Lúpus Eritematoso Sistêmico

Caso Clínico

Uma paciente do sexo feminino, 25 anos, branca, procurou o serviço de emergência devido a quadro de fadiga, poliartrite e dor pleurítica com início há cerca de um mês. Também relatou febre vespertina de até 38,5°C, emagrecimento de 10 kg, alopecia, fotossensibilidade e úlceras orais. Há um ano, apresentou anemia, cuja etiologia não foi bem definida.

No exame clínico, foram verificados pressão arterial de 140/90 mmHg, temperatura axilar de 37,7°C, frequência cardíaca de 100 bpm e frequência respiratória de 22 rpm; no aparelho cardiovascular, ritmo cardíaco regular, 2 tempos, sem sopros; no aparelho respiratório, discretos crepitantes finos bibasais. O abdome estava depressível, indolor, com fígado e baço palpáveis. No aparelho musculoesquelético, constatou-se artrite simétrica de mãos, punhos e joelhos. Foram verificadas placas eritematodescamativas nas eminências malares e no dorso do nariz e adenomegalias cervicais de no máximo 1 cm de diâmetro.

Para investigação complementar, realizou-se hemograma, o qual evidenciou anemia normocítica e normocrômica, leucopenia e linfopenia. Não houve particularidades nas provas hepáticas e renais. Foi observado sedimento urinário com proteínas 3+, hematúria, leucocitúria e cilindros granulosos. A partir do raio X de tórax, identificaram-se pequeno derrame pleural bilateral e aumento discreto do volume cardíaco. Foram solicitados exames de fator antinuclear (FAN), anti-DNA e dosagem de complementos (C3 e C4).

Definição

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune em que ocorre envolvimento de múltiplos órgãos e sistemas. Caracteriza-se por produção de anticorpos autorreativos dirigidos especialmente contra antígenos nucleares e formação de imunocomplexos, os quais depositam-se em múltiplos órgãos, causando intensa inflamação sistêmica e dano a eles. Suas características clínicas são polimórficas, e a evolução geralmente é crônica, com períodos de exacerbação e remissão.

Epidemiologia

De acordo com um estudo epidemiológico incluindo Estados Unidos, Ásia, Europa, Austrália e Martinica, a incidência anual de LES varia de 1 a 32 casos para cada 100.000 pessoas. No Brasil, estima-se uma incidência de cerca de 8,7/100.000 pessoas por ano. Há predomínio da doença em mulheres, em uma proporção em torno de 9:1, principalmente na idade reprodutiva.

Patogênese

Ainda não se conhece a etiologia do LES, mas provavelmente é multifatorial, envolvendo fatores genéticos, imunológicos, hormonais e ambientais. A participação de agentes infecciosos, algumas drogas, radiação solar e hormônios, atuando em um indivíduo geneticamente predisposto, proporciona o reconhecimento anormal de autoantígenos pelo sistema imune e a perda da tolerância imunológica, que está associada à falha nos mecanismos supressores e de imunorregulação, com subsequente ativação policlonal de linfócitos B e produção de autoanticorpos. A formação e a deposição de imunocomplexos, com ativação do complemento e consequente processo inflamatório, desencadeiam lesão tecidual. Um exemplo disso é o acometimento renal nos pacientes com glomerulonefrite lúpica. Os autoanticorpos dirigidos contra membranas celulares contribuem para o desenvolvimento de citopenias (anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia e trombocitopenia), além de outras manifestações identificadas na doença, como o envolvimento do sistema nervoso central. Já os autoanticorpos dirigidos contra o complexo fosfolipídeo-ß2-glicoproteína I são responsáveis por eventos tromboembólicos venosos e arteriais observados em alguns pacientes com LES. A lesão celular causada por autoanticorpos e a ativação do complemento com inflamação crônica predispõem ao surgimento de novos autoantígenos, os quais mantêm a estimulação da resposta imunológica, resultando em uma perpetuação da resposta autoimune.

Sinais e Sintomas/Quadro Clínico

Gerais

Sintomas constitucionais, como fadiga, mal-estar, febre e emagrecimento, são muito comuns, podendo ocorrer em mais de 80% dos casos e tendo correlação com a atividade do LES. Podem facilmente ser confundidos com doenças infecciosas e neoplásicas. Linfadenopatia pode ocorrer em cerca de 50% dos pacientes.

Musculoesqueléticos

Há poliartrite não erosiva de pequenas e grandes articulações com apresentação inicial insidiosa ou aguda, podendo resultar em deformidades conhecidas como artropatia de Jaccoud. A intensidade da dor é de moderada a intensa, havendo discreta inflamação. A ocorrência de mialgias e artralgias é frequente nesses pacientes.

Mucocutâneos

As lesões mucocutâneas ocorrem comumente em pacientes com LES, alcançando uma frequência de mais de 80% ao longo da doença e tendo, em maioria, relação direta com exposição aos raios ultravioleta (UV). Podem ser divididas em três tipos: agudas, subagudas e crônicas (Quadro 124.1). As lesões subagudas apresentam estreita relação com a presença de anticorpo anti-Ro (40 a 80%). O lúpus discoide ocorre em 20 a 30% dos casos, resultando na formação de cicatrizes atróficas e hipopigmentadas, principalmente na face, no couro cabeludo e nos membros superiores. Outras manifestações mucocutâneas são as seguintes: úlceras orais, cuja principal característica é a fraca intensidade da dor, geralmente ocorrendo no palato e na língua; alopecia, que pode ser cicatricial ou não; fenômeno de Raynaud, em até 35% dos casos; livedo reticular e outros achados bem menos comuns, como paniculite, eritema palmar e periungueal, telangiectasias e vasculite cutânea.

Hematológicos

Leucopenia e linfopenia são observadas em mais de 50% dos casos. A anemia de doença crônica ocorre em cerca de 60 a 80% dos pacientes em algum momento da doença. A anemia hemolítica, caracterizada por reticulocitose, Coombs direto positivo e níveis altos de bilirrubinas e LDH, é bem menos frequente (10% dos casos). A plaquetopenia apresenta frequência de 30 a 50% para contagens entre 100.000 e 150.000 plaquetas. Formas mais graves, em que há sangramento e púrpura trombocitopênica trombótica, são verificadas em menos de 10% das vezes. Os anticorpos antifosfolipídeos (anticardiolipina, anticoagulante lúpico e anti-ß2-glicoproteína) associam-se a prolongamento do TTPa in vitro, fenômenos tromboembólicos e abortos de repetição. Essa síndrome é conhecida como síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (SAF). Entretanto, eventos hemorrágicos têm sido observados em pacientes com anticorpos contra elementos da cascata da coagulação.

Pleuropulmonares

As complicações pleuropulmonares são identificadas em 50 a 70% dos pacientes com LES. A forma mais comum é a pleurite, caracterizada por derrame pleural pequeno, geralmente bilateral, havendo ou não atrito, e com dor ventilatório-dependente. Outras manifestações menos comuns, porém que apresentam maior taxa de morbimortalidade, são pneumonite lúpica (infiltrado pulmonar semelhante à pneumonia bacteriana, febre, hemoptise, dispneia e tosse produtiva), síndrome do pulmão encolhido (elevação das cúpulas diafragmáticas, dispneia e pleurisia), hipertensão pulmonar e hemorragia alveolar. Quadros de infecções do trato respiratório ocorrem com mais frequência em pacientes com LES, principalmente nos que utilizam imunossupressores.

Cardiovasculares

Mais de 50% dos pacientes com LES apresentam doença cardiovascular. A pericardite é a manifestação que mais ocorre nesses indivíduos, sendo geralmente assintomática e com pequenos derrames. A miocardite é uma alteração incomum e frequentemente está relacionada a outros fatores, como drogas utilizadas para o tratamento da doença ou condições clínicas associadas. O envolvimento valvular com endocardite de Libman-Sacks (endocardite verrucosa), principalmente nas valvas aórtica e mitral, pode ser identificado por meio de ecocardiografia transesofágica em 25 a 85% dos pacientes. Esse achado apresenta uma estreita relação com a presença de anticorpos antifosfolipídeos. O comprometimento coronariano, que ocorre primeiramente devido à arterite lúpica e secundariamente devido à aterosclerose, tornou-se uma das principais causas de morbidade e morte prematura para esses pacientes.

Renais

Evidencia-se acometimento renal em cerca de 50% dos pacientes, podendo ocorrer de forma silenciosa em quase 100%. Pode manifestar-se com síndrome nefrítica ou nefrótica, consumo de complementos, positivação do anti-DNA e, nas formas mais graves, trombocitopenia. A biópsia renal é o principal método para definir o grau de envolvimento renal, auxiliando o diagnóstico e a decisão terapêutica (Quadro 124.2).

Neuropsiquiátricos

Ocorrem disfunção cognitiva, síndrome cerebral orgânica, delirium, psicose, convulsões, cefaleia e neuropatia, sendo muitas vezes de difícil diagnóstico.

Outros

Também é relatado o envolvimento de outros órgãos e sistemas. A ceratoconjuntivite sicca é a forma mais comum de doença ocular. O trato digestivo é frequentemente atingido, em geral por uso de AINEs. Podem ocorrer também vasculite, que ocasiona pancreatite, colite e peritonite. A hepatite associada ao LES é incomum. Em pacientes imunossuprimidos, geralmente há candidíase esofágica.

Situações especiais

Lúpus induzido por drogas. Nessa situação, ocorrem manifestações clínicas que sugerem LES relacionadas ao uso de determinadas drogas (Quadro 124.3). Há envolvimento cutâneo, musculoesquelético, sintomas constitucionais e serosites. Raramente se verificam alterações hematológicas graves, acometimento neuropsiquiátrico ou renal. Caracteriza-se pela existência de anticorpos anti-histona.

Lúpus na gestação. Mulheres lúpicas geralmente apresentam fertilidade preservada, e, durante a gestação, as complicações obstétricas são maiores, assim como o risco de agravamento da doença, em especial no puerpério. O prognóstico é melhor para ambos, mãe e feto, quando a doença está em remissão há, pelo menos, seis meses antes da concepção. Durante a gestação, há maior prevalência de pré-eclâmpsia,eclâmpsia e morte fetal, principalmente em mulheres com nefrite lúpica e anticorpos antifosfolipídeos.

Lúpus neonatal. Essa condição clínica é caracterizada por graus variados de bloqueio cardíaco fetal, alterações hepáticas e cutâneas relacionadas à passagem transplacentária de anticorpos anti-Ro e anti-La.

Lúpus no idoso. No idoso, o surgimento e a evolução da doença assemelham-se aos de lúpus induzido por drogas, havendo maior prevalência de síndrome sicca, serosite, envolvimento pulmonar e manifestações musculoesqueléticas. Há menor frequência de acometimento neurológico e renal, porém ocorre diminuição da sobrevida.

Diagnóstico

Convencionou-se realizar o diagnóstico dessa condição por meio da associação de achados clínicos e laboratoriais, conforme os critérios de classificação propostos pelo American College of Rheumatology (ACR), em 1982, e revisados em 1997 (Quadro 124.4).¹

Para fins de classificação da doença, os pacientes devem apresentar ao menos 4 dos 11 critérios.

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Várias alterações laboratoriais podem ser observadas em pacientes com LES, tanto nos períodos de exacerbação quanto nos de remissão, e são muito importantes para definir o diagnóstico. Provas inflamatórias, como velocidade de sedimentação globular (VSG) e proteína C-reativa (PCR), geralmente evidenciam resultados elevados durante as fases de exacerbação ou o curso de infecções nesses pacientes. Em geral, proteinograma apresenta hipergamaglobulinemia policlonal, elevação de a2-globulina e diminuição de albumina. Alterações hematológicas, como as já citadas, alteração da função renal e da função hepática, sedimento urinário com proteinúria, hematúria ou cilindrúria e consumo de complementos (C3, C4 e CH50) podem ser verificados. Exames de imagem, como raio X de tórax, tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) e ecocardiografia, podem auxiliar o diagnóstico de manifestações cardiopulmonares. Para complementar a investigação de acometimento pulmonar, realizam-se provas funcionais pulmonares, como espirometria, volumes e capacidades e difusão de monóxido de carbono. A realização de angiotomografia computadorizada e angiografia é importante se houver suspeita clínica de vasculite e tromboembolismo pulmonar. A ultrassonografia das vias urinárias é utilizada na avaliação da perda da função renal e para guiar biópsia renal quando necessário. TC de encéfalo, SPECT (do inglês single photon emission computer tomography) cerebral, eletrencefalograma (EEG) e ressonância magnética nuclear (RM) de encéfalo contribuem para evidenciar envolvimento do SNC.

Vários autoanticorpos podem ser observados em pacientes com LES. O teste mais simples e útil é a pesquisa de autoanticorpos por meio de imunofluorescência indireta, utilizando células Hep-2 (FAN), o qual apresenta sensibilidade de cerca de 99%, porém baixa especificidade. Os anticorpos mais específicos, entre eles o anti-DNA, que estão estreitamente relacionados à glomerulonefrite lúpica, e o anti-Sm podem ser pesquisados. Ambos apresentam especificidade superior a 90%. Outros também são evidenciados, como anti-Ro e anti-La, os quais se correlacionam com manifestações cutâneas e lúpus neonatal, anti-RNP, anti-P-ribossomal, anti-histonas, entre outros menos comuns. A constatação de existência de anticorpos antifosfolípideos está relacionada à SAF. Nesses casos, o VDRL pode ser falsamente positivo.

Tratamento

Orientações gerais

Recomenda-se o uso de fotoprotetor solar em áreas fotoexpostas, preferencialmente bloqueando de forma concomitante raios UVA e UVB, com fator de proteção de, no mínimo, 30.

Deve-se estimular a prática de exercícios físicos regularmente.

A gestação deve ser desencorajada durante os períodos de atividade da doença e nos casos com grave acometimento visceral. A realização de anticoncepção com estrógeno tem sido relacionada a episódios de agravamento da doença, principalmente nos pacientes com doença mais agressiva.

Deve-se instituir a reposição de cálcio e vitamina D para casos de uso crônico de corticoide (dose de 7,5 mg/ dia durante mais de três meses) ou para pacientes com deficiência de vitamina D por baixa exposição solar.

Tratamentos específicos

As medicações mais utilizadas para o tratamento da doença são analgésicos, AINEs, antimaláricos, glicocorticoides e imunossupressores.

Os AINEs são administrados para controlar a artrite e a serosite leve. Os antimaláricos são prescritos para controle de manifestações musculoesqueléticas e cutâneas. Esses medicamentos comprovadamente reduzem as exacerbações de modo geral, e a lesão em órgão-alvo de pacientes com LES. Para o tratamento de doença cutânea mais grave, pode ser necessário o uso de dapsona ou talidomida.

Os glicocorticoides são medicações muito utilizadas para controlar a atividade do LES. As doses variam conforme a manifestação clínica apresentada.

O uso de imunossupressores fica reservado para casos mais graves, em que há acometimento visceral e necessidade de altas doses de glicocorticoides. Entre eles, destacam-se a cliclofosfamida, o micofenolato mofetil, a azatioprina e o metotrexato.

Em pacientes com doença refratária ao tratamento anterior, pode-se tentar outras estratégias terapêuticas, como o uso de imunoglobulina humana e medicações biológicas, por exemplo, rituximabe.

Deve-se realizar controle de fatores de riscos cardiovasculares, especialmente HAS, diabetes e dislipidemia.

Em 2011, foi aprovada, pelo FDA, mais uma droga para o tratamento de pacientes com LES, o belimumabe. Esse medicamento é um anticorpo monoclonal que inibe o estimulador de linfócitos B (BLyS).

Caso Clínico Comentado

O FAN é positivo, apresentando titulação de 1/1.280 e padrão pontilhado grosso. Os complementos estão baixos, e o anti-DNA evidencia resultado positivo, com titulação de 1/320. A paciente em questão apresenta quadro clínico sugestivo de LES inicialmente, havendo 8 critérios de classificação: fotossensibilidade, rash malar, artrite, serosite, comprometimento renal, leucolinfopenia, FAN positivo e anti-DNA positivo. As linfadenopatias de aspecto reacional e as hepatoesplenomegalias, com significativo comprometimento sistêmico, fazem parte do quadro inicial de LES em muitos pacientes; porém a possibilidade de ocorrência de doenças infecciosas deve sempre ser considerada, assim como as neoplasias. Na condução desse caso, é necessário realizar avaliação complementar com investigação de anticorpos antifosfolipídeos pelas implicações prognósticas, avaliação da possibilidade de anemia hemolítica, afastar qualquer suspeita de infecção, incluindo solicitação de sorologias virais e Mantoux. Deve-se sempre investigar a possibilidade de gestação. A execução de eletrocardiograma e ecocardiograma é importante a fim de confirmar ou excluir comprometimento cardíaco. As alterações renais podem ser esclarecidas por biópsia renal. Depois dos exames realizados, além dos critérios elencados, confirma-se anemia hemolítica e glomerulonefrite classe IV. O manejo terapêutico implica uso de glicorticoide em doses altas (1 mg/kg/dia), fotoproteção, tratamento com anti-helmínticopara profilaxia de estrongiloidíase disseminada, que pode ocorrer em indivíduos imunossuprimidos e em início de antimalárico. Para manejo da nefrite lúpica classe IV, ainda é necessário o uso de ciclofosfamida.

Referência

1. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1997;40(9):1725.

Leituras Recomendadas

Chiche L, Jourde N, Mancini J. Belimumab for systemic lupus erythematosus. Lancet. 2011;377(9783):2080

D’Cruz DP, Khamashta MA, Hughes GR. Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2007;369(9561):587-96.

Espinosa G, Cervera R. Belimumab, a BLyS-specific inhibitor for the treatment of systemic lupus erythematosus. Drugs Today (Barc).2010;46(12):891-9.

Firestein GS, Budd RC, Harris ED Jr, McInnes IB, Ruddy S, Sergent JS, editors. Kelley’s textbook of rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders; 2008.

Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH, editors. Rheumatology. 4th ed. Edinburgh: Mosby; 2008.

Klippel JH, Stone JH, Crofford LeJ, White PJ, editors. Primer on the rheumatic disease, 13th ed. New York: Springer; 2008.

Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA, Castellino G, Hughes GR. Systemic lupus Erythematosus. Lancet. 2001;357(9261):1027-32.