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Lítio

Autores:

Ricardo Alberto Moreno

Coordenador Geral do Grupo de Estudos de Doenças Afetivas (GRUDA) do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade
de Medicina da Universidade de São Paulo (IPq-HC-FMUSP). Professor Colaborador do Departamento de Psiquiatria da FMUSP.

Doris Hupfeld Moreno.

Mestre e Doutora pelo Departamento de Psiquiatria da FMUSP. Médica Assistente do Grupo de Estudos de Doenças Afetivas (GRUDA)
do IPq-HC-FMUSP.

Última revisão: 17/07/2014

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Versão original publicada na obra Cordás TA, Moreno RA. Condutas em psiquiatria. Consulta rápida. Porto Alegre: Artmed; 2008.

 

Os sais de lítio são conhecidos há mais de um século, e sua utilização na psiquiatria teve início em 1949, quando o médico australiano John Cade comprovou sua eficácia em pacientes maníacos. Pesquisas subsequentes de monitoração do nível plasmático tornaram o tratamento seguro, e ele foi introduzido na moderna psiquiatria em 1978 pelo psiquiatra dinamarquês Mogens Schou, cujos estudos revolucionaram o tratamento do transtorno bipolar (TB) ao demonstrarem que o carbonato de lítio reduzia de forma acentuada a incidência e a duração de episódios afetivos graves.

O lítio é um dos metais alcalinos do grupo IA da tabela periódica e o terceiro elemento mais simples, seguindo o hidrogênio e o hélio.1 Seu uso se estende para além da psiquiatria, sendo aplicado em diversos ramos industriais. Encontram-se traços de lítio em alguns alimentos e na água e, portanto, em todos os tecidos vivos. Não se sabe se o lítio é essencial para o crescimento ou o desenvolvimento, mas não há evidências de deficiência de lítio no ser humano. Desse modo, não se justifica solicitar litemias de pessoas que não ingerem o sal, exceto em casos de suspeita de falta de adesão ao tratamento.

Apesar das vantagens do lítio, como eficácia e baixo custo, seu uso vem diminuindo em alguns países. Nos Estados Unidos, esse medicamento foi ultrapassado pelo divalproato de sódio e está em segundo lugar na indicação do tratamento do TB.2 Isso talvez se deva ao fato de a maioria dos médicos residentes americanos não ter sido adequadamente treinada para receitar lítio, tendendo, portanto, a subutilizá-lo.3 Em alguns países da Europa, como na Itália, em 2002, o tratamento do TB incluía ao menos um antipsicótico em cerca de 60% dos casos e ao menos um anticonvulsivante em 37%, sendo que apenas 32% dos pacientes bipolares estavam sendo tratados com lítio. Entre os fatores apontados como possíveis responsáveis pela diminuição no uso do lítio, estariam a necessidade de conhecimento do psiquiatra sobre o manejo do medicamento, as necessidades de monitoração sérica e o perfil de tolerância aos efeitos adversos.

A atitude do psiquiatra em relação ao uso de lítio influencia diretamente a escolha terapêutica e, consequentemente, a evolução clínica dos pacientes. Programas educacionais sobre TB e litioterapia voltados a médicos e profissionais de saúde mental, com o objetivo de sanar dúvidas e capacitá-los para o uso adequado, são fundamentais para aprimorar a eficiência do tratamento.

 

Efeitos farmacológicos

Farmacocinética

Após a administração oral, o lítio é rápida e completamente absorvido pelo estômago e pelo intestino, sem interferência da alimentação, atingindo pico de concentração sérica em 1 a 1,5 horas, que se estendem para 4 a 4,5 horas com a formulação de liberação controlada (Tab. 6.1). O lítio não se liga a proteínas nem sofre metabolismo, diferindo de muitas drogas usadas em psiquiatria. Sua excreção é renal, mas uma pequena quantidade é eliminada no suor e nas fezes. Esse medicamento é filtrado pelos glomérulos renais, e boa parte dele é reabsorvida nos túbulos proximais, principalmente por competição com o sódio, a ponto de o clearance de lítio equivaler a cerca de um quinto do clearance de creatinina.

Quando o equilíbrio de sódio é negativo, o que pode ser evidenciado por transpiração, diarreia, vômitos ou uso de diuréticos, etc., o clearance de lítio cai, levando ao risco de intoxicação. O lítio possui um índice terapêutico estreito, entre 0,5 e 1,5 mEq/L e segue cinética de primeira ordem em 80% dos pacientes; portanto, à medida que a dose aumenta ou diminui, o estado de equilíbrio se eleva ou reduz proporcionalmente. A meia-vida de eliminação é de 18 a 24 horas, sendo mais prolongada em idosos, devido à queda na taxa de filtração glomerular. Consequentemente, idosos tendem a necessitar de doses menores para obter nível sérico terapêutico e levam em torno de uma semana para atingir o estado de equilíbrio. Durante o tratamento de manutenção, níveis séricos de lítio podem se alterar. A duração do tratamento aumentou a vida média de 1,3 dias no início para 2,4 dias em mais de um ano de litioterapia, segundo estudo feito em amostra pequena.

O lítio se distribui amplamente pelo corpo, embora a taxa e a extensão de absorção pelos tecidos variem (Tab. 6.1). Ele entra e sai lentamente do sistema nervoso central (SNC), o que explica por que a superdosagem aguda com elevados níveis sanguíneos de lítio pode ser bem tolerada e as manifestações clínicas da intoxicação crônica persistem após a queda dos níveis séricos.1

 

Farmacodinâmica

Por se tratar de um cátion monovalente de semelhanças químicas com sódio, potássio, cálcio e magnésio e por facilmente atravessar as membranas celulares por meio da bomba de sódio, muitas são as possíveis ações farmacológicas do lítio. O efeito no tratamento do TB resultaria de uma ação complexa, modulando o equilíbrio entre os efeitos excitatório e inibitório de vários neurotransmissores [serotonina (5-HT), norepinefrina (NE), glutamato, ácido gama aminobutírico (GABA) e dopamina (DA)]; interferindo em sistemas de mensageiros secundários (adenilciclase e fosfoinositol) com efeitos sobre proteínas G e proteína C-quinase; e inibindo a atividade de determinadas enzimas, como a quinase 3-glicogênio sintase(GSK-3), devido à competição com o magnésio.4

O mecanismo de ação proposto para a potencialização do seu efeito antidepressivo refere-se a efeitos na neurotransmissão serotoninérgica. O lítio pode atuar como agonista parcial ou exercer atividade moduladora em autorreceptores 5-HT1B localizados na área cortical, em tratamentos a curto prazo, ou no hipocampo, se o uso for prolongado.5 O efeito antimania também estaria associado à ação nos receptores 5-HT1B, nesse caso nos pós-sinápticos(heterorreceptores em vias dopaminérgicas).

Seu efeito no sistema de mensageiros secundários tem sido de particular interesse. Por agir em diversos neurotransmissores, especula-se que sua principal ação esteja relacionada com a sinalização pós-sináptica que inúmeros neurotransmissores geram, por exemplo, nas proteínas G e no inositol, que funcionam como transdutores de sinal. A depleção do inositol pela inibição da inositol monofosfatase é uma das principais hipóteses do efeito antimania do lítio. O inositol é encontrado na dieta, e sua restrição alimentar poderia potencializar a ação do lítio, beneficiando alguns pacientes com TB, o que foi apontado em estudo preliminar.6

Abriram-se diversas frentes de investigação acerca dos mecanismos de ação do lítio, mas apenas recentemente observou-se pela primeira vez uma ligação entre elas, a partir de um estudo no qual se demonstrou que a GSK-3 é necessária para a biossíntese do inositol e a perda da sua atividade enzimática causaria depleção do inositol.7 Evidências pré-clínicas recentes, incluindo animais e modelos bioquímicos, farmacológicos e genéticos, sugerem que a inibição da GSK-3 pode representar um dos mecanismos da ação estabilizadora do humor do lítio administrado em concentrações terapêuticas. Ele regula a atividade dessa enzima, que está envolvida em diversos processos neurológicos, como regulagem da sobrevivência neuronal e resposta celular a glicocorticoides e estrógenos. Além disso, estudos genéticos indicam a GSK-3 como possível modulador de determinadas características do TB, inclusive da resposta ao lítio.

 

 

Usos terapêuticos do lítio

O lítio é o estabilizador de humor (EH) mais estudado, o primeiro de eficácia comprovada no tratamento do TB e a medicação de primeira escolha em algoritmos de tratamento. Ele foi aprovado pelos órgãos reguladores de vários países para o tratamento da fase aguda maníaca e para o tratamento de manutenção, prevenindo ou diminuindo a intensidade de “episódios em pacientes bipolares com história de mania”, e continua sendo o principal EH. Não há consenso entre os especialistas sobre qual seria a definição adequada para EH, mas, para classificar os diversos fármacos utilizados no tratamento do TB, considerou-se EH o agente eficaz em pelo menos uma das fases do TB e que não agrava nem induz outro episódio.8 A rigor, um EH deve tratar as fases agudas e prevenir o aparecimento de novos episódios maníacos ou depressivos,9 o que somente o lítio faz.10

Outros usos do lítio incluem uma variedade de doenças episódicas recorrentes, com ou sem características afetivas. Ele também tem sido utilizado no tratamento combinado em pacientes com labilidade de humor; impulsividade, violência ou raiva episódica, ou mesmo com disforia pré-menstrual; alcoolismo; personalidade borderline ou esquizofrenia crônica. Além disso, é usado como agente potencializador em alguns transtornos resistentes a tratamento.1 Neste capítulo, serão apresentadas suas indicações psiquiátricas mais importantes.

 

Transtorno bipolar

Tratamento da fase aguda

Mania e hipomania

O lítio age no controle rápido dos sintomas de mania ou de agitação psicótica e é eficaz em 80% dos pacientes. É superior aos neurolépticos no tratamento da mania aguda, e a melhora máxima ocorre após 2 a 3 semanas. A eficácia predomina em episódios clássicos de mania com humor eufórico e sem muitos sintomas depressivos ou psicóticos e no curso de doença caracterizado por mania-depressão-eutimia, em vez de depressão-mania-eutimia. Seu início de ação é mais lento se comparado ao do divalproato ou de antipsicóticos.10,11 São fatores preditores de resposta positiva uma boa resposta anterior, menos de nove episódios prévios e sintomatologia maníaca pura (típica), além de ausência de ciclagem rápida, de sintomas psicóticos, de estados mistos e de comorbidades, como, por exemplo, abuso de substâncias.

 

Depressão bipolar

Aproximadamente 80% dos pacientes apresentam alguma resposta antidepressiva, a qual é, frequentemente, lenta, levando de 6 a 8 semanas. Durante o uso continuado, o lítio reduz significativamente o risco de suicídio e de tentativas de suicídio. Pacientes em litioterapia apresentam risco de suicídio oito vezes menor que não usuários.12 Esse efeito não se deve necessariamente à ação preventiva de recorrências e foi integrado aos modernos algoritmos como fator de escolha no tratamento de manutenção.

 

Tratamento de manutenção

O lítio foi a substância mais estudada e a primeira de eficácia comprovada na prevenção das recorrências do TB. Ele continua sendo a primeira escolha no tratamento preventivo da doença bipolar.10,13 Sua eficácia profilática foi comprovada em estudos longitudinais controlados. Aproximadamente 70% dos pacientes têm algum tipo de resposta inicial à litioterapia, com diminuição na gravidade dos sintomas e/ou na frequência e duração dos episódios. Somente 40 a 50% apresentam recaída em dois anos, comparados com 80 a 90% do grupo-placebo.

Com a interrupção abrupta da litioterapia, 80 a 90% dos pacientes apresentam recaída em um ano, sendo 70% nos primeiros 3 a 4 meses. A retirada gradativa em 15 a 30 dias reduz significativamente esse risco. Metade dos pacientes bipolares tem recaída em 2,5 meses com a interrupção abrupta e em 14 meses com a interrupção lenta do lítio. Após dois anos, 30% dos bipolares de tipo II e apenas 5% dos bipolares de tipo I permanecem sem novos episódios. Portanto, se o lítio for suspenso por qualquer motivo, essa retirada sempre deverá ser lenta.

O TB pode destruir as relações familiares e profissionais do paciente e elevar o risco de morte em cinco vezes em relação à população geral. Estudos naturalísticos evidenciaram que a litioterapia após cinco anos iguala esse risco ao da população geral. Pacientes que depois desse período interromperam o lítio voltaram a correr o risco anterior, ao contrário dos que se mantiveram em litioterapia. A eficácia aparentemente se mantém mesmo após 20 anos de uso.12

A manutenção da litioterapia profilática por vários anos ou por toda a vida depende da gravidade da doença, da resposta terapêutica e das características do paciente. Em respondedores parciais, o lítio deve ser mantido por um período mínimo de cinco anos, porque a ação profilática pode ser parcial e lenta. Ele reduz a morbidade depressiva e maníaca (hipomaníaca) em bipolares de tipo I e II, mas sua eficácia parece ser maior em bipolares de tipo II. A Organização Mundial da Saúde orienta iniciar tratamento preventivo em deprimidos unipolares que tiveram três episódios, incluindo o atual, principalmente se o anterior ocorreu nos últimos cinco anos (com ou sem lítio), e em bipolares após o segundo episódio.

Quanto mais precoce o início da litioterapia, maior sua eficácia. O número de episódios anteriores e/ou o tempo de doença se correlacionam de maneira inversamente proporcional à resposta terapêutica à litioterapia de manutenção isolada. Aparentemente, a ocorrência de episódios repetidos acarreta processos fisiopatológicos que tornam o indivíduo sucessivamente mais vulnerável a novas recidivas. Descrições de refratariedade induzida pela suspensão do lítio não foram comprovadas em estudos prospectivos, mas podem ocorrer em alguns pacientes. Mesmo entre aqueles que tiveram melhora total nos primeiros cinco anos de profilaxia, cerca de 13% perderam a eficácia nos cinco anos seguintes. Provavelmente, isso se deve à gravidade da doença, por ocorrer em pacientes com maior número de episódios e hospitalizações prévias.

Essas informações implicam a necessidade do tratamento preventivo e de sua instituição precoce. Para tanto, médico, paciente e família precisam conhecer o TB e seu tratamento. A orientação psicoeducacional sobre a doença e o lítio é uma das principais armas para enfrentar a falta de adesão. Devem ser fornecidos ao paciente e a seus familiares manuais sobre o assunto.14-16 O paciente pode interromper o tratamento por intolerância a efeitos colaterais ou por presença ou ausência de resposta terapêutica, entre outros motivos. Por outro lado, também não está claro até o momento se a adesão do paciente ao tratamento profilático deve-se à resposta clínica ou vice-versa.

 

Depressão recorrente

O lítio é significativamente mais eficaz que placebo e antidepressivos na prevenção de recidivas depressivas em unipolares.17 Uma metanálise recente demonstrou que usuários de lítio tiveram um risco de suicídio e de tentativas de suicídio 88,5% menor do que deprimidos recorrentes sem litioterapia.18

 

Depressão resistente a tratamentos

O lítio potencializa a ação dos antidepressivos em até 60% dos pacientes que tiveram resposta parcial com o tratamento.19 Ele deve ser mantido em dose terapêutica por pelo menos seis semanas, a fim de se avaliar se a resposta foi positiva.

Nesse caso, ele deve ser continuado pelo tempo mínimo de seis meses.

 

Estado misto

A eficácia isolada do lítio cai para 30 a 40% nesse caso. Entretanto, tendo em vista a necessidade de tratamento de manutenção, ele é indicado para pacientes sem história prévia de falta de resposta ao lítio, pois sua eficácia no tratamento preventivo está mais bem demonstrada que a de anticonvulsivantes e antipsicóticos atípicos.

 

Ciclagem rápida

Pacientes que evoluem com ciclagem rápida, ou seja, sofrem pelo menos quatro episódios distintos (depressão, hipomania, mania ou misto) no período de um ano, são mais difíceis de tratar com qualquer medicamento. O lítio tende a ser eficaz em aproximadamente 60% dos pacientes sem tratamento anterior. Nos demais casos, é aconselhável associar anticonvulsivantes, como carbamazepina e ácido valpróico, ou antipsicóticos atípicos.

 

Outros

Em pacientes com transtorno esquizoafetivo e que apresentam história familiar de transtorno do humor ou sintomas afetivos importantes, pode haver resposta favorável em até 75% dos casos.

Ocorre redução da frequência das crises de agressividade em pacientes com quadros neurológicos e em prisioneiros, pacientes esquizofrênicos, deficientes mentais e pacientes com distúrbios de conduta. Os níveis séricos ainda não foram estabelecidos, mas em pacientes neurológicos as doses devem ser menores. Nos transtornos de personalidade, pode haver redução dos sintomas agressivos e da impulsividade em alguns casos de personalidade borderline.

 

Modo de usar

Dosagem e administração

Antes do início da litioterapia, avaliam-se parâmetros clínicos e laboratoriais, como exame físico, com atenção para peso corporal, pele e diâmetro do pescoço, avaliação das funções renal, tireoidiana e cardíaca, hemograma completo, dosagem de eletrólitos, cálcio, fósforo, creatinina sérica, urinálise, T3, T4 e TSH séricos, anticorpos antitireoide e ECG. Outros exames deverão ser solicitados de acordo com os dados obtidos na história clínica e no exame físico. Quando há poucos recursos, as avaliações mais importantes são a renal (creatinina sérica) e a tireoidiana (TSH).

A dosagem ideal do lítio é aquela ajustada para atingir simultaneamente resposta terapêutica, nível plasmático adequado (sugerido) e boa tolerabilidade, individualizada em função do quadro clínico. O pressuposto geral é de que níveis entre 0,7 e 1,0 mEq/L são apropriados para o tratamento de manutenção, enquanto níveis acima de 1,5 mEq/L são algumas vezes necessários para o tratamento da mania aguda.20

No tratamento agudo da mania, recomendam-se litemias entre 0,8 e 1,2 mEq/L. Padronizou-se a coleta da litemia para 12 horas (± 2 h) após a última dose ingerida. Recomenda-se a dose inicial de 300 mg duas ou três vezes ao dia em adolescentes e adultos sadios. O nível plasmático deve ser avaliado a cada 3 a 4 dias para assegurar a detecção precoce de eventuais níveis tóxicos de lítio, e, posteriormente, a dose deve ser ajustada conforme a necessidade para atingir níveis de aproximadamente 1,0 mEq/L. Em pacientes acima de 60 anos ou com possível comprometimento renal, aconselha-se um início mais lento com 150 mg duas vezes ao dia. A resposta antimania aguda ocorre em 7 a 14 dias, mesmo com níveis plasmáticos adequados. Assim que houver estabilização, a frequência das litemias pode ser reduzida para duas por semana e, eventualmente, para uma por semana, assim que a relação entre nível plasmático e condição clínica estiver equilibrada. Se a resposta clínica em quatro semanas for insatisfatória, recomenda-se adicionar um segundo EH.

A dosagem única não é aconselhada na fase aguda do tratamento ou para quantidades superiores a 900 mg. A dose única administrada ao paciente deitar busca reduzir a poliúria e as possíveis alterações renais a longo prazo; além disso, facilita a adesão terapêutica. Quando se adota o esquema de dose única à noite, a litemia aumenta em torno de 20%, permitindo redução de 20% na dose. A composição de liberação lenta pode ser uma boa opção para utilizar dose única ou para diminuir os efeitos adversos relacionados ao pico de concentração do lítio.

Para o paciente que está em remissão e estabilizado com o lítio, a dose de manutenção (nível plasmático de lítio) pode ser aquela que foi necessária para atingir a remissão dos sintomas na fase aguda do tratamento. O objetivo é encontrar uma dose plasmática bem tolerada e próxima de 0,8 mEq/L, na medida do possível. Parece razoável dizer que níveis plasmáticos maiores estejam associados a melhor profilaxia. De fato, em um estudo patrocinado pelo National Institute of Mental Health dos Estados Unidos, pacientes em que o nível de lítio era mantido em 0,8 mEq/L ou mais tiveram significativamente menos recorrências que pacientes estabilizados em níveis inferiores (0,6 mEq/L ou menos), mas apresentaram mais efeitos adversos.20 Os dados de eficácia suscitaram controvérsias porque nos pacientes inicialmente randomizados para o grupo com nível plasmático menor, a dose pode ter sido reduzida tão rapidamente de maneira que aumentou a probabilidade de recaída. Uma vez que o paciente tenha sido adequadamente estabilizado com lítio, coletas mensais são suficientes; após 6 a 12 meses de estabilidade, elas podem ser feitas a cada seis meses ou quando clinicamente indicadas (como em recaída, suspeita de toxicidade ou falta de adesão ao tratamento, interação de drogas, dietas ou doenças concomitantes, entre outras situações). A ação profilática antimania é consensual mantendo-se litemias em torno de 0,8 a 1,2 mEq/L, o que não ocorre com a antidepressiva. Esses níveis séricos podem inclusive desencadear ou piorar sintomas depressivos. Para a otimização do efeito profilático antidepressivo, litemias em torno de 0,5 a 0,8 podem ser tão ou mais eficazes que outros EHs.21

No tratamento de manutenção, uma vez que o paciente atinge uma dose estável de lítio, esta pode ser distribuída ao longo do dia no regime mais adequado. A posologia duas vezes ao dia (de manhã e à noite) pode ser mais conveniente e bem tolerada, mas facilita o esquecimento. Tem sido sugerido, mas não foi comprovado, que a dose única aumenta a adesão e estaria associada com menos poliúria.

A irritação gástrica após cada dose é um dos principais motivos para a posologia fracionada. Doses menores e mais frequentes são comuns em pacientes internados. Entretanto, antes da alta, é necessário ter o cuidado de simplificar a posologia, para aumentar a adesão. Alguns pacientes são aparentemente intolerantes ao lítio porque receberam doses iniciais mais agressivas; em condições menos graves ou não-agudas, níveis plasmáticos de 0,5 a 0,8 mEq/L podem ser adequados e mais bem tolerados.

As litemias propostas nas fases aguda e profilática servem apenas como indicadores. Na prática, a dose ideal deve ser individualizada para propiciar o máximo de eficácia com o mínimo de efeitos adversos, estimulando a adesão terapêutica. Alguns pacientes apresentam melhora com litemias de 0,5 mEq/L, e não se justifica aumentá-las sem que sintomas reapareçam com esses níveis mais baixos. Por outro lado, não é clinicamente justificável manter o paciente cronicamente nauseado, embotado, entorpecido ou trêmulo apenas para seguir o nível plasmático “adequado”.21 Em geral, é defendido nível baixo de lítio (< 0,6 mEq/L) em idosos.

Em pacientes crônicos (com depressão, esquizofrenia e ciclotimia) e sintomáticos, um ensaio de quatro semanas com litemia adequada (ou máxima tolerada) é suficiente para determinar a utilidade clínica do lítio. Se o paciente respondeu a lítio no passado e suspendeu o tratamento por semanas ou meses, é clinicamente razoável reintroduzir o medicamento imediatamente na dose anterior, desde que não haja comprometimento renal ou intolerância.

Crianças e adolescentes se beneficiam clinicamente com o tratamento com lítio. Crianças apresentam clearance renal relativamente maior do que adultos e toleram bem doses maiores de lítio. Em crianças acima de 12 anos, esse medicamento pode ser usado da mesma forma que no adulto (dosagem de 300 a 2.400 mg/dia e litemias entre 0,5 e 1,2 mEq/L). Entretanto, em crianças menores com peso inferior a 25 kg, é mais adequado iniciar com 150 a 300 mg/dia. A dose pode ser aumentada em 150 a 300 mg/dia a cada 3 a 7 dias, administrada em duas tomadas ao dia ou conforme tolerância. Não é incomum ver crianças usando mais de 2.100 mg/dia em doses fracionadas para manter níveis séricos adequados. O nível sérico deve ser monitorado cuidadosamente e checado a cada 3 a 7 dias após cada aumento de dose. Os efeitos adversos em crianças são os mesmos que ocorrem em adultos.20

 

Precauções

O lítio passa pela placenta e para o leite materno. Na fase intra-uterina, os níveis séricos são os mesmos da mãe, e, durante a amamentação, a litemia do bebê cai para aproximadamente 50% da materna.10 O lítio pode ser usado a partir do segundo trimestre de gestação, pois no primeiro existe um risco raro de 0,01 a 0,05% de teratogênese. Durante a gestação, a monitoração deverá ser mensal, devido ao aumento do volume de distribuição do lítio, quando doses maiores serão necessárias. Litemias acima de 0,64 mEq/L no momento do parto foram associadas a complicações perinatais no recém-nascido, e a suspensão do lítio 24 a 48 horas antes do parto resultou na queda para 0,28 mEq/L.22 Orienta-se parar o tratamento com lítio próximo ao parto e reinstituí-lo imediatamente depois, na dose utilizada antes da gravidez, para evitar intoxicação e recorrência precoce de episódios da doença. Apesar de haver raras descrições de sintomas de intoxicação em bebês, a Academia Americana de Pediatria contraindica o lítio durante a amamentação. Essa questão está aberta à avaliação de cada caso, com a possibilidade tanto de manter o lítio e a amamentação como de suspender a amamentação em pacientes com TB grave responsivo a lítio.

Apesar de o lítio não ser uma substância lipofílica e de não se esperar que haja interferência da obesidade em suas taxas, verificou-se aumento de 50% no clearance de lítio em voluntários obesos.23 Obesos possivelmente necessitam de doses maiores de lítio.

Pacientes com problemas renais crônicos apresentam graus variáveis de insuficiência renal, além de reduções de fração de filtração glomerular (FFG) e clearance de lítio de 35% e 25%, respectivamente. Portanto, a dose deve ser reduzida para manter a litemia dentro da faixa terapêutica.

A dose de lítio é inversamente proporcional à idade, e pacientes acima de 65 anos necessitam de doses em média 30% menores que indivíduos com menos de 50 anos para obter as mesmas litemias. Vários fatores influenciam a farmacocinética do lítio no idoso:

 

-Redução do volume de distribuição do lítio em decorrência da redução da

água corpórea total

-Grave negligência com relação à saúde pelo TB, podendo haver desidratação, distúrbios hidreletrolíticos ou hipotensão

-Fato de 80% dos idosos apresentarem pelo menos uma doença ou deficiência crônica e frequentemente receberem várias outras medicações, elevando o risco de efeitos colaterais e de interações medicamentosas

-Fato de o controle dos níveis séricos de creatinina ser insuficiente para avaliar a função renal do idoso, mais bem avaliada pelo clearance de creatinina em 24 horas

 

Efeitos adversos

O lítio pode causar efeitos indesejados em vários sistemas do organismo, mas os mais comuns são poliúria, polidipsia, tremores de mãos, diarréia e náuseas (Tab. 6.2).10 Devem-se pesquisar problemas dermatológicos e efeitos psicológicos, como alterações mnésicas.

Existem efeitos colaterais precoces, como aumento de sede, poliúria e sintomas gastrintestinais, que tendem a desaparecer com o tempo, e tardios, como tremores finos ou aumento de peso. Tremores finos de mãos podem dificultar o trabalho de alguns pacientes e costumam melhorar com a adição de baixas doses de ß-bloqueadores. Tremores grosseiros são sugestivos de intoxicação. Observa-se um maior aumento de peso em pacientes que já tenham tendência a sobrepeso, o que pode ser evitado com doses menores de lítio.10,24 Deve-se orientar o paciente a não ingerir mais calorias pelo aumento da sede nem fazer dieta sem orientação médica. Quanto a alterações cardiovasculares, frequentemente se observa no ECG achatamento da onda T, sem relevância clínica. Alterações de condução são raras, e o efeito inotrópico negativo que o lítio teria sobre o miocárdio não foi comprovado. Litemias mais elevadas podem causar lentificação do potencial de ação do músculo e redução da velocidade de despolarização, sugerindo cautela no uso da medicação em pacientes com arritmias frequentes, principalmente em casos de disfunção do nó sinusal ou lentificação da condução atrioventricular.

Esses casos são muito raros. Não ocorrem alterações de pressão arterial.

 

 

Efeitos colaterais renais e tireoidianos podem aparecer depois de alguns meses a anos de litioterapia.24 O lítio pode levar a uma redução funcional geralmente reversível da capacidade de concentração renal. Tal redução raramente se torna patológica, mas eleva o risco de intoxicação por dificultar a manutenção do equilíbrio hidreletrolítico. O lítio é a principal causa de diabete insípido nefrogênico, evidenciado por volume de urina diário acima de 3 litros e redução da densidade urinária. Essa condição pode ser tratada com hidroclorotiazida 50 mg/dia (que pode causar hipocalemia) ou amiloride de 5 a 10 mg diários. Ambos elevam a litemia, sendo necessário o ajuste da dose.

Em aproximadamente 10 a 20% dos pacientes que tomavam lítio por mais de 10 anos, observaram-se alterações renais morfológicas, como esclerose glomerular, atrofia focal de néfrons e fibrose intersticial. Cinco a 10% dos pacientes que estão em profilaxia desenvolvem nefropatia tubulointersticial complicada com patologia glomerular. Essas alterações eventualmente reduzem a capacidade de reabsorção de água, mas não diminuem a FFG nem causam insuficiência renal. Existem casos raros de insuficiência renal aguda resultante de intoxicação pelo lítio. Aproximadamente 23% dos pacientes apresentam FFG anormal, 29% têm poliúria e 33% mostram redução da capacidade de concentração renal. Há relatos de pacientes que tiveram síndrome nefrótica lítio-induzida, reversível com a descontinuação do tratamento. Trata-se de uma condição rara, idiossincrática, que pode ocorrer com litemias na faixa terapêutica.

O lítio pode reduzir a função tireoidiana, causando hipotireoidismo em 5 a 35% dos pacientes e bócio em 5%. O primeiro costuma ser subclínico e afeta 3 mulheres para cada homem. O hormônio tireoestimulante (TSH) pode se elevar transitoriamente, o que não requer intervenção. Sintomas de hipotireoidismo (ganho de peso exagerado, queda de cabelos, queixa de disfunção cognitiva, recaída depressiva) ou somente níveis elevados de TSH exigem reposição hormonal com levotiroxina (T4), mantendo-se a litioterapia. Essa correção é fundamental em pacientes bipolares, pois a queda da função tireoidiana compromete o controle da doença. Há também a possibilidade de doses supressoras de T4 afetarem a saúde óssea.25 Deve-se monitorar a função da tireoide a cada 6 a 12 meses, dosando T3, T4 livre e TSH séricos. Convencionou-se determinar também níveis de anticorpos antitireoide (principalmente antiperoxidase ou antiTPO), pois o lítio poderia causar ou agravar a tireoidite auto-imune. Nesses casos, aconselha-se monitorar a tireoide a cada três meses enquanto não houver necessidade de reposição.

Outro potencial evento adverso é a hipercalcemia por hiperparatireoidismo lítio-induzido, geralmente subdiagnosticado.26 A maioria dos pacientes apresenta hipercalcemia leve assintomática, que pode persistir mesmo com a parada do lítio; alguns casos chegam a necessitar de paratireoidectomia. Desconhecem-se as consequências a longo prazo dessa hipercalcemia leve. Aconselha-se determinar cálcio sérico e níveis de paratormônio antes do uso do lítio e periodicamente durante esse uso, mas não está claro como monitorar a hipercalcemia lítioinduzida.

Durante a manutenção do lítio, podem surgir efeitos colaterais dermatológicos, como acne, reações alérgicas, alopecia, queda de cabelo, piora de psoríase e erupção papular seca não inflamatória. Esta pode melhorar com sulfato de zinco ou tetraciclina, e a acne, se persistir, pode ser tratada com antibióticos tópicos ou ácido retinoico. A queda de cabelo tende a se resolver com ou sem o lítio.

 

Intoxicação

Quando a litemia excede 1,5 mEq/L, ocorrem sinais prodrômicos de intoxicação pelo lítio, como náuseas, vômitos, diarreia, tremores grosseiros, moleza e disartria.

Níveis plasmáticos acima de 2 mEq/L refletem intoxicação moderada a grave, com turvação da consciência, hipertonia muscular, fasciculação, tremores grosseiros, ataxia, hiper-reflexia, convulsões epileptiformes e, finalmente, coma (Tab. 6.3). As principais causas são comprometimentos renais e interação com outras drogas, portanto é preciso cautela na prescrição do lítio e maior supervisão em pacientes nessas condições.27

Existem casos descritos de sequelas persistentes pós-intoxicação pelo lítio, denominadas syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity (SILENT).28 Foram descritos 90 casos de 1965 a 2004, caracterizados pela manutenção de sintomas, mais comumente disfunção cerebelar, durante pelo menos dois meses depois da cessação do lítio. O mecanismo permanece incerto, mas a principal hipótese seria uma desmielinização causada pelo lítio em vários locais do sistema nervoso, inclusive o cerebelo. Os avanços recentes na compreensão dos mecanismos subjacentes à neurotoxicidade podem fornecer pistas sobre o efeito profilático do lítio, distinto do seu perfil tóxico.

 

 

O tratamento da intoxicação depende da litemia. Se esta estiver acima de 4 mEq/L, ou entre 2 a 4 mEq/L mas associada a doença renal ou insuficiência renal, é indicada hemodiálise.29 Diuréticos não possuem efeito benéfico em casos de superdosagem. Se a litemia estiver entre 2 e 4 mEq/L e a função renal for normal, recomendam-se os seguintes procedimentos:

 

-Monitorar litemia e eletrólitos, principalmente sódio e potássio, por meio de ECG

-Infundir solução fisiológica em caso de hiponatremia

-Adotar medidas cardiopulmonares gerais corretivas

-Avaliar o equilíbrio hídrico

 

Contraindicações

Caso o indivíduo tenha indicação de litioterapia profilática e se disponha a tomar a medicação por muitos anos, devem-se investigar possíveis contraindicações ao tratamento. São poucas as absolutas: insuficiência renal aguda, infarto agudo do miocárdio e primeiro trimestre da gravidez, pelo risco de más-formações cardíacas graves. Recentemente se verificou que o risco teratogênico do lítio não é significativamente superior ao de más-formações na população geral, e até o momento não há evidências que comprovem ou refutem a associação do lítio com a anomalia de Ebstein; estudos em animais usando litemias comparáveis às terapêuticas no ser humano não encontraram anormalidades.25 Tendo em vista a possibilidade de recaídas graves no início da gestação, devem-se pesar riscos e benefícios da manutenção ou não do tratamento com lítio durante a gravidez.

Entre as contraindicações relativas estão doenças renais como glomerulonefrites, afecções cerebelares, psoríase, hipotireoidismo clínico, leucemia mieloide e disfunção do nó sinusal. A dieta hipossódica e o uso de diuréticos requerem cuidados especiais, principalmente se forem intermitentes. O mesmo acontece com pacientes cuja adesão terapêutica é dificultada pelo ganho de peso.

 

Interações clínico-medicamentosas

Fatores como idade, peso, superfície corpórea, clearance de creatinina, estado afetivo e uso concomitante de outros medicamentos podem interferir nos níveis séricos.10 Por exemplo, idosos requerem doses menores para atingir níveis adequados e desenvolvem efeitos colaterais com doses mais baixas. Deve-se evitar a associação de lítio e neurolépticos em altas doses, porque foram descritos casos raros de neurotoxicidade. Não se sabe se tais casos foram devidos ao lítio, ao neuroléptico ou à combinação entre eles, pois os pacientes apresentavam outras patologias associadas. Nas doses habituais, ambos podem ser combinados com segurança. Observou-se neurotoxicidade na associação com a carbamazepina; por outro lado, o lítio compensa a leucopenia que ela pode causar. Além disso, a carbamazepina pode reduzir a poliúria lítio-induzida (Tab. 6.4).

Diuréticos tiazídicos reduzem o clearance renal do lítio, elevando a reabsorção e a litemia em 30 a 50%, o que não acontece com diuréticos poupadores de potássio ou que agem na alça de Henle, como a furosemida. O amiloride pode inclusive ser usado para tratar a poliúria e o diabete insípido causados pelo lítio. Diuréticos osmóticos e acetazolamida elevam a excreção renal, podendo ser úteis no tratamento da intoxicação pelo lítio. A litemia deve ser controlada na introdução de qualquer diurético, devido a possíveis alterações no volume de distribuição.

 

 

 

A maior parte dos antiinflamatórios não esteroides eleva o nível sérico do lítio. Esse aumento varia entre 12 e 66%, podendo causar intoxicação em indivíduos predispostos. Não há interação com aspirina e sulindac. Pode haver elevação da litemia por inibidores da enzima conversora de angiotensina, como captopril, enalapril e lisinopril, que causam hiponatremia (Tab. 6.5).

 

 

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