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Cirrose Biliar Primária

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 06/02/2014

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         A Cirrose Biliar Primária (CBP) é uma doença autoimune, colestática e inflamatória do fígado. A doença é caracterizada por uma destruição autoimune dos ductos biliares intra-hepáticos e colestase. O processo desenvolve-se com inflamação portal e fibrose progressiva até resultar em cirrose. A sua ocorrência é muito maior em pacientes do sexo feminino (95% dos casos), ocorrendo principalmente em mulheres na faixa etária entre 40 e 60 anos. O quadro clínico típico é a presença de fadiga ou prurido sem outras explicações, associados ou a hepatomegalia ou aumento das enzimas canaliculares, em particular a fosfatase alcalina. O seu diagnóstico ocorre principalmente na circunstância de paciente com aumento de Fosfatase Alcalina (FA) e Gama Glutamil-Transferase (GGT), nestes casos a evolução pode levar ao diagnóstico de CBP, sendo necessário observar a potência de ductos biliares para o diagnóstico, descartando cálculos e neoplasias com ultrassonografia.  Em 95% dos casos, um marcador específico da CBP, o Anticorpo antimitocôndria (Ac-AM ou AMA) é positivo.

 

Epidemiologia

         A CBP representa de 0,6 a 2% das mortes por cirrose, e ocorrem 19-150 casos a cada 1 milhão de habitantes nos EUA. A doença apesar de não ter herança recessiva ou dominante determinada, é associada a uma chance 1000 vezes maior de ter a doença em comparação com a população normal, se existir história de parente direto com a doença. Apesar desta clara predisposição genética, a associação com complexos de histocompatibilidade tem sido variável nos estudos e apenas uma associação fraca com HLA DR-8 foi encontrada. A etiologia da doença é incerta, mas aparentemente é necessária a combinação de predisposição genética e fatores precipitantes ambientais.

 

Fisiopatologia

         O achado macroscópico patológico é de um fígado aumentado, e na maioria das vezes cheio de bile. Com a progressão da doença, entretanto, este fígado se torna progressivamente mais fino e nodular até desenvolver cirrose franca. A vesícula biliar nestes pacientes é aparentemente normal, mas os pacientes com CBP apresentam maior prevalência de cálculos biliares em comparação com a população normal.

Uma característica fundamental e única da CBP é o alto grau de especificidade para o envolvimento de pequenas vias biliares intra-hepáticas, e os achados moleculares indicam intensa ligação de anticorpos animitocondriais na superfície apical de células epiteliais biliares.

         O achado sorológico característico é a presença do AC-AM ou AMA, muito específico da doença, sendo encontrado em 90 a 95% dos pacientes com CBP, comparado a apenas 1% dos controles normais.

         Os ductos biliares inicialmente são aparentemente normais, mas com o processo inflamatório que ocorre pela autoimunidade no estágio final ocorre hiperplasia nodular regenerativa. Pode ainda ser observado aumento de linfonodos periportais e uma incidência inesperadamente alta de hipertensão portal nestes pacientes. Inicialmente não ocorre esplenomegalia ou outras alterações no baço, mas posteriormente com o processo de fibrose hepática pode ocorrer hiperesplenismo.

         As lesões iniciais nos ductos biliares mostram alterações inflamatórias crônicas e agudas, muito intensas, que podem evoluir com as chamadas “lesões ductais floridas”. É frequente ocorrer necrose dos ductos biliares e lesões granulomatosas, as principais células identificadas em associação com estas lesões são os linfócitos T CD8, mas outras células como macrófagos, células plasmocitárias e polimorfonucleares (particularmente no último caso, os eosinófilos) estão envolvidos na fisiopatologia da doença.

         O processo fibrótico inicialmente é apenas periportal, podendo no estágio I apresentar ou não as “lesões ductais floridas”, com a progressão da doença ocorre a hepatite de interface no estádio II. A doença posteriormente evolui com distorção da arquitetura hepática com fibrose septal importante, até ocorrer a cirrose franca no estádio IV. As alterações de imunidade incluem tanto imunidade humoral quanto celular.

         Os pacientes com CBP apresentam aumento importante de gamaglobulinas ou imunoglobulinas, principalmente as custas de IgM e, a exemplo de outras doenças autoimunes, mais de 85% dos pacientes apresentam alguma outra doença autoimune associada, destacando-se a tireoidite autoimune, esclerodermia, artrite reumatóide e síndrome de Sjogren.

         Apesar da importância dos AMA no aparecimento e como marcador da doença, pois sua sensibilidade é de 95% com especificidade de 98%, ainda não está claro se o valor dos seus títulos apresentam correlação com a gravidade da doença. Em raros pacientes com AMA negativos foram achados outros autoanticorpos contra componentes biliares epiteliais utilizando técnicas específicas de imunoabsorção ou Western Blot.

 

Quadro Clínico

         A maioria dos pacientes permanece assintomática por muitos anos, com diagnóstico em grande número de casos por alterações laboratoriais encontradas em exames de rotina. São descritos casos de CBP de 22 a 93 anos no diagnóstico, mas em geral os pacientes têm entre 30 e 65 anos. Após o diagnóstico, a sobrevida média é de cerca de 10 anos.

         Os principais sintomas na apresentação são fadiga e prurido. A fadiga se faz presente em 78% dos pacientes sintomáticos, enquanto o prurido é descrito em 48 a 60% dos pacientes sintomáticos com CBP no diagnóstico.

         A fadiga, apesar de ser o mais descrito sintoma da CBP, não apresenta correlação com a gravidade da doença, é descrita ainda em associação com a fadiga a presença de neuropatia autonômica.

         O prurido, por sua vez, pode ocorrer primeiro durante a gravidez e confundida com prurido da gestação. Uma vez que ocorre não é comum desaparecer espontaneamente, e pode ser localizado ou difuso. A causa do prurido na CBP não é conhecida e um erro comum é atribuir o prurido em pacientes com CBP e mesmo outras doenças colestáticas à impregnação na pele de bilirrubina, hoje já se sabe que o prurido se correlaciona com alterações de receptores opioidoérgicos (aumento do tônus opiodoérgicos) na pele e up regulation do tônus opióide que ocorre em pacientes com colestase. O prurido na CBP é causado provavelmente por alguma substância secretada na colestase, muitas vezes o paciente apresenta seus piores momentos em relação à prurido quando a dosagem de bilirrubinas séricas se encontra normal. Apesar da causa do prurido não ser completamente identificada, sabe-se que responde à terapia com quelantes de sais biliares, como a colestiramina.

         Outros sintomas comuns incluem a presença de síndrome sicca, calcinose cutânea, fenômeno de Raynaud e disfagia, que são sintomas de doenças autoimune que se associam frequentemente à CBP.

         Ao exame físico é possível encontrar xantelasma e xantomas. Os xantomas, em particular, são achados na fase final da doença, O anel de Kayser-Fleisch raramente ocorre, mas existem descrições.

         A CBP pode ainda ser complicada por doença óssea secundária, sendo a osteoporose sua principal forma, embora também seja frequente a osteomalácia. Outras manifestações de deficiência de absorção de vitaminas lipossolúveis como vitaminas A, D, E e K podem ocorrer, como cegueira noturna, alteração da protrombina com deficiência de coagulação, alterações neurológicas, entre outras possíveis manifestações. A dislipidemia nestes pacientes pode ser marcante, mas os pacientes não parecem apresentar risco aumentado de morte por doença aterosclerótica.

         As manifestações de cirrose são incomuns no diagnóstico, mas podem ocorrer encefalopatia, ascite e hemorragia digestiva alta durante a evolução da doença.

         Alguns pacientes têm relatado concomitância de CBP com hepatite autoimune. Estes pacientes apresentam prognóstico pior em relação ao aparecimento de complicações de cirrose e mortalidade.

 

Exames Complementares                       

         A FA se encontra invariavelmente elevada, às vezes com aumentos marcantes atinge platô no início da doença e depois se mantém estável. Pacientes com FA aumentada necessitam de investigação diagnóstica, caso sem explicação óbvia. O primeiro passo é confirmar a procedência da FA, pois sua origem pode ser hepática, intestinal ou óssea. Uma das formas possíveis é a dosagem de outras enzimas canaliculares, como a 5 nucleotidase ou a GGT. O aumento destas enzimas pode ser paralisado com o aumento da FA, mas não tem importância prognóstica e tende a flutuar. O aumento de bilirrubinas direta e indireta ocorre em níveis aumentados e tem correlação com mau prognóstico.

         A concentração lipídica é marcadamente elevada em alguns casos, os níveis de triglicérides estão aumentados em pelo menos 50% dos casos e podem ter valores que excedam a 1000 mg/d. A princípio, ocorre um aumento leve do colesterol LDL e VLDL e do colesterol HDL. Por isso, apesar de importante hipercolesterolemia associada à CBP é relativamente baixo o risco de eventos cardiovasculares. Os níveis de lipoproiteina A são baixos e existe aumento significativo da chamada lipoproiteína X.

         Ocorrem ainda deficiências significativas de vitaminas lipossolúveis, como a vitamina A, D, E e K, resultando em maior tendência a sangramento. Pode ocorrer caso INR caso se torne prolongado, assim como outras complicações que podem acontecer na deficiência destas vitaminas. Deve-se acrescentar, entretanto que deficiências de vitamina A, E e K ocorrem tardiamente na doença.

 

Diagnóstico

         A CBP deve ser investigada em pacientes com prurido inexplicado, fadiga ou icterícia, principalmente se o paciente é do sexo feminino. Em pacientes com sintomas sugestivos, deve-se sempre lembrar de questionar sobre sintomas de doenças que costumam acompanhar a CBP. Estes sintomas incluem a presença de olhos secos, boca seca, artrite e Fenômeno de Rauynaud.

         Em pacientes com FA aumentada e também com aumento de IgM sérica, com AMA positivo, o diagnóstico é provável, mas deve ser confirmado em casos duvidosos com biópsia hepática, outra importância da biópsia são as implicações prognósticas de seus achados.

         As aminotransferases podem ter aumento leve, de até 4 vezes o limite superior da normalidade, predominado o aumento de AST, mas o predomínio do aumento das enzimas canaliculares é importante para a diferenciação com os quadros de hepatite autoimune.

         No diagnóstico, a albumina e o tempo de protrombina costumam estar normais, mas podem se tornar alterados durante o curso da doença.

         As diretrizes de CBP da American Associantion of Study of Liver Diseases recomenda que o diagnóstico seja firmado com a presença de dois dos três seguintes critérios:

-Evidência bioquímica de colestase, principalmente na forma de aumento da FA;

-Presença de AMA positivo;

-Evidência histológica de colangite não supurativa e destruição de ductos biliares interlobulares.

 

Principais Doenças Associadas

         A diminuição da secreção biliar que ocorre nestes pacientes pode causar esteatorréia, neste caso é importante realizar diferenciação com as pancreatopatias. Doenças reumatológicas como esclerodermia e síndrome de Sjogren são frequentes, a associação entre a síndrome CREST e CBP têm pior prognóstico com significativos eventos fatais.

         Cerca de 20% dos pacientes têm hipotireoidismo associado e Anticorpo anti-tireoglobulina é positivo em 20% dos casos.

         Defeitos na acidificação da urina podem ser encontrados em até 40% dos pacientes, mas acidose tubular renal com manifestações clínicas aparecem em menos de 20% dos pacientes.

         É duvidoso se a CBP tem risco aumentado de carcinoma hepatocelular em comparação com outras causas de cirrose, os primeiros relatos sugeriam esta possibilidade, mas estudos posteriores não confirmaram estes achados.

         Doenças ósseas, principalmente osteopenia são associados com a CBP, mas são raros os casos de osteoporose sintomática. A osteomalácia também é rara e relacionada com deficiência de vitamina D, um outro mecanismo possível é a inibição pela bilirrubina da formação e inibição de osteoblastos, um efeito que é observado in vitro.

 

Prognóstico

         A progressão ocorre na maioria dos casos, mas a velocidade de progressão é muito variável nos diferentes pacientes. Os títulos ou a positividades dos AMA não influenciam o prognóstico, por outro lado os valores da bilirrubina muito aumentados são marcadores de mau prognóstico, em geral quando os pacientes têm icterícia clínica a evolução para quadro de cirrose já está determinada. Outros fatores que influenciam o prognóstico incluem níveis diminuídos de albumina sérica, anasarca e hemorragia varicosa. Progride na maioria dos casos, mas muito variável entre pacientes.

 

Tratamento

         O tratamento é inicialmente sintomático, o da fadiga, por exemplo, envolve abordagem multifatorial, procurando fatores que podem influenciar a fadiga como a presença de anemia e hipotireoidismo.

         O uso do ácido ursodesoxicólico (UDC) não revelou benefício no tratamento da fadiga, foram ainda testados medicações que influenciam a neurotransmissão serotoninérgica como fluoxetina e ondasetron, já o moldafinil em dose de 100-200 mg ao dia, que foi utilizado para tratamento de sonolência diurna tem relatos de benefício.

         O prurido também não costuma melhorar com o uso de UDC, mas a colestiramina que é um agente quelante de sais biliares é a primeira escolha nestes pacientes, a dose usual da colestiramina é de 4 gramas três vezes ao dia ou colestipol em dose de 5 gramas três vezes ao dia, diluídos em água ou suco. É preciso intervalo de pelo menos duas horas entre a administração dos quelantes de sais biliares e UDC, para a absorção deste último não ser prejudicada, em geral leva-se de quatro a cinco dias para melhora significativa do prurido.

         Uma outra opção é o uso de anti-histamínicos, que ainda tem o benefício de sedação, pois o sono pode estar prejudicado pelo prurido. Ainda existe benefício com o uso da rifampicina em dose de 150 mg/dia se a concentração de bilirrubina sérica for menor que 3 g/dl e 150 mg duas vezes ao dia se concentrações maiores de bilirrubina sérica, esta dose pode eventualmente aumentadar ao máximo de 300 mg duas vezes ao dia.

         Como o prurido é mediado por receptores ópioides pode-se encontrar benefício com o uso de naloxona 0,2 mcg/Kg/ minuto ou naltrexona 50 mg/ dia por via oral. Outras medicações que já foram descritas incluem antagonistas da serotonina 8 mg três vezes ao dia, antidepressivos como a serotonina em dose de 75 a 100 mg/dia e ainda existem descrições do uso de fenobarbital com melhora de prurido. Uma opção ainda é a realização de plasmaférese que pode ser tentada, mas apenas se outras terapias não tiverem benefício.

         Em pacientes que evoluem com esteatorréia, deve-se lembrar que há maior possibilidade de apresentar deficiências de vitaminas A, D, E e K, assim pode ser necessária a reposição, que é individualizada a cada caso, também o uso de carbonaro de cálcio 500 mg três vezes ao dia pode ajudar a prevenir o aparecimento de osteomalácia, embora o benefício para osteoporose seja indefinido.

          O uso de medicações que modifiquem a doença não incluem muitas opções, os glicocorticóides já foram testados para esta função, mas não parecem melhorar a evolução da doença, também a azatioprina foi abandonada por falta de resultados positivos, assim como a penicilamina abandonada devido aos efeitos colaterais.

         A única medicação que modifica a evolução da doença é o UDC, esta medicação demonstrou benefício em quatro estudos prospectivos que utilizaram dose de 12-15 mg/Kg divididas em duas vezes ao dia ou em dose única à noite. Os benefícios da medicação incluem melhora bioquímica significativa e, em alguns casos, do prurido, embora a existência de benefício significativo em relação à mortalidade seja duvidosa. A medicação deve ser iniciada em todos pacientes com alterações hepáticas bioquímicas, sendo que o benefício é maior quando a medicação é introduzida em fases iniciais da doença.

         Outra medicação com benefício em relação a alterações bioquímicas é a colchicina, utilizada em dose de 0,6 mg duas vezes ao dia. A medicação é associada à melhora dos níveis de bilirrubinas, FA e aminotransferases, podendo ter efeito sinérgico com o UDC. Geralmente, tenta-se o uso isolado do UDC.

         Outra medicação que já foi estudada para a CBP é a ciclosporina, que apresentou benefícios em dois estudos, com melhora principalmente dos sintomas de fadiga, porém a medicação foi associada ao aparecimento de HAS e outros efeitos tóxicos, tendo sido abandonada como opção terapêutica.

         O metotrexate, por sua vez, demonstrou benefícios em dose de 15 mg por semana, com diminuição de níveis de FA, bilirrubinas, colesterol e aminotransferases. A velocidade de resposta é mais lenta do que com o UDC, mas pode ser eventualmente utilizada em conjunto com a mesma medicação.

         Como a concomitância de síndrome sicca, as diretrizes de manejo de CBP incluem o uso de lágrimas artificiais, inicialmente. Caso sem resposta a pilocarpina ou civelemina são opções.

         O uso de emulsões oftálmicas de ciclosporina podem ainda ser usadas se ausência de benefícios com outras medidas. Na presença de xerstomia ainda podem ser utilizados saliva artificial e se necessário pilocarpina ou civelemina e uso de lubrificantes artificiais, caso exista sensação de secura vaginal.

         O segmento a longo prazo inclui os seguintes exames:

-Bioquímica hepática a cada 3-6 meses;

-TSH anualmente;

-Densitometria óssea a cada dois a quatro anos;

-Dosagem de vitamina A, D e K anualmente se bilirrubina maior que 2 g/dl.

-Ultrassonografia e alfa-fetoproteína anualmente em pacientes com cirrose documentada ou suspeitada.

         As diretrizes ainda recomendam uso de carbonato de cálcio 1000-1500 mg de cálcio diariamente e 1000 unidades ao dia de vitamina D, também é recomendado o uso de alendronato 70 mg por semana em pacientes osteopênicos, na ausência de refluxo gastroesofágico (comuns devido associação com CREST ou esclerodermia sistêmica) ou de varizes esofágicas.

         O transplante hepático é o único tratamento associado com uma clara melhora da história natural da doença com 85 a 90% de sobrevida em 1 ano, a recorrência é incomum se imunossupressão apropriada for utilizada.

 

Referências

1.             Kaplan MM, Gershwin E, Primary Biliar Cirrhosis. New England Journal of Medicine 2005; 353: 1261-1273.

2.             Lindor KD et al. Primary Biliar Cirrhosis. Hepatology 2009; 50 (1): 291-308.

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