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Distúrbios dos plasmócitos

Autores:

Fabiola M. Feitosa Ruivo

Médica internista titulada pelo American Board of Internal Medicine, Filadélfia, EUA.

Jordana de Fraga Guimarães

Médica internista.

Última revisão: 04/07/2014

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Versão original publicada na obra Fochesatto Filho L, Barros E. Medicina Interna na Prática Clínica. Porto Alegre: Artmed; 2013.

 

Caso Clínico

Um paciente do sexo masculino, 65 anos, negro, apresenta-se ao serviço de emergência com constipação, poliúria, polidipsia e fadiga progressiva, seguida de confusão e letargia. Ao realizar exame, o paciente está letárgico, afebril, com pressão arterial de 100/60 mmHg, frequência cardíaca de 120 bpm e frequência respiratória de 12 rpm. O exame cardiopulmonar evidencia taquicardia. As mucosas estão desidratadas. A partir da investigação preliminar, são verificados hemoglobina de 9,2 g/dL, plaquetas de 144.000/ L, leucócitos de 2.500/ L, cálcio de 13,8 mg/dL e creatinina de 2,4 mg/dL. No raio X de tórax, observam-se lesões líticas nas costelas e nas vértebras torácicas.

 

Introdução

Neste capítulo serão abordados os seguintes ditúrbios dos plasmócitos: mieloma múltiplo, macroglobinemia de Waldenström e gamopatia monoclonal de origem indeterminada.

 

Mieloma Múltiplo

Definição

O mieloma múltiplo é uma neoplasia maligna dos plasmócitos. Essas células se proliferam e se acumulam na medula óssea, o que explica uma das suas principais manifestações – infiltração da medula e destruição óssea. Os plasmócitos são células especializadas na produção de imunoglobulinas ou anticorpos. Na forma neoplásica, essa produção é excessiva, determinando o aparecimento do seu produto no plasma, denominado paraproteína ou componente M.

 

Estrutura química das imunoglobulinas

As imunoglobulinas são glicoproteínas com função de defesa imune. Cada unidade de imunoglobulina (monômero) é formada por duas cadeias leves e duas cadeias pesadas. Ambos os tipos de cadeia apresentam regiões constantes e regiões variáveis. Existem cinco tipos de cadeias pesadas diferentes: gama, mi, alfa, delta e épsilon. É o tipo de cadeia pesada que vai determinar a classe do anticorpo – respectivamente IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Há dois tipos diferentes de cadeias leves: kapa e lambda. Essas cadeias leves combinam-se aleatoriamente com os cinco tipos de cadeias pesadas. Assim, é possível encontrar cadeias leves do tipo kapa ou lambda em cada classe de imunoglobulina. É a porção variável da imunoglobulina que determina a especificidade da molécula, isto é, a qual epítopo a imunoglobulina se ligará. O sítio de ligação da imunoglobulina ao antígeno localiza-se entre as regiões variáveis da cadeia pesada e da leve. É na porção Fc que ocorre fixação do complemento (Fig. 59.1).

 

Epidemiologia

O mieloma múltiplo corresponde a aproximadamente 10% dos casos de neoplasias hematológicas. Essa neoplasia ocorre tipicamente em idosos, com uma média de idade de 65 a 66 anos no momento do diagnóstico. É mais comum em indivíduos do sexo masculino e da raça negra (2:1).

 

 

Figura 59.1

Estrutura química das imunoglobulinas.

 

Patogênese

Ainda não se sabe sobre a origem do clone neoplásico do mieloma múltiplo. A exposição à radiação, ao benzeno e aos outros solventes orgânicos, herbicidas e inseticidas parece ter um papel significativo em alguns casos. A contribuição genética para essa condição permanece desconhecida. As mutações associadas a um pior prognóstico são deleção do cromossomo 13q e translocação t(4,14).

Os plasmócitos neoplásicos em geral são morfologicamente normais. No entanto, algumas alterações atípicas podem ocorrer: assincronia entre núcleo e citoplasma, células grandes, binucleadas ou trinucleadas (células de Mott). Aproximadamente 60% dos pacientes com mieloma múltiplo apresentam secreção de IgG, 25% de IgA e 15% de cadeias leves. São secretadas imunoglobulinas completas e incompletas. Quando apenas a cadeia leve é produzida, ela passa facilmente pela membrana de filtração glomerular e aparece na urina – denomina-se essa proteína de Bence-Jones. A existência dessa proteína é um dos fatores de pior prognóstico. Alguns pacientes apresentam lesão nas células tubulares proximais, devido à toxicidade da proteína de Bence-Jones, que se manifesta pela acidose tubular renal tipo 2 ou síndrome de Fanconi (fosfatúria, aminoacidúria, glicosúria, uricosúria). Um outro mecanismo renal mais tardio relacionado ao mieloma é a presença de cilindros de cadeia leve nas porções mais distais do néfron. As células tubulares proximais lesadas não conseguem reabsorver com eficácia a proteína de Bence-Jones, permitindo, com isso, que esta atinja os túbulos distais, onde se precipita e obstrui o lúmen desses segmentos (proteína de Tamm-Horsfall). Esse é um dos mecanismos da insuficiência renal crônica relacionada ao mieloma múltiplo. A hipercalcemia causa insuficiência renal aguda devido à desidratação, à hipovolemia e a um estado pré-renal secundário. As imunoglobulinas completas não atravessam a membrana de filtração glomerular.

Os plasmócitos neoplásicos se acumulam e ocupam a medula óssea (corpos vertebrais, costelas, esterno, calota craniana), causando, dessa forma, falência medular. Ocorre também ativação osteoclástica, gerando destruição óssea na forma de lesões líticas.

 

Sinais e sintomas

A evolução do mieloma múltiplo é insidiosa e progressiva. Os sintomas mais comuns no momento do diagnóstico são anemia, dor óssea, fadiga, fraqueza, perda de peso e infecções recorrentes.

O comprometimento ósseo causa dor óssea (desencadeada pelo movimento e que não ocorre à noite, exceto se o paciente mudar de posição enquanto estiver dormindo), osteoporose, lesões líticas, fraturas patológicas e hipercalcemia (> 10,5 mg/dL). Devido à fratura de vários corpos vertebrais por compressão, ocorre diminuição da estatura. As células neoplásicas podem formar tumores (plasmocitomas), os quais podem ocasionar compressão da medula espinal.

A hipercalcemia decorrente da reabsorção óssea causa hipercalciúria e piora da função renal. As manifestações renais citadas anteriormente ocorrem devido à secreção de paraproteínas M pelos plasmócitos.

Níveis muito altos de paraproteínas M (tanto IgG quanto IgA) podem raramente causar hiperviscosidade, embora esse fenômeno seja ocasionado com mais frequência pela macroglobulinemia de Waldenström (ver adiante).

São comuns infecções recorrentes por diversas razões, incluindo neutropenia e efeitos imunossupressivos da quimioterapia. Essa é a principal causa de morte em casos de mieloma múltiplo. Apesar do valor total de imunoglobulinas estar muito elevado, os níveis de moléculas normais e funcionais estão baixos. A paraproteína M não apresenta função fisiológica. Os pacientes nessa condição estão predispostos principalmente a infecções por microrganismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae.

 

Gamopatia monoclonal de significado indeterminado

O principal diagnóstico diferencial do mieloma múltiplo é a gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI). Esta é uma condição mais comum que o primeiro (3% dos adultos > 50 anos), caracterizada apenas pela presença de secreção de paraproteína M, geralmente um pico de IgG < 2,5 g/ dL. Dos casos de GMSI 25% evoluem para mieloma múltiplo, principalmente aqueles com pico de IgG > 3,5 g/dL, mas isso pode levar anos.

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Diagnóstico

O diagnóstico de mieloma múltiplo é tipicamente confirmado por meio do exame da medula óssea quando este evidenciar mais de 10% de plasmócitos, identificar paraproteína no sangue ou na urina, e evidências clínicas de lesão em órgão-alvo (comprometimento renal, lesões líticas, etc.).

Os achados laboratoriais incluem anemia normocítica – que ocorre em quase todos os pacientes no momento do diagnóstico. O empilhamento de hemácias (rouleaux) é observado no esfregaço de sangue periférico e decorre do anulamento das cargas negativas da membrana das hemácias.

Os níveis de 2-microglobulina estão fortemente associados ao prognóstico, pois são secretados pelas células tumorais. Quando os valores são de mais de 3,5 mg/L, há piora da sobrevida.

O principal indício dessa doença é o achado de paraproteína na eletroforese de proteínas plasmáticas. A maioria dos pacientes apresenta um pico monoclonal visível na região beta ou gamaglobulina (Fig. 59.2).

O exame simples de urina não evidencia a paraproteína M de cadeias leves, pois identifica mais especificamente a albumina.

A quantificação da paraproteína M é também importante para o prognóstico – se for mais de 3 g/dL, piora o prognóstico. A imunofixação evidencia o tipo de imunoglobulina. Cerca de 20% dos casos não apresentam nenhuma paraproteína M na eletroforese. Nestes, a imunofixação da urina evidenciará uma imunoglobulina ou uma cadeia leve.

Devido às características líticas das lesões ósseas no mieloma múltiplo, a cintilografia óssea não é o exame mais adequado para avaliação. Os melhores exames são o raio X e a tomografia computadorizada.

 

 

Figura 59.2

Eletroforese de proteínas normal.

 

Tratamento

O objetivo do tratamento para os casos de mieloma múltiplo é aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida. Com o tratamento, é possível manter os pacientes estáveis e muitas vezes assintomáticos por um tempo variável conforme cada indivíduo. Os pacientes assintomáticos no momento do diagnóstico devem apenas ser observados, e nenhum tratamento está indicado.

Para os indivíduos com doença sintomática, as opções terapêuticas têm mudado nos últimos anos, e há muitas terapias novas. Nesses casos, a primeira opção terapêutica é o transplante autólogo; no entanto, é geralmente oferecido para os pacientes com menos de 70 anos. O tratamento é iniciado com quatro ciclos do esquema vincristina, doxorrubicina, dexametasona, durante quatro dias, suspendendo também por quatro dias. O objetivo dessa etapa é reduzir a carga tumoral sem lesar as células-tronco hematopoiéticas. Após, são administradas altas doses de ciclofosfamida e fator estimulador de colônia para que a medula libere as células-tronco para o sangue periférico, onde estas serão coletadas. A próxima etapa, então, é a utilização de melfalan em altas doses, e, a seguir, as células-tronco são reinfundidas. Os indivíduos que são submetidos ao transplante autólogo vivem por aproximadamente 5 a 6 anos.

Os pacientes que não podem ser submetidos a transplante autólogo (com > 70 anos, comorbidades, baixostatus performance) realizam quimioterapia com melfalan e prednisona, durante quatro dias, sendo repetida a cada quatro semanas. Os bifosfonados (pamidronato ou ácido zoledrônico, a cada 3 a 4 semanas, IV) são importantes fármacos para a redução da dor óssea, osteopenia e para a prevenção de fraturas patológicas. Também são utilizados para a redução da calcemia em casos de crise hipercalcêmica.

 

Macroglobulinemia de Waldenström

Definição

A macroglobulinemia de Waldenström é uma das gamopatias monoclonais neoplásicas que foi descrita, pela primeira vez, pelo sueco Jan Gösta Waldenström em 1944. Essa condição é caracterizada por uma superprodução de IgM pelas células linfoplasmocitárias (razão pela qual também é conhecida por linfoma linfoplasmocítico).

 

Epidemologia

É uma doença rara e afeta 3 em cada 1.000.000 pessoas/ ano. Ocorre mais comumente em homens, e a idade média do diagnóstico é entre 60 e 65 anos.

 

Patogênese e etiologia

Não se sabe ainda sobre a etiologia da macroglobulinemia de Waldenström, contudo alguns estudos têm sugerido uma associação com uma estimulação imunológica crônica e doenças autoimunes. Sabe-se que um clone de células B que está em um determinado estado de amadurecimento relativamente tardio prolifera-se de forma descontrolada, o que causa uma produção anormal de IgM monoclonal, desencadeando diversas manifestações clínicas.

 

Sinais e sintomas

Nos pacientes com essa doença não são observadas lesões ósseas e, raramente, há lesão renal, o que auxilia na diferenciação com o mieloma múltiplo.

Entre os diversos sintomas, o paciente pode apresentar: astenia, adinamia e perda de peso em aproximadamente 20% dos casos, sangramentos em 20%, linfadenopatia em cerca de 25%, hepatomegalia/esplenomegalia em 30%, alterações visuais em 30%, neuropatias periféricas em 10% e sintomas de hiperviscosidade em até 30%.

 

O que é a síndrome de hiperviscosidade?

A síndrome de hiperviscosidade é um conjunto de sintomas que surge quando o sangue está mais viscoso. A viscosidade sanguínea é medida em centipoises (CP), e o valor normal oscila entre 1,4 e 1,8. Em casos de macroglobulinemia de Waldenström, a elevação nos níveis de IgM (que é uma molécula grande) ocasiona esse aumento na viscosidade sanguínea, causando sintomas quando o valor for de mais de 4 CP. Os sintomas mais comuns são os seguintes: cefaleia, vertigem, tontura, visão borrada, diplopia, ataxia e até coma.

 

Diagnóstico

Para o diagnóstico dessa doença, é indispensável a existência da proteína monoclonal IgM, que apresenta um pico na área gama da eletroforese. Em seguida, é necessário identificar essa proteína monoclonal por meio de estudos adicionais de imunofixação. A próxima etapa é quantificar o nível de IgM, o que possibilita uma estimativa de prognóstico e resposta terapêutica.

A realização de biópsia de medula óssea é fundamental e faz parte dos critérios diagnósticos. Esse exame evidencia a presença de células linfoplasmocitárias com valor superior a 10%.

 

Diagnóstico diferencial

Entre os diagnósticos diferenciais mais relevantes estão mieloma múltiplo, gamopatia monoclonal de origem indeterminada do tipo IgM e leucemia linfocítica crônica.

 

Como diferenciar a macroglobulinemia de Waldenström do mieloma múltiplo?

Não é uma tarefa fácil diferenciar a macroglobulinemia de Waldenström do mieloma múltiplo. Deve-se atentar primeiramente para as manifestações clínicas, já que em pacientes com mieloma múltiplo é possível observar lesões ósseas e envolvimento renal mais frequentemente, enquanto nos com macroglobulinemia de Waldenström são mais comuns sangramentos e síndrome de hiperviscosidade. Outro dado importante é o laboratorial, no qual se identifica a imunoglobina elevada. No caso da MW, se trata da IgM.

 

Como diferenciar a macroglobulinemia de Waldenström do mieloma múltiplo de tipo IgM?

Essa situação é bem mais complicada, porém novamente se deve atentar para as manifestações clínicas. Contudo, o estudo mais preciso para diferenciar essas duas condições é a imunofenotipagem. Esta fornece informações sobre os diferentes tipos celulares com exatidão.

 

Como diferenciar a macroglobulinemia de Waldenström da gamopatia monoclonal de origem indeterminada de tipo IgM?

Essa diferenciação é fácil, uma vez que nos pacientes com GMOI de tipo IgM não deveremos encontrar qualquer manifestação clínica diretamente relacionada com a macroglobulinemia de Waldenström. Deve-se atentar também para a quantificação do nível de IgM, já que, em casos de gamopatia monoclonal de origem indeterminada, é de menos 3 g/dL. Caso ainda haja dúvida sobre o diagnóstico, pode-se realizar uma biópsia de medula óssea, e esta deve evidenciar um envolvimento por células linfoplasmocitárias de menos de 10%.

 

Tratamento

Até o momento, não existe uma terapia-padrão para essa doença. Para os pacientes assintomáticos, um constante acompanhamento a cada 4 a 6 meses a fim de observar os sinais de progressão da doença é eficiente. Não há necessidade de tratá-los.

Para os pacientes com sintomas sistêmicos, incluindo hiperviscosidade e/ou anormalidades laboratoriais, deve-se considerar o início de tratamento. Entre os medicamentos mais utilizados, estão rituximabe (em monoterapia ou combinado com outros agentes), análogos nucleosídeos (cladribine e fludarabina) e agentes alquilantes (clorambucil e ciclofosfamida).

 

Prognóstico

O tempo de vida médio de um paciente com essa doença é de cinco anos. Entre os fatores de pior prognóstico, estão idade avançada (> 70 anos), citopenias e nível de 2-microglobulina elevado.

 

Gamopatia Monoclonal de Origem Indeterminada

Definição

A gamopatia monoclonal de origem indeterminada trata-se de uma proliferação anormal de células plasmáticas na medula óssea sem sintomas ou lesão a orgãos, porém que pode desenvolver condições malignas. A pior complicação é o desenvolvimento de mieloma múltiplo, podendo ocorrer em 1% ao ano, não havendo alteração dessa probabilidade mesmo depois de 35 anos. Dessa forma, esses pacientes devem ser acompanhados pelos seus médicos durante a vida inteira.

 

Epidemologia

Essa doença é o distúrbio pré-maligno mais comum no Ocidente, apresentando uma prevalência de cerca de 3% na população geral com mais de 50 anos.

 

Patogênese e etiologia

Ainda não se sabe sobre a patogênese e etiologia dessa condição; no entanto, alguns estudos têm observado uma relação de exposição a radiação, pesticidas, asbesto, fertilizantes e algumas anormalidades cromossômicas específicas, como aneuploidia e translocações t(11;14), t(4;14) e t(6;14), e a incidência da doença.

As principais preocupações são o desenvolvimento dessa condição para mieloma múltiplo, e a certeza de que o diagnóstico é de gamopatia monoclonal de origem indeterminada (antes da progressão), e não de mieloma múltiplo. Por isso, é importante saber a diferença entre as duas doenças. Não é possível, então, ter como base um simples exame de sangue, mas sim uma bateria de estudos laboratoriais e até radiológicos.

 

Sinais e sintomas

Pacientes com gamopatia monoclonal de origem indeterminada não apresentam sintomas clínicos, porém se deve ressaltar que eles podem ter outras doenças crônicas ou neoplásicas que estabelecem sintomas similares aos de mieloma múltiplo. Nesses casos, como saber se os sintomas apresentados ocorrem devido ao mieloma múltiplo ou à gamopatia monoclonal de origem indeterminada associada a outra condição patológica?

 

Diagnóstico

Primeiramente se deve verificar se há proteína monoclonal (eletroforese do soro e/ou urina com imunofixação), e sua concentração deve ser de menos de 3 g/L. Se esta for de mais de 3 g/dL, indica mieloma múltiplo.

Outro importante critério para o diagnóstico é a inexistência de sintomas clínicos ou lesão a orgãos. Para isso, deve-se solicitar radiografias dos ossos longos (crânio/pelve), pois eles serão utéis para localizar lesões osteolíticas, caso haja.

Caso o diagnóstico ainda não esteja semelhante ao mencionado anteriormente, deve-se considerar a aspiração ou a biópsia de medula óssea, e, nesta, observar se há uma quantidade de células plasmáticas de menos de 10%. Em geral, suspeita-se dessa doença incidentalmente ao verificar um nível de proteína total bastante elevado ou ao realizar estudos para outras doenças que o paciente apresenta.

É relevante saber sobre os fatores que aumentam o risco de progressão dessa condição para doenças tão temidas, como mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström ou até amiloidose primária. Entre esses fatores, estão proteína monoclonal não IgG, nível de proteína M de mais de 1,5g/dL, teste de cadeia leve livre (free light chain) anormal, biópsia de medula óssea com células plasmáticas entre 5 e 9% e a existência de proteína de Bence-Jones idiopática.

 

Tratamento

Por essa condição ser assintomática, não é necessário tratamento médico; porém, como existe o eminente risco de desenvolvimento de doenças mais graves, como mencionado anteriormente, o paciente deve receber acompanhamento durante a vida inteira, realizando exames laboratoriais de rotina anualmente para monitorar qualquer alteração que indique progressão da doença.

 

Caso Clínico Comentado

O paciente em questão apresenta-se com mieloma múltiplo e comparece ao serviço de emergência com hipercalcemia sintomática. Os achados de pancitopenia, hipercalcemia e lesões líticas sugerem fortemente o diagnóstico, confirmado em seguida, por meio da evidência de um pico monoclonal na região gama na eletroforese de proteínas plasmáticas e identificado como IgG na imunofixação.

 

Leituras Recomendadas

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