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Insuficiência adrenal relativa ou deficiência de glicocorticoides em paciente com doença crítica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 18/04/2013

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Insuficiência adrenal relativa ou deficiência de glicocorticoides em paciente com doença crítica: revisão da literatura

 

Especialidades: Endocrinologia, Terapia intensiva

 

Resumo

         O aumento do nível de glicocorticoides nos tecidos durante a doença aguda é uma importante resposta protetora do organismo. No entanto, muitas doenças e algumas medicações alteram a resposta normal do cortisol ao estresse, afetando o prognóstico desses pacientes. Este texto busca revisar a literatura sobre a deficiência de glicocorticoides no paciente criticamente doente (DGCPCD), uma condição ainda controversa em que os pacientes, apesar de não preencherem os critérios habituais de hipocortisolismo diagnosticado laboratorialmente, podem se beneficiar da suplementação com corticoide exógeno.

 

Introdução

         O aumento do nível dos glicocorticoides nos tecidos durante a doença aguda é uma importante resposta protetora do organismo. No entanto, muitas doenças e algumas medicações levam a alterações da resposta normal do cortisol ao estresse, com implicação no prognóstico desses pacientes. Em situações clínicas como a de trauma, queimaduras e infecções, a necessidade de cortisol pode aumentar em até 6 vezes, dependendo da gravidade da afecção, causando perda do ritmo circadiano de sua produção e consequente aumento na sua secreção1. Tal aumento na produção de cortisol faz parte da resposta adaptativa à doença e ao estresse e tem importância na manutenção da homeostasia. Os níveis de cortisol apresentam relação com a gravidade do paciente; alguns estudos mostram relação de mortalidade aumentada com níveis elevados de cortisol sérico2. Paradoxalmente, níveis diminuídos de cortisol também poderiam ter aumento de mortalidade, o que é coerente com a ideia de que glicocorticoides são importantes para a sobrevivência na doença grave. Nesse contexto, torna-se difícil determinar qual a resposta adrenal adequada, que varia de acordo com a gravidade, com os níveis de proteína e com o grau de resistência à ação do hormônio nos diferentes tecidos.

         Durante doenças agudas, vários fatores podem influenciar a resposta normal de secreção de cortisol: hemorragia de adrenal; uso de medicações como etomidato e rifampicina, que aumentam o clearance hepático do cortisol; altos níveis de citocinas inflamatórias, que podem inibir diretamente a secreção de cortisol pela adrenal3,4. O uso prévio de glicocorticoides, por exemplo, pode levar à supressão do eixo hipófise-adrenal com duração de até 1 ano após a interrupção do uso destes agentes5. As citocinas, em particular IL-6 e IL-10, também podem ocasionar alteração da resposta periférica ao cortisol4; na doença grave, ocorre ainda redução da CBG (cortisol binding globulin), com maior proporção de cortisol livre, que é a fração bioativa, dificultando a interpretação dos níveis do cortisol total6. A análise do cortisol livre, que poderia minimizar este problema, é disponível apenas experimentalmente na maioria dos centros.

         Essas alterações podem levar a um quadro de insuficiência adrenal funcional, em que os níveis de cortisol, apesar de aumentados em termos absolutos, são insuficientes para controlar a resposta inflamatória. Considerando todas essas ponderações, o termo insuficiência adrenal relativa ou insuficiência adrenal relacionada ao paciente crítico foi cunhado para se referir àqueles pacientes que, apesar de não preencherem os critérios laboratoriais habituais para diagnóstico de hipocortisolismo, poderiam se beneficiar da suplementação com corticoide exógeno. Recentemente, tem sido utilizado o termo deficiência de glicocorticoides no paciente criticamente doente (DGCPCD) para denominar esses pacientes7. O objetivo deste texto é revisar a literatura sobre essa condição ainda controversa.

 

Fisiopatologia e apresentação clínica

         Os mecanismos que levam à disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal no paciente grave não estão bem definidos. Fatores associados incluem diminuição da produção do CRH, ACTH, cortisol e seus receptores e, em raros casos, danos estruturais à adrenal, como na hemorragia adrenal7. Vale lembrar que os pacientes que receberam doses supressivas de glicocorticoides até 1 ano antes podem desenvolver insuficiência adrenal secundária5. Aparentemente, porém, a maioria dos pacientes que desenvolvem insuficiência adrenal relacionada à doença crítica ou grave apresentam disfunção reversível do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal8,9.

         O quadro clínico destes pacientes, embora pouco estudado, parece ser inespecífico. Quando os sintomas clássicos de crise adrenal estão presentes em paciente com outros achados clínicos de insuficiência adrenal, como hiperpigmentação, o diagnóstico pode ser suspeitado com mais facilidade, porém, apenas a minoria desses pacientes apresenta os achados clássicos de crise addisoniana, e alterações hidreletrolíticas comuns nos pacientes com doença de Addison costumam ser mascaradas pela reposição de fluidos. São consideradas importantes pistas diagnósticas a instabilidade hemodinâmica apesar do tratamento adequado, principalmente se com padrão de circulação hiperdinâmica, e a diminuição de resistência vascular sistêmica, evidência de inflamação sem fonte identificável e sem resposta ao tratamento empírico10. Esses achados, contudo, jamais foram validados apropriadamente na literatura.

 

Diagnóstico

         Considerando quão inespecífica é a apresentação clínica, o limiar para se considerar o diagnóstico deve ser baixo. Como já discutido anteriormente, os níveis aumentados de cortisol correlacionam-se com a gravidade da situação clínica, de modo que tanto níveis aumentados como diminuídos de cortisol apresentam implicação prognóstica. Diferentes valores de cortisol sérico têm sido propostos para o diagnóstico de insuficiência adrenal. Alguns autores sugerem que valores de cortisol menores de 15 mcg/dL identificam melhor os pacientes com benefício de reposição de glicocorticoide; por outro lado, valores maiores que 34 mcg/dL tornam o diagnóstico improvável10. Entretanto, outros estudos utilizaram como critério para definição valores de cortisol de 10 mcg/dL11 e até 20 mcg/dL12. Um consenso elaborado pelo American College of Critical Care Medicine propôs que valores de cortisol sérico randômico abaixo de 10 mcg/ dL sejam considerados diagnósticos nestes pacientes7.

         O teste da cortrosina também já foi avaliado nestes pacientes. Nesse teste, são administrados 250 mcg de cortrosina e é realizada a dosagem de cortisol no tempo zero, 30 minutos e 60 minutos após a aplicação da cortrosina. Cooper et al. recomendam realizar este teste em pacientes com valor de cortisol basal entre 15 e 34 mcg/dL, descartando o diagnóstico em pacientes com valores acima destes níveis8. O mesmo autor recomenda iniciar reposição empírica em pacientes com valores menores que 15 mcg/dL. Um incremento menor que 9 mcg/dL no teste indica a presença de insuficiência adrenal relativa ou deficiência de glicocorticoides no paciente criticamente doente10,13. Um consenso foi publicado recentemente sobre o diagnóstico e o tratamento de insuficiência adrenal em pacientes gravemente doentes. Esse consenso sugere que o diagnóstico de insuficiência adrenal nesses pacientes deveria ser feito por meio de cortisol sérico menor que 10 mcg/dL e resposta à cortrosina 250 mcg menor que 9 mcg/dL5. Alguns autores sugerem a realização do teste com 1 mcg de cortrosina, que seria mais fisiológico, porém, por conta da insuficiência de dados, não se pode recomendar, atualmente, que tal teste seja realizado no serviço de emergência14.

         Em teoria, a dosagem do cortisol livre seria superior nestes pacientes, como demonstrado por Hamrahian6, mas a pouca disponibilidade do exame e a não validação deste achado em outros estudos faz com que a dosagem de cortisol livre não possa ser recomendada de rotina5.

         Acredita-se que a maioria dos pacientes que apresentam deficiência de glicocorticoides associada a doença crítica seja funcional e transitória, e terapia a longo prazo com reposição de glicocorticoides não pode ser recomendada nestes pacientes7,10. Em pacientes com suspeita de insuficiência adrenal, deve-se posteriormente testar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal para desse decidir sobre a manutenção da terapia glicocorticoide10.

 

Prevalência

         A prevalência da deficiência de glicocorticoides associada a doença crítica tem enorme variedade, dependendo da população estudada. Um estudo publicado por Annane et al. demonstrou prevalência de insuficiência adrenal relativa ou deficiência de glicocorticoides associada a doença crítica de 77% em pacientes com choque séptico, todos em ventilação mecânica, sendo que 24% destes haviam usado etomidato previamente2; entretanto, outro estudo excluindo pacientes que usaram etomidato apresentou prevalência de cerca de 30%15. Essa variação pode ser de 0 a 77% nas diferentes séries5. Outro estudo em pacientes com sepse severa utilizou o teste da metirapona para diagnóstico de insuficiência adrenal e encontrou prevalência de 60%. Parte desta variação pode ser explicada pelos diferentes critérios utilizados para definição de disfunção adrenal e heterogeneidade destas populações16.

 

Tratamento e evidência de benefício

         O tratamento indicado é com hidrocortisona em doses de 50 mg por via endovenosa a cada 6 horas ou 100 mg a cada 8 horas, com reposição salina com dextrose associada em pacientes com hipoglicemia. Um trabalho realizado em pacientes com sepse grave em uso de drogas vasopressoras demonstrou que a reposição de glicocorticoide em pacientes sem resposta de aumento do cortisol com o teste da cortrosina diminui a mortalidade destes pacientes17. Outro estudo de Annane et al. randomizou 300 pacientes com choque séptico refratário, definido por pressão arterial sistólica menor que 90 mmHg após 1 hora. Apesar do uso de reposição volêmica e de drogas vasopressoras, o estudo demonstrou que o uso de baixas doses de hidrocortisona foi associado à diminuição de mortalidade nesses pacientes18. O efeito de doses fisiológicas de hidrocortisona por 5 a 7 dias em pacientes com choque séptico foi confirmado pelos achados da metanálise de Minnecci, que demonstrou a associação do uso de doses maiores de corticoides com aumento de mortalidade, ainda que haja benefício em pacientes usando doses de hidrocortisona de 200 mg/dia19.

         Todos esses estudos sugeriram um benefício aparentemente irrefutável com uso de glicocorticoides. Entretanto, um grande estudo recente falhou em demonstrar melhora com o tratamento com hidrocortisona. Era um estudo multicêntrico envolvendo 499 pacientes que receberam placebo ou hidrocortisona; os pacientes ainda foram divididos em respondedores ou não respondedores ao teste da cortrosina. Nesse estudo, 46,7% dos pacientes não foram respondedores ao teste da cortrosina. A mortalidade foi de 39,2% nos pacientes que fizeram uso de hidrocortisona e 36,1% nos pacientes que usaram placebo(P=0,69), portanto, sem diferença significativamente estatística. Também não houve diferença no grupo de respondedores a cortrosina (28,8% vs. 28,7%). O estudo realizou múltiplas análises post hoc tentando encontrar algum subgrupo em que ocorreu diferença e verificou que, no subgrupo de doentes que mantinha pressão sistólica menor que 90 mmHg após 30 horas da entrada do estudo, houve benefício significativo com o uso de hidrocortisona em relação ao desfecho primário (44,9% vs. 56,1%). Também não houve diferença na reversão do choque séptico, embora a duração do tempo de choque tenha sido menor no grupo de hidrocortisona (3,3 dias vs. 5,8 dias)20. O resultado dos principais estudos com reposição de glicocorticoides em pacientes especificamente com choque séptico está sumarizado na Tabela 1 e inclui alguns estudos não discutidos em neste texto21-23.

         Apesar do resultado negativo desse estudo, a maior parte da literatura e o consenso norte-americano de DGCPCD recomendam o uso de hidrocortisona em pacientes com choque séptico pouco respondedor a reposição volêmica e uso de drogas vasopressoras7.

 

Tabela 1. Principais trabalhos com reposição de glicocorticoides em pacientes com choque séptico, quanto a sobrevida em 28 dias

Estudo

Reposição de glicocorticoide (mortes/total de pacientes)

Controles (mortes/total de pacientes)

Risco relativo (intervalo de confiança)

Bollaert21

7/22

12/19

0,50 (0,25-1,02)

Briegel22

3/20

4/20

0,75 (0,19-2,93)

Chawla23

6/23

10/21

0,55 (0,24-1,55)

Annane18

82/151

91/149

0,89 (0,73-1,08)

Oppert17

7/18

11/23

0,81 (0,40-1,67)

Sprung20

86/251

78/248

1,09 (0,85-1,40)

TOTAL

485

480

0,92 (0,79-1,06)

OBS.: valores abaixo de 1 favorecem tratamento.

Adaptado de Marik et al.7.

 

Pacientes com patologias específicas

         Poucos estudos avaliaram a prevalência de insuficiência adrenal relativa ou DGCPCD em subgrupos específicos de doentes. Um estudo em pacientes com cirrose com choque séptico demonstrou prevalência de 76% de insuficiência adrenal em pacientes com Child C e 25% dos pacientes com Child B24.

         Recentemente, um estudo brasileiro unicêntrico com 65 pacientes demonstrou que, na pneumonia domiciliar severa, existia uma grande proporção de pacientes com insuficiência adrenal relativa ou DGCPCD, representando 65% do total de pacientes e 63% dos pacientes com choque séptico25. Deve-se acrescentar, entretanto, que esse estudo usou um ponto de corte de 20 mcg/dL para caracterizar os pacientes como tendo insuficiência adrenal relativa, que não é o valor consagrado pela literatura. O estudo também não realizou avaliação da função adrenal com teste da cortrosina.

         Um estudo recente publicado por Gotoh demonstrou, em 64 pacientes japoneses hospitalizados por pneumonia com níveis aumentados de cortisol basal e variação de cortisol após cortrosina menor que 9 mcg, que houve correlação com aumento de mortalidade26. Esse estudo apresenta algumas limitações, incluindo apenas pacientes hospitalizados de uma população de pacientes asiáticos com resultados que podem não ser aplicáveis a outras populações, e avaliou o prognóstico apenas em relação a classificação PORT de pneumonia seguindo os pacientes apenas durante a internação hospitalar. Um novo estudo em pacientes cirróticos com sangramento varicoso também demonstrou alta incidência de insuficiência adrenal relativa27. Outros grupos de pacientes não foram adequadamente estudados quanto à deficiência de glicocorticoides.

 

Perspectivas e análise crítica

         Como demonstrado, alguns estudos sugerem que a prevalência da DGCPCD pode ser alta, embora diferentes estudos tenham utilizado diferentes critérios para o diagnóstico. É claro nestes estudos que existe um subgrupo de pacientes apresentando resposta adrenal anormal a um estresse agudo. A implicação prognóstica deste achado não é completamente definida, mas acredita-se que pode haver benefício em tratar tais pacientes. O tratamento foi benéfico em alguns estudos, mas um estudo de maior porte falhou ainda em definir um benefício claro. Ainda faltam estudos para determinar se existe benefício em testar para deficiência de glicocorticoides em populações específicas de pacientes agudamente doentes e se o tratamento da condição deve ser restrito ou não a pacientes com alterações em exames que preencham os critérios de DGCPCD.

 

Conclusões

         Em pacientes com choque séptico refratário à reposição volêmica e com resposta ruim a drogas vasopressoras, é indicada a reposição de glicocorticoides7, com dose usual de 50 mg de hidrocortisona a cada 6 horas; a reposição de mineralocorticoide é opcional. A realização de dosagem de cortisol e teste de cortrosina, embora sejam potencialmente úteis, não podem ser recomendados de rotina nesses pacientes. Em outros subgrupos de pacientes criticamente doentes, ainda não se pode realizar recomendações precisas quanto ao uso de glicocorticoides.

 

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