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Hemocromatose

Última revisão: 10/02/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013. 

Caso Clínico

Um paciente do sexo masculino, 50 anos, de origem escocesa, compareceu à consulta médica devido a fadiga, diminuição da libido e dor moderada generalizada nas articulações com cerca de um ano de duração. As dores articulares eram principalmente nos dedos, nos punhos, no quadril, nos joelhos e nos tornozelos. O paciente não consumia tabaco nem bebidas alcoólicas, tomava ocasionalmente acetaminofeno para dor, e não utilizava outras medicações. Em relação à história familiar, os pais já haviam falecido, não teve irmãos, mas teve um tio que morreu de câncer hepático há cerca de 10 anos.

Ao realizar exame, apresentou pigmentação acinzentada na pele, mais proeminente nas áreas expostas; rigidez e leve edema sobre algumas articulações; margem do fígado firme e palpável sob o rebordo costal; sem outras alterações.

O médico internista suspeitou de hemocromatose hereditária e solicitou exames laboratoriais apropriados, bem como raio X de mãos, quadril, joelhos e tornozelos. A partir dos exames, foram observados hemoglobina de 12,0 g/dL, glicemia de jejum de 90 mg/dL, alanino-aminotransferase (ALT) de 105 U/L, ferro plasmático de 50 µmol/L, capacidade total de ligação do ferro de 55 µmol/L, saturação de transferrina de 82%, ferritina sérica de 3.200 µg/L. O raio X das articulações evidenciou perda da cartilagem articular, estreitamento dos espaços articulares e desmineralização difusa.

Devido a esses achados, optou-se por realizar uma biópsia hepática.

 

Definição

A hemocromatose é um distúrbio comum do estoque de ferro que resulta no depósito de quantidades excessivas deste nas células parenquimatosas com dano tecidual e prejuízo na função dos órgãos.

As doenças relacionadas ao estoque de ferro, incluindo a hemocromatose, apresentam um aumento de ferro nos tecidos, resultando em um estado de doença. O pigmento de estoque de ferro nos tecidos é denominado hemossiderina, e o termo hemossiderose indica um aumento dos estoques de ferro nos tecidos sem necessariamente haver dano tecidual.

 

As doenças relacionadas ao estoque de ferro podem ser classificadas da seguinte forma:

hemocromatose hereditária ou genética: esse termo é geralmente utilizado para descrever o distúrbio herdado do metabolismo do ferro, mais frequentemente causado pela herança de um gene mutante denominado HFE, que ocasiona o progressivo depósito de ferro nas células parenquimatosas do fígado, do pâncreas e do coração devido ao aumento da absorção intestinal de ferro.

 

Sobrecarga de ferro secundária: a lesão tecidual geralmente ocorre secundariamente a uma anemia de sobrecarga de ferro, como talassemia ou anemia sideroblástica, em que a eritropoiese aumentada é inefetiva. Nos distúrbios de sobrecarga de ferro adquiridos, os depósitos massivos de ferro nos tecidos podem causar as mesmas características clínicas e patológicas da hemocromatose (Quadro 52.1).

 

 

 

 

Epidemiologia

A hemocromatose causada pela herança de um gene mutante HFE é uma das doenças genéticas mais comuns, embora sua prevalência varie em diferentes grupos étnicos.

A forma mais comum de sobrecarga de ferro, nos EUA, é o estado homozigótico da hemocromatose hereditária, que ocorre em cerca de 0,26% da população total ou de 1:385 pessoas.

Aproximadamente 70% dos pacientes afetados desenvolvem os primeiros sintomas entre 40 e 60 anos. A doença raramente é evidenciada antes dos 20 anos; entretanto, com screening familiar e exames de saúde periódicos, indivíduos assintomáticos que apresentam sobrecarga de ferro têm sido identificados, incluindo mulheres jovens que menstruam.

Nos EUA, outras formas de sobrecarga de ferro ocorrem menos frequentemente, mas afetam milhares de pacientes que apresentam anemias com sobrecarga de ferro ou anemias cronicamente transfundidas.

 

Base genética

A identificação, em 1996, do gene mutante HFE, que é estreitamente ligado ao lócus HLA-A do cromossomo 6p, possibilitou, pela primeira vez, avaliar acuradamente a frequência do gene e a penetrância das mutações HFE. A prevalência das mutações do gene HFE é muito alta.

A mutação mais significativa é a c.845A (C282Y), uma mutação homozigótica que resulta em substituição de cisteína por tirosina na posição 282, sendo observada em 85 a 90% dos pacientes com hemocromatose hereditária nas populações de descendentes de indivíduos que habitam o norte da Europa e, em 60% dos casos, em populações mediterrâneas.

Uma segunda mutação HFE relativamente comum é a H63D, que causa a substituição da histidina pelo ácido aspártico no códon 63, cuja homozigosidade não é associada à sobrecarga de ferro significativa.

Alguns heterozigotos com uma cópia de C282Y e H63D apresentam aumento moderado dos estoques de ferro, mas desenvolvem doença clínica apenas com cofatores, como ingesta intensa de álcool ou esteatose hepática.

Dessa forma, a hemocromatose associada ao HFE é herdada como um traço autossômico recessivo. Os heterozigotos não apresentam ou apresentam mínima elevação nas reservas de ferro. No entanto, esse leve aumento na quantidade de ferro hepático pode agir como um cofator que modifica a manifestação de outras doenças, como porfiria cutânea tarda (PCT) e esteato-hepatite não alcoólica.

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Mutações em outros genes envolvendo o metabolismo do ferro causam a hemocromatose não associada ao HFE, incluindo a hemocromatose juvenil, que afeta pacientes entre 20 e 30 anos de idade. Mutações nos genes codificadores da hepcidina, receptor 2 da transferrina (TfR2) e hemojuvelina resultam em características clinico patológicas indistinguíveis da hemocromatose associada ao HFE.

As mutações nos genes codificadores HFE, TfR2, hemojuvelina e hepcidina ocasionam diminuição da liberação de hepcidina e aumento na absorção do ferro, resultando em hemocromatose.

 

Patogênese

Normalmente, o conteúdo corporal de ferro de 3 a 4 g é mantido de forma que a absorção pela mucosa intestinal é igual à perda de ferro, sendo a quantidade de cerca de 1 mg/dia no homem e 1,5 mg/dia na mulher com fluxo menstrual.

Na hemocromatose, a absorção pela mucosa é maior do que a quantidade necessária – em torno de 4 mg/ dia ou mais. O acúmulo progressivo de ferro causa uma elevação precoce no ferro plasmático e aumenta a saturação de transferrina, provocando um aumento progressivo no nível de ferritina plasmática (Fig. 52.1).

Em estágio avançado da doença, o paciente pode apresentar 20 g ou mais de ferro, depositado principalmente nas células parenquimatosas do fígado, do pâncreas e do coração.

Um peptídeo derivado do fígado, a hepcidina, reprime o transporte de ferro no intestino e a liberação de ferro dos macrófagos e de outras células. A hepcidina, por sua vez, responde aos sinais no fígado mediados pelo HFE, TfR2 e hemojuvelina. A hepcidina é, dessa forma, uma molécula fundamental para o metabolismo do ferro, ligando as reservas corporais com a absorção intestinal do ferro.

Há sobrecarga de ferro secundária em casos de distúrbios crônicos da eritropoiese, particularmente nos que ocorrem devido a defeitos na síntese de hemoglobina ou com eritropoiese inefetiva. Em pacientes com esses distúrbios, a absorção de ferro está aumentada e, além disso, eles necessitam de transfusões frequentes e também são tratados muitas vezes inapropriadamente com ferro.

 

Sinais e Sintomas

Cirrose hepática, diabetes melito, artrite, miocardiopatia e hipogonadismo hipogonadotrófico são manifestações comuns da doença.

 

 

Figura 52.1

Evolução do acúmulo de ferro na hemocromatose.

 

Alguns indivíduos com sobrecarga de ferro significativa são assintomáticos. Os sintomas iniciais são frequentemente inespecíficos e incluem letargia, artralgia, mudança na coloração da pele, perda da libido e características de diabetes melito.

Hepatomegalia, pigmentação aumentada, angiomas aracneiformes, esplenomegalia, artropatia, ascite, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca congestiva, perda de pelos corporais, atrofia testicular e icterícia são proeminentes quando a doença está em estágio avançado (Quadro 52.2).

As causas primárias de morte são falência cardíaca, falência hepatocelular ou hipertensão porta e carcinoma hepatocelular. Há melhora na expectativa de vida com a remoção do excesso das reservas de ferro e a manutenção delas a níveis próximos ao normal. A taxa de sobrevida em cinco anos, aumenta de 33 para 89% com o tratamento.

 

Diagnóstico

A associação de hepatomegalia, pigmentação da pele, diabetes, doença cardíaca, artrite e hipogonadismo pode sugerir o diagnóstico da doença. No entanto, pode haver sobrecarga significativa de ferro sem nenhuma ou com somente algumas dessas manifestações. Portanto, é necessário um alto índice de suspeita para realizar o diagnóstico precoce.

Se o tratamento for iniciado antes que ocorra dano orgânico permanente, é possível reverter a toxicidade do ferro e restaurar a expectativa de vida ao normal.

A história deve ser particularmente detalhada em relação à doença na família, a ingesta de álcool, de ferro e de altas doses de ácido ascórbico, pois promovem a absorção de ferro.

Exames apropriados devem ser realizados para destacar a possibilidade de depósito de ferro devido à doença hematológica. A existência de doença hepática, pancreática, cardíaca e articular deve ser confirmada por meio de exames apropriados.

 

O grau de aumento nas reservas de ferro corporais totais pode ser avaliado pelos seguintes exames:

Ferro sérico e percentual de saturação de transferrina (ou capacidade de ligação do ferro não saturada);

Concentração sérica de ferritina;

Biópsia hepática com medida da concentração de ferro e cálculo do índice hepático de ferro;

Ressonância magnética do fígado.

 

É importante considerar que cada um dos métodos para avaliar as reservas de ferro apresenta vantagens e limitações (Tab. 52.1).

 

 

 

 

Tratamento

O objetivo do tratamento em pacientes com hemocromatose é remover o excesso de ferro do organismo e proporcionar tratamento de suporte para os órgãos danificados.

A remoção do ferro é melhor realizada por meio de flebotomia de 500 mL, uma ou duas vezes por semana.

Para calcular a quantidade de ferro removida, deve-se estabelecer a equivalência de 1 mL de sangue para quase 0,5 mg de ferro.

As taxas saturação de transferrina permanecem elevadas até que toda a reserva de ferro disponível seja descartada. Em contraste, os níveis de ferritina plasmática caem progressivamente, evidenciando a diminuição gradual nas reservas de ferro. Considerando-se que 500 mL de sangue contêm 200 a 250 mg de ferro e que quantidades acima de 25 g de ferro devem ser removidas, a realização semanal de flebotomia pode ser necessária durante um ou dois anos e deve ser continuada até que a ferritina esteja com níveis abaixo de 50 g/L. Após isso, esse procedimento deve ser realizado em intervalos apropriados a fim de manter os níveis de ferritina entre 50 e 100 g/L, e geralmente uma flebotomia a cada três meses é suficiente.

A flebotomia é menos dispendiosa, mais conveniente e proporciona mais segurança do que os agentes quelantes parenterais, como a deferoxamina, para a maioria dos pacientes, e estes são indicados quando a anemia ou a hipoproteinemia são suficientemente graves para contraindicar a flebotomia.

O quelante oral deferasirox é efetivo em casos de talassemia e sobrecarga de ferro secundária, mas seu papel na sobrecarga primária de ferro não está estabelecido.

O consumo de álcool deve ser evitado ou cessado, pois aumenta o risco de cirrose para pacientes com hemocromatose hereditária em quase 10 vezes.

O manejo de insuficiência hepática, falência cardíaca e diabetes é similar à terapia convencional para essas condições. A perda da libido e as mudanças nas características sexuais secudárias são tratadas com reposição de testosterona ou terapia com gonadotrofina.

 

Caso Clínico Comentado

A característica principal da hemocromatose é um aumento nos níveis de ferro corporais totais suficiente para causar dano tecidual. A associação de hepatomegalia, pigmentação da pele, diabetes, doença cardíaca, artropatia e hipogonadismo sugere essa condição.

Os níveis elevados de saturação de transferrina e de ferritina sérica são os exames mais úteis para o diagnóstico. Em função de a cirrose ser um determinante mais significativo do desfecho clínico, a realização de uma biópsia hepática é importante se o diagnóstico da hemocromatose não for feito precocemente durante o curso da doença. É decisivo diagnosticar a condição cedo para prevenir complicações como cirrose e câncer hepático. Para isso, um alto índice de suspeita é necessário.

 

Leituras Recomendadas

Brissot P, Troadec MB, Bardou-Jacquet E, Le Lan C, Jouanolle AM, Deugnier Y, et al. Current approach to hemochromatosis. Blood Rev.2008;22(4):195-210.

Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil Sj, Furie B, Cohen HJ, Silberstein LE, editors. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia: Elsevier; 2009.

Murray RK, Gross PL. Biochemical case histories. In: Murray RK, Bender DA, Botham KM, Kennelly PJ, Rodwell VW, Weil PA, editors. Harper’s illustrated biochemistry. 28th ed. New York: McGraw-Hill; 2006. Chapter 54

Nemeth E, Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism. Acta Haematol. 2009;122(2-3):78-86.

Phillips JD, Anderson KE. Disorders of iron metabolism. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Prchal JT, Seligsohn U,

editors. Williams hematology. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2010. p.2429-34.

Powell LW. Hemochromatosis. In: Kasper D, Fauci A, Longo DL, Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL, et al., editors. Harrison´s principles of internal medicine. 17th ed. New York: McGrawHill; 2008. p.2429-34.

Tziomalos K, Perifanis V. Liver iron content determination by resonance imaging. World J Gastroenterol. 2010;16(13):1587-97.

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