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Síndrome Hemofagocítica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/10/2014

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        A linfohistiocitose hemofagocítica é descrita como um distúrbio familiar com excesso de ativação imune resultando em hipercitocinemia e macrófagos ativados, podendo ter evolução agressiva e representando risco de vida importante. Pode ocorrer na forma familiar que se apresenta na infância com febre protraída, hepatoesplenomegalia e citopenias, afetando principalmente crianças até 18 meses de idade, mas podendo ocorrer em qualquer faixa etária.

        Uma forma secundária, também denominada de esporádica, é bem descrita sendo particularmente associada com infecção, ocorrendo principalmente em adultos. Neste caso, ocorre hipercitocinemia e ativação de linfócitos e macrófagos de forma proeminente e exagerada causando risco de vida.

Sabe-se que em quadros sépticos a ativação patogênica do sistema imune dá origem a uma expansão clonal de linfocitos T e liberação de citocinas inflamatórias. Conforme o processo de infecção é controlado, células Natural Killer induzem a apoptose destes linfócitos clonais interrompendo este processo.

 

        Para discutir este tema é necessário definir a nomenclatura apropriada para cada variável desta síndrome, que são:

-Linfohistiocitose hemofagocítica primária ou familiar: ocorre devido a mutações de proteínas essenciais para a apoptose como a perforina. Quando esta apoptose falha, ocorre hipercitocinemia e infiltração tecidual incontrolada por linfócitos T e macrófagos ativados, causando febre, choque, coagulopatia e disfunção orgânica.

-Síndrome Hemofagocítica secundária ou adquirida ou esporádica: ocorre predominantemente em adultos, nestes casos um fator precipitante claro como infecção está presente. O termo pode causar confusão, pois pressupõe que estes pacientes não apresentem alterações genéticas, o que nem sempre é verdadeiro.

-Síndrome de ativação macrofágica: também denominada de Síndrome Hemofagocítica reacional, este termo já foi usado para definir a Síndrome Hemofagocítica secundária, devido o importante papel da ativação macrofágica na fisiopatologia da doença, entretanto atualmente o termo é reservado para definir os casos de Síndrome Hemofagocítica que ocorrem na artrite reumatóide juvenil.

 

Fisiopatologia

        A causa desta disfunção nos casos secundários é pouco clara, mas sua imunopatologia é semelhante à linfohistiocitose primária. A síndrome tem como características principais a resposta inflamatória excessiva e destruição tecidual. Este quadro inflamatório excessivo é secundário à ausência de regulação por linfócitos a macrofagos ativados. Os macrofagos, em particular na síndrome, secretam citocinas em grande quantidade levando à lesão tecidual. Outras células particularmente envolvidas são as células Natural Killer (NK), que na síndrome não realizam adequadamente a sua função de eliminar macrofagos e linfócitos ativados. O processo de eliminação destes macrofagos é dependente da perforina. A maioria dos defeitos genéticos primários causadores da síndrome são relacionados à síntese da perforina.

        Outro papel dos macrófagos ativados, além da produção de citocinas e apresentação de antígenos, é a atividade de fagocitar células hospedeiras, em particular eritrócitos, plaquetas ou leucócitos sanguíneos, neste caso o exame histológico revela a presença destas células ou fragmentos das mesmas no interior de macrófagos.

        A produção excessiva e permanente de citocinas também ocorre e é evidenciada pelas altas concentrações séricas a exemplo destas citocinas a exemplo do interferon-gama, TNF-alfa e interleucinas IL-6 – IL-10 e IL-12.

        Fatores precipitantes são essenciais para ocorrência da forma secundária da doença. Em adultos com frequência ocorre em infecções por EBV e outros herpes-vírus. Outros patógenos como parvovírus, vírus da hepatite, S.aureus, bactérias gram negativas, fungos, agentes parasitas e doenças reumatológicas podem ser agentes causais. As doenças linfoproliferativas e autoimunes também são um fator precipitante bem caracterizado na literatura. Entre as doenças imune se destacam como fatores precipitantes a artrite reumatoide e a doença de Kawasaki, que é uma forma de vasculite, que particularmente ocorre na infância. Pacientes com imunodeficiências secundárias como SIDA, ou síndromes de imunodeficiência primária como a síndrome de Griscelli, Chediak-Higashi também podem com maior frequência apresentar Síndrome Hemofagocítica.

        É possível que certos tipos de HLA possam se predispor a estas alterações, mas as principais alterações genéticas precipitantes são as que envolvem a produção de perfornina. O principal achado histopatológico destes pacientes é a hemofagocitose linfohistiocítica. Esta síndrome pode ser relativamente comum, podendo ocorrer em 12% dos pacientes com síndrome da resposta inflamatória sistémica (SIRS) e até 60% dos pacientes com sepse e trombocitopenia. Foi descrita associada à infecção pelo vírus H1N1 e influenza H5N1.  Comentaremos de forma mais detalhada os fatores precipitantes da Síndrome Hemofagocítica.

 

Epidemiologia

        Ocorre principalmente na população pediátrica, sendo estimado que 1 a cada 3000 crianças internadas pode desenvolver a patologia. Apesar de ocorrer predominantemente em crianças, a Síndrome Hemofagocítica é descrita em qualquer faixa etária, incluindo pacientes com mais de 70 anos de idade.

A incidência real da Síndrome Hemofagocítica é difícil de ser estabelecida, pois com frequência o diagnóstico não é suspeitado e difícil de ser confirmado.

 

Fatores precipitantes

        As infecções são o mais comum fator precipitante da Síndrome Hemofagocítica, principalmente infecções virais. Dentre os vírus se destacam Ebstein-Barr (EBV), citomegalovírus, parvovírus, vírus do herpes simples, vírus varicela-zóster, vírus do sarampo, herpes vírus humano-8, influenza H1N1, H5N1, Parechovirus e o HIV, podendo aparecer estes agentes isoladamente ou em associação.  Tem sido descrito o aparecimento da Síndrome Hemofagocítica após início de terapia anti-retroviral para HIV. A Síndrome Hemofagocítica pode ainda ocorrer em infecções bacterianas como brucelose, por bactérias gram-negativas, estafilococcos ou associada à tuberculose. Doenças parasitárias como a leishmaniose,  a malária e as infecções fúngicas são também causas descritas.

        Neoplasias, em especial neoplasias linfóides como linformas e leucemias, estão associadas ao aparecimento da Síndrome Hemofagocítica. Podem ocorrer ainda em neoplasias mieloides e tumores sólidos, embora menos frequente.

        As doenças reumatológicas são outro fator precipitante clássico, sendo associada à artrite reumatoide juvenil ou na doença de Still, neste caso é denominada de síndrome de ativação macrofágica. Outras doenças autoimunes associadas incluem poliarterite nodosa, dermatomiosite, doença mista do tecido conectivo, esclerodermia, Sjogren, sarcoidose, vasculites, entre outras.

 

Diagnóstico diferencial

 

        Muitas doenças aparecem no diagnóstico diferencial da Síndrome Hemofagocítica, quadros sépticos, por exemplo, podem ser difíceis de  diferenciar da Síndrome Hemofagocítica, níveis muito altos de DHL e ferritina e achados neurológicos são sugestivos de Síndrome Hemofagocítica. Quadros encefalíticos também são descritos como um diferencial.

        Existe uma entidade denominada de síndrome autoimune linfoproliferativa, em que ocorre uma desregulação imune que leva à expansão da população de linfócitos autorreativos. Podem ocorrer hepatoesplenomegalia, exantema e citopenias associadas.

        A chamada síndrome DRESS (drug rash eosynophilia) é uma reação de hipersensibilidade induzida por drogas, que pode ser grave e acomete órgãos como fígado, pulmões entre outros simulando quadros de hemofagocitose, a presença de eosinofilia ajuda a diferenciar as duas situações, também não ocorrem os aumentos importantes de ferritina e citopenias na síndrome DRESS que ocorrem na Síndrome Hemofagocítica.

        A doença de Kawasaki pode cursar com exantema, linfadenopatia, pleocitose liquórica e hipertrigliceridemia, podendo confundir-se com a Síndrome Hemofagocítica, a doença também pode ser além de um diagnóstico diferencial um fator precipitante para o desenvolvimento de Síndrome Hemofagocítica.

        A púrpura trombocitopência trombotica (PTT) e a síndrome hemolítico-urêmica (SHU) podem causar dano endotelial, trombose, anemia, febre, insuficiência renal, todos achados que podem ocorrer na Síndrome Hemofagocítica. A anemia da PTT e SHU é microangiopática com presença de esquizócitos no sangue periférico, o que não ocorre na Síndrome Hemofagocítica.

        A reação enxerto-hospedeiro que ocorre em transplantes de órgãos e em transfusões sanguíneas pode cursar com quadro de febre, erupções cutâneas, pancitopenia e elevação de enzimas hepáticas, a ferritina pode estar elevada também, o que dificulta o diagnóstico diferencial, história transfusional e alterações histológicas ajudam a diferenciar as duas condições.

        A doença de Chediaki-Higashi, além de ser um fator precipitante, pode ser um diagnóstico diferencial, pois cursa com citopenias e alterações neurológicas que podem mimetizar um quadro de Síndrome Hemofagocítica, o mesmo pode ocorrer com a síndrome de Grisceli que é outra forma de imunodeficiência que pode ter apresentação dramática.

 

Quadro clínico

        Os pacientes apresentam-se quase que invariavelmente com febre, na maioria das vezes prolongada (mais de sete dias), e durante a sua evolução as manifestações clínicas se tornam variáveis, pois múltiplos órgãos podem ser envolvidos. Uma das formas de manifestação, portanto é como febre de origem indeterminada. Uma grande série de casos revelou que hepatomegalia e esplenomegalia ocorrem em mais de 90% dos pacientes e linfadenopatia envolve cerca de um terço dos casos.

        Sintomas neurológicos como confusão mental, convulsões e ataxia são encontrados frequentemente, podem ainda ser encontradas paralisias de nervos cranianos, sinais meníngeos com alterações liquóricas e de hipertensão intracraniana. Nas formas familiares da Síndrome Hemofagocítica o envolvimento neurológico é descrito em algum momento da evolução em mais de 60% dos pacientes.

        O diagnóstico se baseia em critérios diagnósticos HLH-2004, muitos estudos mostram hiperferritinemia significativa nestes pacientes, o melhor teste para o diagnóstico, aparentemente, é o aspirado de medula óssea.

Rash cutâneo por sua vez ocorre em torno de  25 a 30% dos casos, a forma de manifestação cutânea é variável sendo descrito eritrodermias, rash petequial e púrpura.

        Diarreia, por sua vez, ocorre com frequência podendo envolver até 30% dos pacientes, podendo a diarreia ser profusa e com características inflamatórias. Os pacientes como apresentam frequentemente citopenias, podem apresentar manifestações secundárias a estas como sangramentos, que podem ser generalizados, quando associados a alterações de coagulações simulando quadro de coagulação intravascular disseminada.

        Os pacientes podem evoluir com hipotensão, que como quase invariavelmente é associada a febre, tem como diagnóstico diferencial quadro de sepse grave, os pacientes com frequência precisam de vasopressores, muitas vezes, em doses altas.

        O pulmão é raramente envolvido durante a evolução da síndrome, mas quando ocorre seu envolvimento, a apresentação clínica pode ser dramática, podendo ocorrer infiltrados retículo-nodulares, consolidações e até mesmo cavitações, as lesões podem acompanhar distribuição perivascular similando vasculites.

 

Exames complementares

        Muitas alterações laboratoriais acompanham o quadro da síndrome hemogagocítica. As principais delas serão descritas a seguir:

-Citopenias: anemia e trombocitopenia ocorrem em mais de 80% dos pacientes.

-Alterações hepáticas: ocorrem na maioria dos pacientes, podendo apresentar diferentes formas, como aumento de enzimas hepáticas como encontramos nas hepatites (aumentos maiores que três vezes os níveis de transaminases ocorrem em cerca de 60-70% dos casos). Hiperbilirrubinemia ocorre em cerca de 80% dos pacientes, podendo chegar a níveis superiores a 25 mg/dl. Alterações colestáticas com aumento da fosfatase alcalina e Gama GT são também frequentemente descritas.

-Hipertrigliceridemia: descrita em mais de 80% dos pacientes, quando em níveis extremamente elevados podem ser associadas a alterações hepáticas.

-Alterações imunológicas: a síndrome ocorre frequentemente no contexto de uma imunodeficiência, mas pode ser causa secundária de alterações imunes, principalmente hipogamaglobulinemia.

-Hiperferritinemia: aumento de ferritina é descrito em mais de 90% dos casos, com níveis superiores a 5000 ng/ml em 42% dos casos e níveis superiores a 10.000 ng/nl em 25% dos pacientes. Aumentos de ferritina para níveis acima de 5000 ng/ml são incomuns em outras doenças e podem ser uma pista importante para o diagnóstico da Síndrome Hemofagocítica, pois é um achado relativamente específico. Os valores mínimos de ferritina para ser considerado o diagnóstico são de 500 ng/ml.

-Alterações da coagulação: são relativamente comuns ocorrendo principalmente pelas alterações hepáticas associadas e coagulação intravascular disseminada. Hipofibrinogenemia é descrita em mais de 70% dos pacientes.

-Pleocitose em líquido célaloraquidiano: descrita em mais de 50% dos pacientes. Implica em maior risco de complicações neurológicas e mortalidade geral.

-Alterações eletrolíticas: os pacientes podem com frequência apresentar disfunção renal e particularmente hiponatremia por SIADH secundária a Síndrome Hemofagocítica. Alguns pacientes evoluem com necessidade de diálise.

-Alterações em medula óssea: ocorre hemofagocitose em 25 a 100% dos pacientes no momento da realização do exame, podendo em alguns pacientes a hemofagocitose ocorrer apenas tardiamente inclusive quando já começa a ocorrer melhora clínica. A infiltração da medula óssea por macrófagos ativados é outro achado descrito. A celularidade pode ser alta, baixa ou normal. Deve-se pontuar que hemofagocitose em medula óssea ou em outros tecidos não é patognômonico nem achado indispensável para o diagnóstico de Síndrome Hemofagocítica.

 

        É recomendada a realização dos seguintes exames para avaliação destes pacientes:

-Hemograma completo.

-Estudos de coagulação incluindo tempo de protrombina, TTPA, fibrinogênio e dímero-D.

-Ferritina sérica.

-Testes hepáticos: incluindo transaminases, bilirrubina total, DHL.

-Triglicérides.

-Procura de fator precipitante infeccioso: no caso, esta avaliação é dependente das manifestações clínicas. Podendo ser solicitados para este fim culturas de sangue, medula óssea, urina, líquido cefalorraquidiano, e outros fluidos corporais potencialmente infectados e os títulos virais e da polimerase quantitativa testes de reação em cadeia para o EBV, CMV, adenovírus, e outros vírus suspeitos.

-Aspirado de medula óssea: indicado em todos os pacientes. Pode ser repetido durante o tratamento para acompanhar a evolução do paciente.

-Ultrassonografia abdominal: quando em dúvida da presença de esplenomegalia.

-Ressonância Magnética de cérebro: quando existirem sintomas neurológicos associados, podem ocorrer infiltrações parameníngeas, efusões subdurais, necrose, e outras anormalidades.

-ECG: indicado em todos os pacientes.

-R-X de tórax: indicado em todos os pacientes.

-Ecocardiograma: indicado em pacientes com manifestações que sugerem envolvimento cardíaco, o que é relativamente raro, ou quando quadro de instabilidade hemodinâmica ou de efusão pericárdica suspeita.

-TC de abdome, tórax ou pescoço: quando suspeita malignidade em alguma destas regiões.

 

        Alguns testes imunológicos, quando disponíveis podem auxiliar no diagnóstico dos pacientes e incluem:

-Testes de função de células NK.

-Pesquisa de níveis de CD 25 solúvel (soluble interleukin-2 receptor).

-Citometria de fluxo: Para avaliar a expressão na superfície celular de proteínas de perforina principalmente.

-Pesquisa de HLA.

-Pesquisa de mutações genéticas em pacientes com níveis de perforina baixos (disponível em raríssimos centros na maioria fora do pais).

 

Critérios diagnósticos

        Foram propostos critérios diagnósticos em 2004 para definir Síndrome Hemofagocítica, boa parte das vezes, entretanto o diagnóstico é firmado sem preencher os critérios diagnósticos necessários para o mesmo. A presença de cinco destes oito critérios clínicos é suficiente para o diagnóstico.

 

1-Febre >= 38,5 graus.

2-Esplenomegalia.

3-Citopenia de 2 ou mais séries: Hemoglobina < 9 g/L, or plaquetas < 100.000 cels/mm3, ou leucócitos < 3000 cels/mm3 ou neutrófilos < 1000 cels/mm3.

4-Hipertrigliceridemia ou hipofibrinogenemia: Triglicérides em jejum > 3.0 mmol/L ou 265 mg/dl, ou fibrinogênio < 1.5 g/L ou 150 mg/dl.

5-Hemofagocitose demonstrada na medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

6-Baixa ou ausente atividade de células NK.

7-Ferritina sérica acima de 500 µg/L (alguns autores usam ponto de corte mais restritos de 3000 µg/L).

8-CD 25 solúvel (soluble interleukin-2 receptor) > 2,400 U/mL. Ou acima de dois desvios padrões no ensaio laboratorial utilizado.

 

        Também é considerado diagnóstico de identificação molecular de mutação genética associada à Síndrome Hemofagocítica primária, como as mutações PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, Rab27A, SH2D1A ou BIRC4. Deve-se considerar que estes critérios diagnósticos têm importância principalmente para definir os casos para ensaios clínicos, mas na prática clínica não é necessário que estes critérios estejam preenchidos para iniciar tratamento específico, neste caso o julgamento clínico do médico assistente tem precedência sobre os critérios diagnósticos.

        É comum que um paciente apresente apenas três ou quatro dos oito critérios, mas também há sintomas associados de SNC, hipotensão e insuficiência renal ou respiratória. Assim, uma modificação dos critérios diagnósticos foi proposta, neste caso, o diagnóstico requer três dos quatro achados clínicos (febre, esplenomegalia, citopenias, hepatite) mais um dos quatro marcadores imunológicos (hemofagocitose, aumento da ferritina, hipofibrinogenemia, alteração da função das células células NK).

 

Tratamento

        É importante o início precoce da terapia, pois morte pode ocorrer em poucos meses em pacientes não tratados. Em pacientes criticamente doentes, a mortalidade em pacientes não tratados chega a 95% em 1 a 2 meses.

        Nos casos secundários e em pacientes estáveis clinicamente, o tratamento ideal é do fator precipitante, em pacientes com infecção por virus Ebstein-Barr pode ser usado rituximab 375 mg/m2 semanal por 1 a 4 semanas, uma outra opção é a utilização de imunoglobina endovenosa. Em pacientes com leishmaniose, por sua, vez o uso de terapia específica para o parasita é suficiente para melhora do paciente e reversão da Síndrome Hemofagocítica. Em pacientes com síndrome de ativação macrofágica associada a doenças reumatológicas, o tratamento com dexametasona é suficiente para remissão dos sintomas.

        Em pacientes agudamente doentes, um protocolo aceito para o tratamento é a combinação de dexametasona e etoposídeo. A dose de etoposídeo é de 150 mg/m2 em adultos ou 5 mg/Kg em crianças 2 vezes por semana por 2 semanas e 1 vez por semanas por mais 6 semanas. A dexametasona por sua vez é iniciada em dose de 10 mg/m2 nas primeiras 2 semanas, sendo reduzida para metade nas próximas 2 semanas, sendo novamente reduzida pela metade nas semanas 5 e 6, até retirada total da medicação em 8 semanas. Alguns autores recomendam utilizar posteriormente a ciclosporina em dose de 6 mg/Kg em dose dividida duas vezes ao dia, o benefício, entretanto, dessa abordagem é incerto.

       Em pacientes com envolvimento de sistema nervoso central pode ser introduzido metotrexate intratecal, podendo ser associada à hidrocortisona. As doses de metotrexate são de 12 mg e de hidrocortisona 15 mg. A terapia intratecal é mantida até 1 semana após a normalização dos achados liquóricos e remissão dos sintomas neurológicos. Outros protocolos são aceitos para o tratamento, inclusive o uso de Imunoglobulina endovenosa 1 g/Kg endovenosa por dois dias. Existem ainda relatos anedóticos de benefício com tratamento com agentes anti-TNF alfa.

        Ainda é muito importante o tratamento de suporte, com suporte transfusional, se necessário, com objetivo de melhorar os sintomas de anemia com níveis de hemoglobina acima de 7 g/dl e níveis de plaquetas acima de 50.000 cels/mm3. Em pacientes sem resposta ao tratamento deve ser considerada a indicação de transplante de medula óssea, principalmente se o fator precipitante  for a neoplasia hematológica, sem perspectivas de cura ou em recidiva da doença.

 

Referências

1-Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunology and Clinics of North América 2002; 22(2).

2-McClain KL. Treatment and prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Disponível em www.uptodate.com. Acessado em 29 de março de 2014.

3-McClain KL. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Disponível em www.uptodate.com. Acessado em 29 de março de 2014.

4-Brandão-Neto RA et al. A very rare cause of dyspnea with a unique presentation on a computed tomography scan of the chest: macrophage activation syndrome. Jornal Brasileiro de Pneumologia; 34(2): 118-120. 

5-Filipovich A. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Other Hemophagocytic Disorders. Immunol Allergy Clin N Am 28 (2008) 293–313.

6-Rasche RA, Garcia-Orr R. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Chest 2011; 140 (4): 933-938.

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