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Síndrome da Secreção Inapropriada do Hormônio Antidiurético

Autor:

Lenise Valler

Médica internista do Hospital Nossa Senhora da Conceição. Médica residente do Serviço de Neurologia do HCPA.

Última revisão: 25/07/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Um paciente do sexo masculino, 62 anos, sem doenças diagnosticadas, apresenta inicialmente náusea leve e desconforto abdominal difuso. Ele não utiliza qualquer medicação e, de início, atribui os sintomas à alimentação. Após ajustes com suas refeições e sem que suas queixas melhorassem em aproximadamente seis meses, ele procura auxílio médico. O paciente afirma sentir-se bem e não apresentar nenhum outro problema de saúde. Os exames laboratoriais básicos evidenciaram sódio de 122 mmol/L, osmolalidade sérica de 250 mOsm/kg de água e osmolalidade urinária de 635 mOsm/kg de água. O sódio urinário foi de 85 mmol/L. A função tireoidiana e suprarrenal do paciente estavam normais.

Após retornar com seus exames, a partir de uma tomografia computadorizada de tórax, constatou-se uma massa no lobo inferior do pulmão esquerdo.

 

Introdução

O controle do balanço hídrico ocorre por meio de um sistema integrado complexo, que envolve a entrada e o débito de água no organismo. O hormônio antidiurético (ADH ou vasopressina), o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e o mecanismo da sede permitem a manutenção do equilíbrio hidreletrolítico e da constância da osmolalidade plasmática (Posm). Elevações mínimas da osmolalidade são percebidas imediatamente pelos osmorreceptores, e mais tardiamente pelos barorreceptores, desencadeando um processo que resulta no estímulo da secreção do ADH e na ativação do mecanismo da sede (Fig. 33.1).

 

Fisiologia

Os níveis de Posm são em geral mantidos dentro de uma estreita faixa que varia de 285 a 295 mOsm/kg (Fig. 33.2).

Variações de 2% nesses níveis ativam neurônios especializados e osmoticamente sensíveis (osmorreceptores), localizados no hipotálamo anterior, que estimulam a secreção do ADH, e este aumenta a reabsorção de água nos túbulos coletores renais. Esse mecanismo também ativa o centro da sede, aumentando a ingestão hídrica. Em contrapartida, sob condições fisiológicas, se o valor de Posm diminuir para menos de 280 mOsm/kg, ocorre supressão da secreção do ADH, cujos níveis podem se tornar indetectáveis, propiciando aumento da excreção renal de água livre e surgimento de urina diluída entre 45 e 100 mOsm/kg.

Estímulos não osmóticos, como barorregulação, reflexo nasofaringiano, estímulo nauseoso, mediadores químicos e fatores ambientais também têm significativos papéis na regulação da secreção de ADH. O mecanismo da barorregulação é menos sensível do que o de osmorregulação, sendo estimulado quando há uma queda de 8 a 10% no volume sanguíneo ou reduções agudas superiores a 5 a 10% na pressão arterial.

 

 

Figura 33.1

Esquema de produção do hormônio antidiurético (ADH).

 

O ADH regula a diurese por meio da reabsorção de água nos ductos coletores. A interação entre o hormônio e os receptores da vasopressina ativa proteínas que desencadeiam o processo de translocação dos canais de água da aquaporina para a membrana apical da célula e um consequente aumento da permeabilidade à água. A presença desses canais permite o fluxo de água do lúmen hipotônico para o interstício hipertônico do néfron.

 

 

Figura 33.2

Principais mecanismos envolvidos no controle da síntese e da secreção de ADH. A interação entre os estímulos de osmorreceptores, barorreceptores, sistema renina-angio-tensina-aldosterona, além dos mecanismos da sede e do reflexo orofaríngeo, permitem a manutenção do equilíbrio hidreletrolítico e da osmolalidade plasmática constante.

 

Patogênese

A síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH) é uma doença em que a excreção de água é parcialmente prejudicada em função da incapacidade de suprimir a secreção de ADH. Em alguns casos, o volume de urina por dia não excede 1 L, apesar da ingesta de água estar muito acima desse valor. A retenção de líquido resultante causa a hiponatremia encontrada na síndrome (Fig. 33.3).

Deve haver suspeita de SIADH em qualquer paciente com hiponatremia, hipo-osmolalidade sérica, osmolalidade urinária acima de 100 mOsm/kg, concentração de sódio urinário geralmente acima de 40 mEq/L, equilíbrio acidobásico e potássio normais e frequentemente baixa concentração de ácido úrico plasmático.

A regulação do ADH está prejudicada na SIADH, e os estudos iniciais sugerem que a secreção de ADH ocorre de forma independente da osmolalidade plasmática. Embora essa situação seja verdadeira em cerca de um terço dos pacientes com SIADH, nos outros, a secreção de ADH é totalmente suprimida, resultando em urina diluída, mas também em um sódio sérico abaixo do normal.

Vários tipos de SIADH têm sido descritos (Fig. 33.4), tais como os seguintes:

 

Tipo A: caracterizada pela secreção errática de ADH, que varia muito e sem relação com a osmolalidade plasmática. Níveis séricos de ADH estão frequentemente acima dos necessários para máxima antidiurese, por isso a osmolalidade urinária é geralmente muito alta.

 

 

Figura 33.3

A hiponatremia em SIADH ocorre primeiramente devido à ingesta de água que não é excretada, e o grau com que a excreção de água está prejudicada é determinado pelo nível de secreção do hormônio antidiurético (ADH). Já o nível de retenção de água determina-se tanto pela quantidade de líquidos ingeridos quanto pela gravidade da incapacidade de excretar a água.

 

Tipo B: caracterizada por um modesto e constante aumento basal de ADH apesar da regulação normal pela osmolalidade plasmática.

 

 

Figura 33.4

Modelos de níveis de ADH plasmáticos. A área sombreada representa os valores normais do hormônio antidiurético (ADH).

 

Tipo C: variante da SIADH em que a concentração sérica de sódio é regulada de forma normal (e estável) em níveis mais baixos, tipicamente entre 125 e 135 mEq/L. A forma é denominada reset osmostat.

 

Tipo D: caracterizada pela osmorregulação normal (secreção de ADH varia apropriadamente com a osmolalidade plasmática), mas a urina é concentrada mesmo se a liberação de ADH estiver suprimida. Um dos possíveis mecanismos para explicação é a mutação das células germinais do receptor da vasopressina, que fariam com que este ficasse constantemente ativo.

Em relação ao débito urinário de pacientes com SIADH, além da persistente secreção de ADH, há outros dois fatores importantes que o determinam:

 

Excreção de solutos. Em pessoas normais, o débito urinário é primeiramente determinado pela ingesta de água. Mudanças na ingesta de líquidos causam alterações na osmolalidade plasmática reconhecidas pelos osmorreceptores do hipotálamo, que regulam tanto a liberação de ADH quanto o mecanismo da sede. Na SIADH, não há forma direta de responder à ingesta de água, enquanto a liberação de ADH é relativamente fixa. Uma forma indireta de aumentar a excreção de água é consumir em maior quantidade sal e proteínas, uma vez que sais de sódio e potássio, além de ureia, em um contexto de osmolalidade urinária alta que não pode ser reduzida, passam a ser os mais significativos determinantes do débito urinário.

 

“Escape”doefeito do ADH. Estudos em animais têm observado que a fase inicial de retenção de água e hiponatremia é seguida por um “escape” parcial da antidiurese. Uma resposta similar parece acontecer em humanos. Esse escape de antidiurese, induzido pelo ADH, parece ser mediado pela diminuição na expressão de aquaporina-2, o canal de água sensível do ADH nos túbulos coletores.

 

Etiologia

O risco de ocorrência de SIADH aumenta conforme a idade do paciente e é muito comum nos institucionalizados.

A SIADH corresponde a um índice de 14 a 40% dos casos de hiponatremia e é a causa mais frequente de hiponatremia normovolêmica, bem como o fator etiológico mais comum de hiponatremia em pacientes hospitalizados. Entre os grupos de causas mais comuns estão os seguintes:

 

Doenças do SNC. Qualquer doença do SNC, incluindo acidente vascular encefálico, hemorragias, infecções, trauma e psicose, podem aumentar as chances de incidência de SIADH. A hiponatremia associada a sangramento intracraniano e outros eventos neurológicos graves pode ser parcialmente explicada pela presença de SIADH, pois pode haver também síndrome perdedora de sal. Essa síndrome é caracterizada por elevada concentração de sódio na urina, causada pela alteração na reabsorção de sódio tubular, mediada pela liberação de um hormônio natriurético, talvez um peptídeo originado no SNC, com consequente hiponatremia e perda de volume. Os níveis séricos de ácido úrico em geral estão normais na síndrome perdedora de sal, de origem cerebral. A hipovolemia, traduzida por hipotensão ou desidratação, seria a única manifestação clínica que distinguiria essa síndrome da SIADH (Tab. 33.1). O tratamento varia de acordo com cada situação.

 

Tumores. As neoplasias são a causa mais comum de SIADH. As mais prevalentes são carcinoma pulmonar de pequenas células em 15% dos casos, cânceres de cabeça e pescoço, bem como carcinomas de mama, pâncreas, estômago, ureter, próstata, bexiga, nasofaringe e duodeno, linfomas, leucemias, timoma, neuroblastoma tímico, neuroblastoma olfatório, sarcoma de Ewing, mesotelioma, teratoma ovariano imaturo e melanoma (Fig. 33.5).

 

Drogas. Certas drogas podem aumentar a liberação de ADH. Entre elas estão: clorpropamida, carbamazepina, oxcarbazepina, ciclofosfamida, fluoxetina, sertralina, vincristina, cisplatina, tioridazina, haloperidol, amitriptilina, inibidores da monoaminoxidase, bromocriptina, amiodarona, ciprofloxacino e ecstasy.

 

Administração hormonal. Uso exógeno de ADH para controle de sangramento gastrintestinal, DDAVP para tratar diabetes insípido central, ocitocina para induzir trabalho de parto colaboram para causar SIADH.

 

Grandes cirurgias. Cirurgias torácicas e abdominais de grande porte são associadas à hipersecreção de ADH, uma resposta que é provavelmente mediada por aferências dolorosas. A hiponatremia também é uma complicação tardia de cirurgia transesfenoidal da hipófise, ocorrendo em 21 a 35% dos casos. Embora a deficiência de cortisol possa contribuir, a principal causa é a secreção inapropriada de ADH pela hipófise posterior lesada.

 

Doenças pulmonares. Pneumonia (viral, bacteriana, tuberculosa) pode causar SIADH, embora o mecanismo não seja totalmente conhecido. Uma resposta similar pode ser observada em pacientes com asma, atelectasias, insuficiência ventilatória aguda e pneumotórax.

 

Infecção pelo HIV. Essa infecção é uma causa comum de hiponatremia. Ela pode ocorrer devido a depleção de volume, insuficiência suprarrenal ou SIADH secundária aPneumocystis carinii ou outros organismos, infecções do SNC e muitas outras doenças neoplásicas.

 

SIADH hereditária. A SIADH hereditária pode resultar de uma doença genética causadora de antidiurese, sendo denominada síndrome nefrogênica da antidiurese inapropriada. Análises de casos evidenciaram mutação no receptor V2 responsável pela antidiurese para ADH, resultando em persistente ativação.

 

 

 

 

Figura 33.5

Carcinoma pulmonar de pequenas células e síndrome da secreção inapropriada do hormônio diurético.

 

Idiopático. Alguns pacientes apresentam SIADH sem causa conhecida. Em alguns casos, a verdadeira razão ainda pode ser um tumor desconhecido ou arterite de células gigantes em pacientes idosos.

 

Diagnóstico

Os critérios diagnósticos estão resumidos no Quadro 33.1. A osmolalidade plasmática deve ser medida para excluir o diagnóstico de pseudo-hiponatremia, um artefato de laboratório que ocorre sempre que níveis de lipídeos ou proteínas estão elevados.

A hiponatremia hipertônica (ou translocacional) ocorre quando solutos osmoticamente ativos (glicose e manitol) desviam água para fora das células. Para cada aumento de 100 mg/dL de glicose sérica, o sódio sérico diminui 1,6 a 2,4 mmol/L.

Para realizar o diagnóstico de SIADH, a osmolalidade urinária deve exceder 100 mOsm/kg quando a osmolal dade plasmática efetiva é baixa. A presença de euvolemia clínica é considerada essencial.

Hipouricemia, baixos níveis de ureia sanguínea e sódio urinário menor do que 40 mmol/L em pacientes com hiponatremia sugerem SIADH, mas não são dados que confirmam o diagnóstico.

Quando há incerteza em relação ao diagnóstico, diminuição do volume extracelular pode ser excluído pela infusão de 2 L de solução salina 0,9% em 24 a 48 horas. Mesmo que a solução salina 0,9% não seja o tratamento preferido em casos de SIADH, essa medida em geral é segura quando a osmolalidade urinária de base é menor do que 500 mOsm/kg de água. A correção da hiponatremia nessa situação sugere depleção de volume extracelular.

 

Tratamento

O único tratamento definitivo para a SIADH é a eliminação da causa. Muitos casos ocorrem devido à doença neoplásica, que se resolve com tratamento específico, e muitos outros, à medicações que devem ter administração interrompida.

 

 

 

Tratamento da hiponatremia

O tratamento é realizado conforme o grau de hiponatremia e a presença ou a ausência de sintomas. Também é importante considerar, para a determinação do tratamento, que, embora a excreção de água esteja prejudicada, a capacidade de manipulação do sódio está intacta, uma vez que não há anormalidade nos mecanismos de regulação de volume, como o sistema renina-angiotensina-aldosterona ou peptídeo natriurético atrial.

 

Hiponatremia sintomática aguda

Para pacientes com sintomas graves de hiponatremia que se desenvolvem em 48 horas, a instituição de um tratamento mais rápido pode ser segura. O ideal é aumentar o nível sérico de sódio de 1 a 2 mmol/L por hora por meio da infusão de solução salina 3%.

Muitos especialistas recomendam uso concomitante de furosemida, embora outros a recomendem apenas quando há expansão do volume extracelular.

O fluxograma para manejo de paciente com hiponatremia pode ser visto na Figura 33.6.

A taxa de correção, nas primeiras 24 horas, deve ser menor do que 8 a 10 mEq/L e menor do que 18 a 25 mEq/L em 48 horas mesmo quando a hiponatremia é aguda. Uma taxa inicial de correção de 2 a 4 mEq/L nas primeiras 2 a 4 horas pode ser benéfica em pacientes com sintomas mais graves(p. ex., crises convulsivas).

 

Hiponatremia crônica ou de duração incerta

Muitos casos de hiponatremia que ocorrem em pacientes hospitalizados são crônicos e minimamente sintomáticos.

O tratamento da hiponatremia com duração incerta e sintomas ou sinais inespecíficos é particularmente desafiador. Alguns sugerem um alto risco caso os pacientes não sejam tratados de forma rápida, outros ponderam que a correção agressiva aumenta a morbi-mortalidade.

Pacientes com hiponatremia crônica têm risco de desenvolver desmielinização osmótica se os níveis de sódio são corrigidos em uma taxa maior de 12 mmol/L em 24 horas. Nessa condição, pode haver mielinólise pontina e extrapontina, que se manifesta com letargia e alterações comportamentais, disartria, quadriparesia espástica e paralisia pseudobulbar.

Considerando riscos e necessidade de tratamento, recomenda-se correção de aumento do nível de sódio de 0,5 a 1,0 mmol/h, usando infusão de solução salina. Deve-se realizar correção máxima de 8 mmol/L em um período de 24 horas e 18 mmol/L em 48 horas.

Pacientes assintomáticos com hiponatremia crônica apresentam baixo risco de sequelas neurológicas, mas um risco bem descrito de desmielinização osmótica com correção rápida. Nestes, o tratamento é direcionado para uma correção muito gradual.

A restrição de fluidos, estimada com base nos níveis de eletrólitos plasmáticos e urinários, é a base do tratamento para esses pacientes. A ingesta de proteínas e sais na dieta deve ser estimulada.

 

Medidas utilizadas em casos de SIADH

•Restrição de água: é a principal ação a ser tomada para tratamento de pacientes com hiponatremia assintomática e SIADH crônica devido a neoplasias.

•Aumento da ingesta de sais e proteínas e administração de sal: ambas as medidas são utilizadas em casos de SIADH com hiponatremia grave, sintomática ou resistente.

•Sal mais diurético de alça: o efeito da solução salina hipertônica pode ser aumentado se esta for com uma droga que reduz a osmolalidade urinária e aumenta a excreção de água por diminuir a responsividade renal ao ADH. Os diuréticos de alça, como a furosemida, são mais frequentemente usados nessa situação.

•Antagonistas do receptor de vasopressina: os receptores V2 primeiramente mediam a resposta antidiurética, enquanto os V1a e V1b causam vasoconstrição e mediam a liberação de adrenocorticotrofina, respectivamente. Os antagonistas dos receptores de vasopressina produzem diurese seletiva sem afetar excreção de sódio e potássio. A sede aumenta significativamente nesses pacientes, o que pode limitar a elevação dos níveis de sódio sérico. Conivaptan é a única formulação aprovada para uso nesses casos.

 

Caso Clínico Comentado

O paciente em questão realizou biópsia da lesão, evidenciando carcinoma pulmonar de pequenas células. Aparentemente, ele apresentava hiponatremia crônica atribuída à SIADH, e não foram constatados sintomas neurológicos.

O tratamento da doença de base, no caso, a neoplasia pulmonar, é o meio definitivo de corrigir a hiponatremia. Caso não haja sintomas neurológicos a correção gradual é apropriada e deve envolver a ingestão adequada de so lutos (incluindo sais e proteínas) e a restrição de fluidos, iniciando com 500 mL por dia de água.

Nesse caso, inicialmente foram tomadas as medidas para correção da hiponatremia enquanto se aguardavam os demais exames de estadiamento. O paciente foi submetido à resseção de sua neoplasia e gradualmente apresentou melhora clínica. Ele recebeu alta com nível de sódio de 136 mmol/L.

 

 

Figura 33.6

Fluxograma para manejo de paciente com hiponatremia.

 

Leituras Recomendadas

Decaux G. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH). Semin Nephrol. 2009;29(3):239-56.

Ellison DH, Berl T. Clinical practice. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med. 2007;356(20):2064-72.

Hoorn EJ, van der Lubbe N, Zietse R. SIADH and hyponatraemia: why does it matter? NDT Plus. 2009;2 Suppl 3:iii5-iii11.

Musch W, Decaux G. Clinical laboratory evaluation of the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Clin. J Am Soc Nephrol.2008;3(4):1175-84.

Naves LA, Vilar L, Costa ACF, Domingues L, Casulari LA. Distúrbios na secreção e ação do hormônio antidiurético. Arq Bras Endocrinol Metab.2003;47(4):467-81.

O’Donoghue D, Trehan A. SIADH and hyponatremia: foreword. NDT Plus. 2009;2 Suppl 3:iii1-iii4.

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