificados na população pelo aumento do aparecimento de enfermidades como bronquiolite, asma e pneumonia, associados a um aumento no número de hospitalizações, especialmente em crianças, por sintomatologia respiratória inferior.

Em países de clima temperado, as epidemias de VSR ocorrem no inverno, de outubro até o começo da primavera, e nos países de clima tropical, a maior incidência se dá na estação chuvosa e duram cerca de 5 meses. Em regiões de clima subtropical, como na cidade de São Paulo, os surtos ocorrem nos meses de outono e inverno, com pico de incidência nos meses de maio e junho.

Ambas as cepas de VSR, A e B, circulam durante um mesmo período epidêmico, mas os episódios atribuídos a cada cepa variam de um ano para outro, e de um local para outro.

PATOGÊNESE E SINTOMATOLOGIA CLÍNICA

O VSR penetra no corpo humano através das membranas dos olhos, nariz e boca, atingindo a mucosa respiratória. Seu período de incubação varia de 2 a 8 dias. No início da doença, a replicação viral na nasofaringe é intensa.

O mecanismo pelo qual o vírus se dissemina da via aérea superior para a via aérea inferior não é claro, presumindo-se disseminação pelo epitélio respiratório, de célula a célula, ou aspiração de secreções contaminadas, ou por macrófagos contaminados que migram até as vias aéreas inferiores.

O vírus tem efeito citopático direto sobre o epitélio respiratório e induz o recrutamento de células contíguas não infectadas com formação de sincícios, havendo destruição de células do epitélio ciliado com necrose e proliferação de epitélio bronquiolar, promovendo exposição de terminações nervosas colinérgicas a fatores irritantes, aumento da permeabilidade a antígenos e alérgenos e a perda de fatores derivados do epitélio, que são relaxantes na musculatura peribrônquica, como o óxido nítrico.

Após a incubação viral, a sintomatologia apresentada se caracteriza por secreção nasal de cor clara, tosse moderada e hipertermia baixa, podendo ocorrer sibilância em alguns casos.

A maior parte das infecções causadas pelo VSR evolui com melhora em torno de 1 a 3 semanas. Neste tipo de infecção, pode haver ainda quadros de anorexia, complicações do trato auditivo, como otite média, e sinusite.

ASSOCIAÇÃO ENTRE INFECÇÃO PELO VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO E ASMA

As infecções graves pelo VSR nos primeiros 6 meses de vida têm sido relacionadas com chiado recorrente, associação que desaparece em 11 a 13 anos. Vários estudos têm relacionado a ocorrência de infecção pelo VSR e quadros recorrentes de sibilância ao longo da vida, havendo evidências consistentes desta relação.

Aceitando-se que bronquiolite pelo VSR e chiado recorrente na infância estão associados, permanece uma questão fundamental: a associação é causal ou a bronquiolite age como um marcador de risco elevado para alergia e sibilância devido à disposição genética ou à diminuição da reserva respiratória? A administração de imunoglobulina anti-VSR para crianças de alto risco para doença do VSR diminui os escores de asma e reduz a atopia. É possível que o anticorpo monoclonal anti-VSR (palivizumabe) também tenha efeitos benéficos em longo prazo.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

O diagnóstico etiológico das infecções de trato respiratório agudo é baseado na sintomatologia apresentada pelo paciente, sobretudo em lactentes com quadro clínico de bronquiolite. No entanto, a detecção acurada da etiologia viral é importante para guiar a terapia antiviral, prevenir disseminações intra-hospitalares, desencadear ações de vigilância e, em alguns casos, diminuir custos hospitalares e dias de internação. Utilizando-se métodos laboratoriais como a detecção de anticorpos fluorescentes e isolamento por culturas, os vírus têm sido detectados em 13 a 45% das crianças com sintomatologia respiratória.

A sorologia é um bom método laboratorial para diagnóstico de infecção pregressa pelo VSR, mas métodos de detecção de antígeno são preferíveis na prática clínica diária.

A cultura é o padrão-ouro, com sensibilidade variando de 60 a 90% e a especificidade próxima a 100%, mas a identificação do efeito citopático leva de 4 a 14 dias, dificultando sua utilização na prática clínica diária.

As técnicas mais rápidas de diagnóstico consistem na detecção de antígenos virais. Pode ser realizada por meio de reação de imunofluorescência direta (IFD) e indireta (IFI), que apresentam sensibilidade de 80% e especificidade de 90%.

As técnicas de reação de cadeia de polimerase (PCR) têm aparecido em diversos estudos como sendo mais sensível que imunofluorescência e cultura para o diagnóstico etiológico das infecções virais agudas. A tecnologia de real-time PCR determina resultados mais rápidos que o PCR convencional e proporciona a quantificação de um único ou de múltiplos patógenos numa mesma amostra.

Para coleta da secreção de nasofaringe, trabalho realizado por Hein et al. em 2003 demonstrou que o aspirado de nasofaringe e swab nasal possibilitam a obtenção de amostra adequada para a detecção viral.

TRATAMENTO E PROFILAXIA

Desde a descrição do quadro clínico clássico da infecção pelo VSR, a recomendação para tratamento inclui suporte e oferta de oxigênio. Não há evidências em literatura sobre o benefício de uso de corticoides nos casos de bronquiolite viral aguda, embora sua utilização seja rotineira. A utilização de beta-2-agonistas deve ser individualizada, não havendo indicação de utilização em todas as crianças. A oferta de oxigênio umidificado, a manutenção de hidratação e a fluidificação de secreções permanecem sendo as únicas terapêuticas realmente eficazes.

O desenvolvimento de vacinas para prevenir o VSR tem sido complicado pelo fato que a resposta imune desempenha um importante papel na patogênese da doença. A experiência da década de 1960, em que o grupo de crianças que recebeu vacinas de vírus vivo inativado por formalina apresentou doença grave quando exposto ao vírus selvagem, quando comparado ao grupo que recebeu placebo, desencorajou o desenvolvimento de novas vacinas.

A ribavarina é um nucleosídio sintético análogo e é a única droga antiviral licenciada para uso contra o VSR na forma inalatória. A Academia Americana de Pediatria recomenda que seu uso seja considerado no tratamento de alguns casos de bebês menores de 6 semanas, hospitalizados com doença muito grave, crianças com doença de base e pacientes imunodeprimidos, não devendo ser usada como tratamento rotineiro em crianças sob ventilação pulmonar mecânica ou não, com infecção pelo VSR.

A gravidade da bronquiolite pelo VSR tem sido associada com baixos níveis de retinol, mas ensaios clínicos em crianças hospitalizadas com bronquiolite pelo VSR têm mostrado que não há efeitos benéficos com a suplementação de vitamina A.

Até que um antiviral seguro e eficaz seja desenvolvido para o tratamento de infecções pelo VSR, a prevenção com anticorpos anti-VSR parece ser a abordagem mais aceitável, havendo dois produtos atualmente aprovados para utilização na profilaxia anti-VSR:

      RSV-IGIV (RespiGam^®): um concentrado de imunoglobulina hiperimune policlonal obtido de plasma humano. A administração mensal de doses de 750 mg/kg tem sido demonstrada como eficaz na redução de internações e número de dias de hospitalização com oxigênio, mas é um produto derivado de sangue e com alta viscosidade, o que requer uma administração de volume muito alto e necessita ser infundido sob vigilância médica;

      palivizumabe (Synagis^®): um anticorpo monoclonal humanizado que age diretamente no epítopo antigênico A da proteína F do VSR, que foi aprovado em 1998 para a profilaxia de crianças de alto risco para infecções pelo vírus. O produto é 50 a 100 vezes mais potente que o RSV-IGIV e tem sido usado com sucesso no mundo todo. Sua administração também é mensal, mas na dosagem de 15 mg/kg e aplicado por via intramuscular. A limitação de sua aplicação é o alto custo de cada dose.

No Brasil, tem sido recomendado pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP), com base em estudos randomizados e controlados, o uso de palivizumabe na dosagem de 15 mg/kg/dose, a cada 30 dias, iniciando antes da sazonalidade do vírus, para grupos específicos de crianças. A recomendação se aplica a crianças menores de 2 anos de idade, com doença pulmonar crônica, que necessitem de tratamento nos 6 meses anteriores ao início do período da sazonalidade, prematuros com idade gestacional menor que 28 semanas, durante a primeira sazonalidade do VSR, quando esta ocorre durante os primeiros 12 meses de vida, e em crianças menores de 2 anos de idade com cardiopatia congênita cianótica ou cardiopatias com hipertensão pulmonar severa ou em tratamento para insuficiência cardíaca congestiva. A sazonalidade considerada pela SBP vai dos meses de maio a setembro.

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