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Síndrome dos Ovários Policísticos

Autores:

Georges Fassolas

Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Alfonso Araujo Massaguer

Especialista em Ginecologia e Obstetrícia pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Especialista em Reprodução Humana pelo Instituto Universitário Dexeus – Barcelona

Eduardo Leme Alves da Motta

Professor Adjunto Doutor do Departamento de Ginecologia da Universidade Federal de São Paulo
Doutor em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo

Ângela Maggio da Fonseca

Médica Assistente do Serviço de Ginecologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP).
Doutora em Medicina pela Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 09/05/2010

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INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

Alterações císticas no ovário humano foram descritas há mais de 100 anos. Porém, foi em 1935 que Stein e Leventhal reconheceram uma associação entre ovários policísticos bilaterais e um complexo de sinais consistindo de amenorreia, infertilidade, hirsutismo e obesidade. Essa tríade de sinais encontrados em conexão com os multicistos ovarianos logo foi chamada de síndrome de Stein-Leventhal, sendo atualmente mais conhecida como síndrome dos ovários policísticos (SOP).

A SOP afeta 20 a 30% das mulheres na idade fértil e tem consequências deletérias à saúde delas. É a causa mais frequente de anovulação crônica, levando a ciclos menstruais irregulares com atrasos (oligomenorreia) e infertilidade. O hiperandrogenismo característico da síndrome produz hirsutismo e acne. Esses dois fatores podem causar danos estéticos importantes, resultando, muitas vezes, em distúrbios psicossociais e consequente comprometimento da qualidade de vida. Além disso, atualmente, muitos estudos têm mostrado de forma conclusiva a associação direta entre SOP e doenças malignas (câncer de endométrio), doenças cardiovasculares (hipertensão e doenças isquêmicas cardíacas) e diabete melito. Em razão desses aspectos, considera-se o estudo da SOP um dos tópicos mais importantes da endocrinologia reprodutiva feminina.

Neste capítulo, procuramos discutir o quadro clínico, a fisiopatologia, os critérios diagnósticos e os principais tratamentos da SOP.

 

QUADRO CLÍNICO

A síndrome dos ovários policísticos tem um espectro grande de apresentações clínicas, que decorrem sobretudo do hiperandrogenismo e da anovulação crônica, os quais podem estar presentes em conjunto ou mesmo separadamente. Assim, podemos dividir a sintomatologia da SOP da seguinte forma, para melhor compreensão.

 

Hiperandrogenismo Clínico

O hiperandrogenismo característico da SOP pode se expressar clinicamente de diversas formas.

 

Hirsutismo

Um dos principais indicadores clínicos do excesso de androgênio, principalmente do excesso de di-hidrotestosterona (DHT), é a presença do hirsutismo, ou seja, o aparecimento de pelos em regiões normalmente glabras das mulheres (face, tórax, periareolar, glúteos, região inferior do abdome e parte superior do dorso).

 

Acne

Diante do excesso de DHT, também há aumento da secreção das glândulas sebáceas da pele, contribuindo para hipersecreção sebácea e acne. Aproximadamente 1/3 das mulheres com SOP apresenta acne de forma persistente, sendo esse um motivo importante de piora de qualidade de vida nessas pacientes.

 

Alopecia Androgênica

A alopecia androgênica é comum em homens e rara em mulheres. O meio hiperandrogênico determina a involução dos folículos pilosos na fronte, muito embora também haja uma predisposição genética para seu acontecimento. Assim, mulheres com tal predisposição em associação com a hipersecreção androgênica podem apresentar esse tipo de alopecia. Estudo recente mostrou que, em 67% das vezes, as mulheres com alopecia androgênica tinham diagnóstico de SOP.

 

Irregularidade Menstrual

A irregularidade menstrual é a principal característica clínica da SOP. Em uma das maiores séries de casos já publicadas sobre a doença, Balen et al. avaliaram, em 1995, 1.871 mulheres com pelo menos um dos sintomas da síndrome. Nesse trabalho, os autores observaram que 70% das pacientes tinham oligomenorreia (ciclo menstrual com intervalo superior a 35 dias), e 20% delas apresentavam amenorreia. Além disso, alguns autores mostram que aproximadamente 85 a 90% das mulheres com oligomenorreia têm diagnóstico de SOP. Ou seja, a maioria das pacientes com SOP apresenta ciclo menstrual anormal, caracterizado por atrasos menstruais cíclicos causados pela anovulação crônica.

 

Obesidade

Vários trabalhos mostram que 35 a 50% das mulheres com a síndrome têm sobrepeso (índice de massa corpórea (IMC) > 25) ou são obesas (IMC > 30). Portanto, devemos estar atentos ao fato de que a obesidade não é uma condição sine qua non. A adiposidade abdominal é o tipo mais comum, com aumento importante do índice cintura-quadril. Nesse tipo de obesidade, há aumento do risco de desenvolver diabetes tipo 2. De fato, 30% das mulheres obesas com SOP têm diagnóstico de intolerância à glicose com consequente hiperinsulinemia compensatória, e, após os 40 anos de idade, aproximadamente 7,5% dessas pacientes vão desenvolver diabetes. Além disso, a obesidade central aumenta em 7 vezes o risco de desenvolvimento de infarto do miocárdio e outras doenças relacionadas à aterosclerose.

 

Acantose nigricans

A acantose nigricans é uma rara lesão cutânea que ocorre mais frequentemente nas axilas, nas dobras da pele e na nuca. Ela se manifesta por aumento de pigmentação e por papilomatose. Está presente em aproximadamente 3% dos casos com SOP, sendo mais comum nas adolescentes com a síndrome. A ocorrência dessa lesão decorre da hipersecreção de insulina compensatória à resistência desse hormônio provocada pelo excesso de aporte glicêmico, tão comum na obesidade.

 

Infertilidade

Os problemas reprodutivos da SOP se relacionam tanto à dificuldade de engravidar, secundariamente à anovulação crônica, quanto a abortamento de repetição. Se uma população infértil for avaliada, a SOP será a principal causa de anovulia, representando aproximadamente 75% dos casos. Além disso, a prevalência da síndrome em pacientes com abortamento habitual também é alta. Sendo assim, a síndrome dos ovários policísticos é um dos diagnósticos mais comuns em casais inférteis.

 

FISIOPATOLOGIA

Os mecanismos fisiopatológicos que levam à SOP são multifatoriais e serão abordados a seguir.

 

Secreção Anômala de Gonadotrofinas

A produção hipofisária de gonadotrofinas (LH e FSH) é um evento fundamental para a função reprodutiva. Para que a hipófise produza e libere esses hormônios, ela depende da estimulação realizada pelo hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH). A secreção pulsátil dessa substância é necessária para manter a liberação normal do FSH e do LH, enquanto uma liberação contínua do GnRH leva à supressão da secreção das gonadotrofinas. Modificações na pulsatilidade de liberação do GnRH influenciam o nível de secreção das duas gonadotrofinas. Dessa forma, quando há pulsatilidade mais lenta, há predomínio da secreção de FSH. Quando ela é mais rápida, predomina a liberação de LH.

Alguns estudos sugerem que, nas pacientes com SOP, há tônus diminuído de secreção de opioides e dopamina, o que resultaria em aumento de frequência de pulsos de GnRH e, consequentemente, secreção exacerbada de LH em relação ao FSH. Além disso, os estrogênios diminuem a atividade de enzimas proteolíticas que degradam o GnRH. Assim, quando há o hiperestrogenismo, facilitado pelo excesso de aromatização no tecido gorduroso e típico de pacientes com SOP, pode haver aumento da biodisponibilidade de GnRH, o que novamente leva à liberação de níveis elevados de LH em detrimento do FSH.

 

Função Ovariana na SOP

A presença de ovários aumentados e com vários folículos em pacientes com SOP sugere que essa glândula é o sítio primário do hiperandrogenismo característico da síndrome.

Em razão da secreção exacerbada do LH, alguns estudos demonstram que os ovários dessas mulheres apresentam uma hiperatividade das células de teca e do estroma ovariano. Dados de trabalhos realizados in vitro e in vivo confirmam que as células tecais das pacientes com SOP apresentam esteroidogênese aumentada, o que pode justificar o aumento da secreção ovariana de androgênios.

Outro aspecto interessante da fisiologia ovariana nas pacientes com SOP é a ausência do fenômeno de dominância folicular, o que leva ao excessivo número de folículos em estágios intermediários de seu desenvolvimento, sem, contudo, atingir seu ápice, causando assim a anovulação crônica. A fase precoce de desenvolvimento dos folículos (até o diâmetro de 4 a 5 mm) é normal nas pacientes com a síndrome. Após isso, a maturação folicular torna-se inadequada, resultando em interrupção precoce de seu crescimento.

Existem vários fatores que podem explicar esse fato. Primeiramente, o hiperandrogenismo presente nas pacientes com SOP leva à diminuição da produção hepática da proteína ligadora de esteroides sexuais (SHBG). Como consequência, há aumento da fração livre de estrogênios na circulação (fração metabolicamente ativa). Por seu mecanismo de retroalimentação negativa no hipotálamo e na hipófise, os estrogênios – que, dessa forma, encontram-se em níveis ativos aumentados – promovem diminuição da secreção de FSH e, portanto, do estímulo ao crescimento folicular. Além disso, alguns autores demonstraram que os folículos de pacientes com SOP apresentam resposta inadequada às gonadotrofinas; outros autores demonstraram que essas pacientes atingem a puberdade com número significativamente maior de folículos primordiais e primários. Nessas pacientes as células da granulosa respondem ao LH quando o folículo apresenta por volta de 4 mm de diâmetro, ao passo que, nas mulheres normais, essa resposta se dá somente a partir de 10 mm de diâmetro. A ação prematura do LH é prejudicial às células da granulosa e ao posterior desenvolvimento folicular, principalmente por diminuir a ação da aromatase. A ação prejudicada dessa enzima leva a um ambiente pobre em estrogênios na periferia dos folículos. Dessa forma, os receptores de FSH nas células da granulosa não se desenvolvem adequadamente, o que impede o crescimento normal dos folículos e, por conseguinte, verifica-se a ausência de dominância folicular e anovulação.

Conclui-se, portanto, que as pacientes portadoras da síndrome dos ovários policísticos apresentam ampla variedade de alterações representadas pela secreção anômala das gonadotrofinas, com predomínio de LH em relação ao FSH, contribuindo para a hiperatividade das células da teca ovariana em detrimento das células da granulosa, que determinam o crescimento folicular. Isso pode explicar, pelo menos em parte, as alterações hormonais (hiperandrogenismo) e ovarianas que observamos nessa síndrome.

 

Hiperinsulinemia

A associação entre resistência periférica à insulina com consequente hiperinsulinemia compensatória é considerada atualmente o principal mecanismo fisiopatológico que resulta no persistente estado de hiperandrogenismo e de anovulação crônica, tão característico da síndrome dos ovários policísticos.

A obesidade é um dos fatores de risco mais importantes para o surgimento da resistência à insulina. Porém, a sensibilidade diminuída à insulina nas pacientes com SOP é potencialmente um defeito intrínseco em mulheres geneticamente suscetíveis, pois é independente da obesidade, da disposição da gordura corpórea e de outras alterações metabólicas. A insulina, quando em excesso, atua de várias maneiras no organismo, podendo levar ao hiperandrogenismo e à anovulação crônica:

 

      liga-se aos receptores de IGF-1 das células tecais ovarianas, resultando em aumento da produção androgênica por essas células. Sabe-se que esse efeito é potencializado pela ação do LH que está aumentado nas mulheres com SOP;

      atua no metabolismo hepático, diminuindo a produção de SHBG, proteína responsável por carrear a testosterona livre, aumentando, assim, sua fração biologicamente ativa;

      promove diminuição da produção hepática da proteína ligadora IGF, aumentando a biodisponibilidade de IGF-1 e IGF-2, que são moduladores positivos da ação do LH nos ovários;

      aumenta a atividade da enzima P450c17-alfa, responsável por estimular a produção androgênica nos ovários e nas adrenais.

 

DIAGNÓSTICO

Aproximadamente 15 anos se passaram desde a primeira conferência internacional sobre os critérios diagnósticos para a síndrome dos ovários policísticos. Esse tema sempre foi muito controverso pelo grande espectro de sintomas que podem se associar à morfologia policística dos ovários.

Entretanto, em 2003, foi realizado, na cidade de Rotterdã, um consenso sobre SOP que envolveu a Sociedade Europeia de Reprodução Humana e a Sociedade Americana de Medicina Reprodutiva. Nesse encontro, a SOP teve seus critérios diagnósticos bem definidos.

Assim, atualmente, para se fazer o diagnóstico de SOP, as pacientes devem ter pelo menos 2 das seguintes características:

 

      hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial;

      ciclos menstruais com intervalos irregulares e alargados (atrasos menstruais);

      ovários com característica micropolicística à ultrassonografia.

 

Além disso, obrigatoriamente, devem-se excluir as seguintes condições (que podem simular a síndrome):

 

      hiperplasia congênita da adrenal;

      síndrome de Cushing;

      tumores secretores de androgênios (ovarianos e adrenais);

      doenças tireoidianas;

      hiperprolactinemia;

      uso de androgênios exógenos.

 

Deve-se desconfiar de causa diferente de SOP em pacientes com hiperandrogenismo e oligomenorreia, principalmente diante das seguintes situações:

 

      hirsutismo de início abrupto (mais característico de tumores hiperandrogênicos e de abuso de androgênios exógenos);

      virilização e testosterona > 200 ng/dL (característico de tumores produtores de androgênios);

      início dos sintomas após a 3ª década de vida (a SOP usualmente começa na puberdade);

     grave transtorno menstrual com pouca manifestação hiperandrogênica (mais característico de hiperprolactinemia).

 

Algoritmo 1: Diagnóstico de SOP.

 

Observações:

      se houver grave alteração menstrual com leve hirsutismo, deve-se pensar em hiperprolactinemia;

      se houver sinais clínicos de virilização ou testosterona > 200 ng/dl ou hirsutismo de início abrupto, deve-se procurar por tumores produtores de androgênios;

      se houver sinais clínicos de aumento de cortisona (moon face, atrofia de pele), deve-se procurar por síndrome de Cushing.

 

Hiperandrogenismo Clínico

O hiperandrogenismo clínico deve ser caracterizado conforme abordado no item Quadro clínico.

 

Hiperandrogenismo Laboratorial

Para avaliar a ocorrência desse parâmetro, devemos solicitar a dosagem dos seguintes hormônios androgênicos:

 

      testosterona total (valor normal: 20 a 80 ng/dL);

      androstenediona (valor normal: < 200 ng/dL);

      17 alfa-hidroxiprogesterona;

      sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA).

 

A alteração de qualquer um desses hormônios caracteriza o hiperandrogenismo laboratorial. Deve-se lembrar, contudo, que a data ideal da mensuração hormonal é no início de um novo ciclo menstrual, uma vez que os androgênios podem se elevar discretamente junto ao período periovulatório. Logicamente, esse detalhe não se aplica às pacientes com SOP, mas naquelas com discreta alteração menstrual, convém dosá-los na época mais apropriada.

 

Irregularidade Menstrual

A irregularidade menstrual deve ser caracterizada conforme referido no item Quadro clínico.

 

Ovários Policísticos

A avaliação dos ovários é realizada por meio de ultrassonografia. Para que se definam ovários policísticos, deve haver a presença de 12 ou mais folículos em cada ovário, medindo 2 a 9 mm em seu maior diâmetro, e/ou aumento do volume ovariano (> 10 mL). A presença dessas características em apenas um dos ovários já é suficiente para definir ovários policísticos.

 

DIAGNÓSTICO DEFERENCIAL

Hiperplasia Congênita da Adrenal

Essa é uma doença hiperandrogênica que sempre deve ser descartada em pacientes com quadro clínico de hirsutismo e oligomenorreia, pois afeta aproximadamente 1 a 5% das mulheres com tais queixas.

A adrenal apresenta intensa atividade endócrina com a produção de esteroides sexuais, cortisol e aldosterona. Todas essas reações advêm da metabolização do colesterol, e a incorreta ativação de uma de suas vias poderia desviar a produção desses hormônios. Na hiperplasia congênita da adrenal, de herança autossômica recessiva, ocorrem mutações no citocromo P450 que determinam as reações enzimáticas predominantemente para a produção de cortisol e aldosterona. Dessa forma, desvia-se a produção para o lado dos esteroides sexuais, sobretudo androgênios. Sua forma mais comum é a deficiência da enzima 21-hidroxilase, seguida de outras muito raras, as deficiências da 3-beta-ol-desidrogenase e 11-hidroxilase.

Quando há a deficiência da 21-hidroxilase, observa-se predominantemente o acúmulo da 17-hidroxiprogesterona (17OHP). Se o problema é com a 3-beta-ol-desidrogenase, há acúmulo de 17-hidroxipregnenolona. Se houver deficiência de 11-hidroxilase, há acúmulo do composto S (11 deoxicortisol). Para avaliação inicial das pacientes com hiperandrogenismo, deve-se realizar a dosagem de 17-OHP pela manhã. Se essa proteína tiver nível < 200 ng/dL, a hiperplasia congênita da adrenal pode ser descartada. Se o nível estiver entre 200 e 400 ng/dL, deve-se prosseguir a investigação. Se o nível de 17-OHP for > 400 ng/dL, podemos considerar a paciente portadora de hiperplasia congênita de adrenal.

Deve-se lembrar ainda que existe uma forma leve na deficiência da atividade da enzima 21-hidroxilase, chamada de hiperplasia adrenal congênita da forma adulta, na qual somente no estresse intenso, comum na vida adulta, seria exigida a produção de cortisol, desviando novamente a atividade da adrenal para a produção de androgênios. Caso haja essa suspeita, deve-se prosseguir à investigação, realizando o chamado teste da cortrosina. Antes da realização do teste, devem ser obtidos os níveis basais de 17-OHP, DHEA e do composto S. Após isso, deve-se injetar 0,25 mg de ACTH sintético (cortrosina) por via intramuscular. O ACTH sintético tem a função de estimular o funcionamento da adrenal. Após 1 hora de injeção da cortrosina, dosam-se novamente a 17-OHP, o SDHEA e o composto S. Os resultados devem ser interpretados da seguinte forma:

 

      se 17 OHP > 10 ng/mL, há deficiência de 21-hidroxilase;

      se DHEA > 1.818 ng/mL, há deficiência de 3-beta-ol-desidrogenase;

      se o composto S aumentar mais que dois desvios-padrão em relação ao seu nível basal, há deficiência da 11-hidroxilase;

      se nenhuma dessas substâncias estiver alterada, descarta-se a hiperplasia congênita de adrenal.

 

Síndrome de Cushing

A síndrome de Cushing é caracterizada por produção excessiva de cortisol. Os androgênios são formados como intermediários na cadeia enzimática que se finaliza com a produção dos corticoides. Assim, se nessa doença há produção excessiva de cortisol, há também aumento na formação de androgênios, o que pode levar a hiperandrogenismo e a anovulação crônica e, portanto, simular um quadro de SOP.

Além do hiperandrogenismo, porém, a produção excessiva de cortisol leva a outros sinais clínicos característicos, tais como aumento da deposição de gordura na face (moon face), presença de telangiectasia e atrofia da pele e, em casos mais graves, acontecimento de hipertensão arterial sistêmica e diabete melito.

Dessa forma, uma pesquisa diagnóstica específica visando descartar a síndrome de Cushing nas pacientes com quadro clínico sugestivo de SOP somente é obrigatória se houver os outros sinais dessa doença caracterizados antes ou nos casos tratados como SOP e que não responderem ao tratamento.

Para diagnóstico da síndrome de Cushing, pode-se realizar um teste simples de supressão da adrenal. Para isso, administra-se 1 mg de dexametasona às 23 horas e dosa-se o nível plasmático de cortisol às 8 horas da manhã do dia seguinte. Níveis de cortisol < 7,5 mcg/dL descartam a doença.

 

Tumores Secretores de Androgênios

Os tumores produtores de androgênios acontecem mais comumente nos ovários e nas adrenais. O quadro clínico característico dessas neoplasias compreende sinais de rápida progressão dos sintomas e, na grande maioria das vezes, perda da silhueta feminina e virilização (engrossamento da voz, hipertrofia da musculatura corpórea, hipertrofia do clitóris).

Nesses casos extremos e com níveis de testosterona > 200 ng/dL, portanto, é obrigatória a investigação específica para se descartar a ocorrência de tumores produtores de androgênios. Para se avaliar o acontecimento desses tumores nos ovários, a ultrassonografia transvaginal e a tomografia computadorizada (TC) são os exames de escolha. Para abordagem inicial dessas neoplasias na adrenal, indica-se também a TC e, se a dúvida persistir, pode-se realizar a ressonância nuclear magnética (RNM).

 

Doenças Tireoidianas

As doenças tireoidianas, tanto hipo quanto hipertireoidismo, podem levar a quadros de irregularidade menstrual com atraso e anovulação crônica. Assim, as pacientes com tal quadro clínico devem obrigatoriamente ter sua função tireoidiana testada mediante dosagens de TSH e T4 livre.

Os valores normais desses exames são os seguintes:

 

      TSH: 0,3 a 5 mU/L (valores < 0,3 sugerem hipertireoidismo e valores > 5 sugerem hipotireoidismo);

      T4 livre: 0,7 a 1,7 mU/L (valores < 0,7 sugerem hipotireoidismo e valores > 1,7 sugerem hipertireoidismo).

 

Hiperprolactinemia

A prolactina é um hormônio que sabidamente atua em diversos locais do organismo. Nas mamas, esse hormônio leva à produção de leite e, portanto, galactorreia. Na hipófise, a hiperprolactinemia é compensada pelo aumento na secreção de dopamina, contribuindo na queda da liberação de GnRH e consequente hipoatividade hipofisária e ovariana, denotando a anovulia crônica. Atua ainda diretamente nos ovários junto a 17-OHP, o que pode acarretar no aumento de secreção de androgênios. Na adrenal, de igual forma, a prolactina também pode levar à produção exagerada de androgênios. Sabendo-se que a galactorreia não é um sinal patognomônico da hiperprolactinemia, é lógico imaginar que a dosagem da prolactina é obrigatória nas pacientes com ciclos menstruais irregulares e com hiperandrogenismo, mesmo que não haja galactorreia.

Os níveis normais de prolactina são < 25 ng/mL.

 

EXAMES COMPLEMENTARES

Relação LH/FSH

Como se observa no item Fisiopatologia, muitas pacientes com SOP têm secreção anômala de gonadotrofinas. O que se vê na maioria dos casos é que há um excesso da secreção de LH. Assim, a relação LH/FSH nessas pacientes se torna alterada. Valores da relação LH/FSH > 2 sugerem SOP. Porém, este não é um exame obrigatório para investigação da doença.

 

Resistência à Insulina

Como já foi dito, atualmente considera-se que um dos pontos-chave da fisiopatologia da SOP é a ocorrência da resistência à insulina. Portanto, muitos autores preconizam a realização de exames com o objetivo de diagnosticar essa condição nas pacientes com a síndrome e, assim, nortearem o tratamento. Não existem testes válidos para o diagnóstico dessa eventualidade, porém alguns exames podem ser úteis, dentre eles:

 

      relação glicemia/insulinemia: se < 4,5, sugere resistência à insulina;

      teste de tolerância à glicose de 75 g: se 140 < glicemia < 200 mg/dL após 2 horas da sobrecarga de glicose, estamos diante de intolerância a glicose, o que sugere resistência à insulina;

      curva insulinêmica.

 

COMPLICAÇÕES EM LONGO PRAZO

Doença Cardiovascular

Sabe-se que a SOP pode se associar a risco aumentado de doença cardiovascular. Esse risco pode resultar de modificações na fisiologia da coagulação. As pacientes com SOP apresentam capacidade antioxidativa diminuída. Dessa forma, há acúmulo de radicais livres e aumento de dano vascular, o que aumenta a possibilidade de ocorrência de trombose. A supressão da fibrinólise, mais comum nas mulheres com SOP e hiperinsulinemia do que na população geral, é associada com desenvolvimento de infarto do miocárdio por inibir a resolução do trombo.

Enquanto 20% da população feminina podem cursar com a síndrome metabólica durante a vida, 46% das pacientes com SOP apresentam essa síndrome, que está relacionada com aumento importante de risco de doenças cardiovasculares e é caracterizada pela presença de 3 ou mais dos seguintes critérios:

 

      triglicérides = 170 mol/L;

      HDL < 130 mol/L;

      pressão arterial = 130/85 mmHg;

      glicemia = 90 mol/L;

      circunferência abdominal = 88 cm.

 

Mesmo que, na grande maioria das vezes, as pacientes mais novas com síndrome dos ovários policísticos mantenham pressão arterial normal, elas cursam com pressão arterial muito lábil durante o dia. No período de perimenopausa, essas pacientes apresentam hipertensão arterial sistêmica (HAS) com incidência 2,5 vezes maior que o normal para a idade.

A detecção precoce e o manejo dessas anormalidades têm se mostrado eficazes na diminuição de risco de doenças cardiovasculares. As pacientes devem ser estimuladas a perderem peso quando obesas e a praticarem exercícios físicos de forma contínua e por períodos longos.

 

Diabete melito

A ocorrência de diabetes tipo 2 é 5 a 10 vezes mais frequente nas portadoras de SOP que na população geral, sendo esse risco independente do índice de massa corpórea. Além disso, nas pacientes com a síndrome, o início da doença acontece mais precocemente (entre a 3ª e a 4ª décadas de vida). Uma das principais metas que se deve ter no manejo das portadoras de SOP é a detecção precoce da intolerância à glicose. Assim, pode-se prevenir a ocorrência do diabete melito com medidas comportamentais (perda de peso e exercícios físicos).

 

SOP e Risco para Câncer

A anovulação crônica, como acontece nas pacientes com SOP, sabidamente é um dos fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de endométrio. Isso porque, nessa condição, há exposição ininterrupta do tecido endometrial ao estrogênio de forma não contrabalanceada pela progesterona. De fato, alguns estudos mostram que o risco de desenvolvimento de câncer de endométrio é 3 vezes maior em mulheres portadoras de SOP.

Em relação ao câncer de ovário, os trabalhos mostram que não há associação dessa neoplasia com a síndrome dos ovários policísticos.

 

TRATAMENTO

Um dos principais aspectos que sempre deve ser considerado no tratamento da SOP é a perda de peso nas pacientes obesas. Alguns estudos mostram que a perda de 5 a 10% do peso nessas pacientes leva à melhora do perfil lipídico, da pressão arterial e da resistência à insulina, e é capaz de diminuir as queixas hiperandrogênicas. Com a normalização desses parâmetros, muitas vezes essa medida promove a restauração dos ciclos menstruais regulares e ovulatórios e da fertilidade. Dessa forma, a perda de peso é fundamental nas pacientes obesas com SOP e deve ser obtida preferencialmente com modificações do estilo de vida, como dieta balanceada e prática de exercícios físicos de forma regular.

Outra medida que sempre deve ser considerada no tratamento da síndrome é a utilização de agentes sensibilizadores à insulina. O agente mais utilizado para esse fim é a metformina, uma biguanida que inibe a glicogenólise hepática e aumenta a sensibilidade dos tecidos à insulina, o que resulta em diminuição dos níveis plasmáticos desse hormônio. Dessa forma, a utilização da metformina nessas pacientes pode levar a aumento da SHBG, diminuição da produção de androgênios e, por fim, restauração de ciclos menstruais ovulatórios e regulares, além de prevenir o diabetes.

A metformina tem efeitos colaterais que, algumas vezes, limitam sua utilização. Os mais importantes são: náuseas, vômitos e diarreia. Para minimizar o acontecimento desses indesejáveis sintomas, o agente deve ser utilizado da seguinte forma:

 

      1ª semana: 1 comprimido de 850 mg, por via oral, 1 vez/dia, todos os dias;

      2ª semana em diante: 1 comprimido de 850 mg por via oral, 2 vezes/dia, todos os dias.

 

Outras medidas terapêuticas podem ser utilizadas nas mulheres com SOP, a depender das queixas apresentadas e dos objetivos de cada paciente. Assim, temos as seguintes situações.

 

Tratamento de Hirsutismo e Acne

Anticoncepcional Hormonal Oral (ACO)

Por suprimirem a esteroidogênese ovariana e aumentarem os níveis do SHBG, as pílulas anticoncepcionais podem diminuir os níveis plasmáticos dos hormônios androgênicos e, assim, são a primeira escolha para o tratamento dos sinais clínicos de hiperandrogenismo.

Estudos mostram que todos os tipos de ACO, quando utilizados por pelo menos 6 meses, são capazes de tratar hirsutismo e acne nas pacientes com SOP. Alguns tipos são compostos por progestagênios antiandrogênicos, como o acetato de ciproterona e a drospirenona. Então, para melhor eficácia do tratamento do hiperandrogenismo, prefere-se utilizar esses tipos específicos de ACO, como a seguir:

 

      EE (35 mcg) + Acetato de ciproterona (2 mg)*;

      EE (30 mcg) + Drospirenona (3 mg)*.

*cartelas de 21 comprimidos: utilizar 1 comprimido, 1 vez/dia, com intervalo de 7 dias entre as cartelas.

 

Espironolactona

A espironolactona, um diurético antagonista da aldosterona, tem múltiplos efeitos antiandrogênicos, incluindo: inibição da produção androgênica pelos ovários e pelas adrenais, elevação dos níveis de SHBG, aumento do clearance de testosterona e diminuição da atividade da 5-alfa-redutase. Assim, esse agente pode ser utilizado como adjuvante do ACO no tratamento do hiperandrogenismo nas pacientes com SOP da seguinte forma:

 

      100 mg/dia para pacientes magras;

      200 mg/dia para pacientes obesas.

 

Os possíveis efeitos colaterais desse agente são: polidipsia, poliúria, náuseas, cefaleia, fadiga e hipercalemia, sendo este o efeito adverso mais preocupante e que deve ser sempre monitorado com dosagens seriadas de potássio plasmático.

 

Finasterida

A finasterida é uma inibidora da 5-alfa-redutase, diminuindo assim a conversão da testosterona em di-hidrotestosterona, sua fração mais ativa. Dessa forma, em pacientes com SOP e hirsutismo severo ou não responsivo às medidas anteriores, esse agente pode ser utilizado na dose de 5 mg/dia, por 3 meses a 1 ano.

 

Flutamida

A flutamida é um agente não esteroidal cujo principal mecanismo de ação é o de antagonizar a ação dos androgênios em seus receptores. Estudos recentes sugerem que a dose de 125 mg, 2 vezes/dia, é muito efetiva principalmente no tratamento da acne. Os efeitos colaterais incluem falta de apetite, amenorreia, diminuição da libido ou pele seca. Complicação rara, porém grave, é a hepatotoxicidade, que pode ser letal. Consequentemente, o uso da flutamida é geralmente reservado para casos resistentes de hirsutismo e as enzimas hepáticas devem ser checadas regularmente durante o uso do agente.

 

Metformina e Perda de Peso

Como já mencionado, o uso da metformina e a perda de peso são medidas fundamentais no tratamento do hiperandrogenismo nas pacientes com SOP.

 

Tratamentos Tópicos

Para tratamento do hirsutismo, a melhor opção de tratamento tópico é a aplicação de hidrocloreto de efornitina 13,9% nos locais onde há maior formação de pelos, 1 vez/dia, por pelo menos 6 meses.

Para o tratamento da acne, podem-se utilizar derivados do ácido retinoico no local das lesões, além de antibacterianos tópicos (geralmente à base de clindamicina ou tetraciclina).

 

Tratamento da Irregularidade Menstrual

Anticoncepcional Hormonal Oral

A utilização dos ACO é capaz de regularizar os ciclos menstruais das pacientes com SOP. Esses agentes devem ser utilizados como vimos anteriormente para o tratamento de hirsutismo e acne.

 

Progestagênios

O uso de progestagênios isoladamente é opção interessante para a regularização dos ciclos menstruais em mulheres com SOP. Nesse caso, o agente mais utilizado é o acetato de medroxiprogesterona, na dose de 1 comprimido de 10 mg, 1 vez/dia, por 10 dias.

Após 3 a 7 dias de sua interrupção, espera-se que a paciente menstrue. A medicação é utilizada novamente 15 dias após o 1º dia da menstruação, da mesma forma como dito anteriormente. Esse procedimento deve ser realizado ciclicamente todos os meses.

 

Tratamento da Infertilidade

O tratamento da infertilidade em mulheres com SOP deve começar pela realização de propedêutica básica completa de investigação, inclusive com a avaliação do sêmen do marido e HSG. Após isso, e comprovada a causa ovulatória como fator de infertilidade, deve-se recomendar a perda de peso e a utilização da metformina. Em razão da idade ou no caso de essas medidas não terem sido capazes de restaurar fertilidade, pode-se induzir a ovulação dessas pacientes com os seguintes agentes:

 

      citrato de clomifeno (CC): utilizado na dose de 50 a 200 mg/dia do 3º ao 7º dia do ciclo menstrual (as mulheres com SOP respondem ao CC em 80% das vezes, e o principal fator que leva à resistência a esse agente é a obesidade);

      gonadotrofinas: utilizadas a partir do 2º ou 3º dia do ciclo menstrual. Sua dosagem é muito variável e depende de vários fatores, sendo os mais importantes a idade das mulheres e o tipo de tratamento a ser realizado (coito programado, inseminação artificial ou fertilização in vitro).

 

É sempre bom lembrar que a indução de ovulação dada por esses agentes deve ser obrigatoriamente monitorada por meio de ultrassonografia, principalmente para evitar a ocorrência de gestações múltiplas.

Outra opção que se deve considerar para o tratamento da anovulação crônica nas pacientes com SOP é a eletrocauterização ovariana laparoscópica, que consiste em realização de 6 a 8 “perfurações” de 3 mm de profundidade em cada ovário, utilizando pinça monopolar com energia de 50 W. Muitos trabalhos mostram que a realização desse procedimento pode resultar em ciclos ovulatórios de forma transitória (em média, 6 meses) e, mesmo quando não é capaz de restaurar a ovulação, pode funcionar como um adjuvante dos agentes indutores da ovulação, diminuindo o tempo de tratamento e a quantidade de indutores de ovulação utilizada. Atualmente, a eletrocauterização ovariana laparoscópica é indicada principalmente nos casos de SOP resistentes ao tratamento habitual.

 

Algoritmo 2: Tratamento da síndrome dos ovários policísticos.

 

 

TÓPICOS IMPORTANTES

      SOP é a causa mais frequente de distúrbios ovulatórios, afetando 20 a 30% das mulheres na idade fértil e pode comprometer de forma significativa a qualidade de vida dessas pacientes.

      A síndrome tem como principais sintomas: hirsutismo, irregularidade menstrual e infertilidade (anovulação crônica).

      Grande parcela das pacientes com SOP não é obesa.

      Para o diagnóstico da síndrome, é obrigatória a exclusão de determinadas condições, como hiperplasia congênita de adrenal, doenças tireoidianas e hiperprolactinemia;

      Se houver sinais de aumento de secreção de corticoides (moon face, telangiectasia, atrofia de pele), deve-se descartar síndrome de Cushing;

      Se houver hirsutismo de início abrupto, testosterona > 200 ng/dL ou virilização, deve-se descartar tumores produtores de androgênios ou uso de androgênios exógenos.

      Atualmente, considera-se a resistência à insulina como parte fundamental da fisiopatologia da síndrome.

      As pacientes com SOP têm maiores chances de desenvolver as seguintes morbidades durante a vida: doenças cardiovasculares (hipertensão arterial sistêmica e infarto agudo do miocárdio), diabete melito, câncer de endométrio.

      As medidas terapêuticas iniciais devem ser perda de peso nas obesas e utilização de metformina.

      As outras medidas terapêuticas dependem das queixas e expectativas das pacientes, conforme descrito no Algoritmo 2.

 

BIBLIOGRAFIA

Adaptado, com autorização, do livro Clínica Médica: dos Sinais e Sintomas ao Diagnóstico e Tratamento. Barueri: Manole, 2007.

1.    Archer JS, Chang J. Hirsutism and acne in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(5):737-54.

2.    Cattral FR, Healy DL. Long-term metabolic, cardiovascular and neoplastic risks with polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(5):803-12.

3.    Fonseca AM. Contribuição para o estudo da população folicular nos ovários da síndrome de Stein Leventhal. Maturidade e Infância. 1974;33(2):271-94.

4.    Hart R, Hickey M, Franks S. Definitions, prevalence and symptoms of polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(5): 71-83.

5.    Homburg R. Management of infertility and prevention of ovarian hyperstimulation in women with polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(5):773-88.

6.    Maciel GAR, Baracat EC, Markham SM, Erickson GF. Stockpiling of transitional and classic primary follicules in ovaries of women with PCOS. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5321-7.

7.    Moran L, Norman RJ. Understanding and managing disturbances in insulin metabolism and body weight in women with polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(5):719-36.

8.    Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81(1):19-25.

9.    Van der Spuy Z, Dyer S. The pathogenesis of infertility and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(5):755-71.

10. Weber J, Stubbs S, Stark J, Trew GH, Hardy K, Franks S. Formation and early development of follicles in the polycystic ovary. Lancet. 2003;362:1017-21.

Comentários

Por: José Geraldo Rodrigues em 26/10/2012 às 19:09:19

"Professores: Em vista da incapacidade da neurotransmissão dopaminérgica tuberoinfundibular em bloquear a produção de prolactina não seria razoável o uso de dopaminérgico(e.g. bromocriptina)? E se para evitar as complicações cardiovasculares graves dos ACO conjugados usarmos apenas o etinilestradiol em dose ultra-baixa de 25 microgramas/dia, esta medida ainda seria útil no tratamento da SOP? Muito obrigado pela atenção."

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