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Infecção pelo vírus ebola

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 31/10/2014

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O vírus Ebola é considerado como o protótipo da infecção viral causadora de febre hemorrágica. O vírus figura dentre os vírus humanos com maior virulência, leva à doença grave e apresenta alta letalidade. Esta mortalidade elevada, combinada com a ausência de opções de tratamento e vacinação, torna o Ebola uma enorme preocupação relacionada à saúde pública.

Tanto o vírus Ebola como o vírus Marburg são membros da família Filoviridae, ou dos filovírus, são vírus envelopados, não segmentados, RNA vírus de morfologia variável. Estes vírus possuem diâmetro uniforme de 80 nm, mas podem variar bastante de comprimento, chegando a 14 000 nm. O genoma é composto por sete genes. Uma distinção importante do vírus Ebola de outros vírus é a produção de um polímero solúvel, que é o produto primário do gene da sua glicoproteína, e é secretado em grandes quantidades a partir de células infectadas.

 

Epidemiologia

Os primeiros casos de febre hemorrágica por filovírus foram relatados em 1967 na Alemanha e na ex-Iugoslávia, e o agente causador foi um vírus Marburg. Estes casos ocorreram em trabalhadores de uma fábrica de vacinas após contato com macacos que foram importados de Uganda. Casos semelhantes de febre hemorrágica foram descritos em 1976 em surtos em dois países vizinhos, o Sudão e o Congo, e desde a descrição em 1967 todos os casos ocorreram na África sub-sahariana com exceção de raros casos de contato acidental em laboratórios.

Na avaliação de espécimes dos surtos de 1976, foi isolado o agente causador que foi chamado de vírus Ebola devido a um pequeno rio no noroeste da República Democrática do Congo. Estas duas epidemias foram causadas por duas espécies distintas de vírus Ebola, o vírus Ebola Sudão e o vírus Ebola Zaire, fato não reconhecido até anos mais tarde. Uma terceira espécie de vírus Ebola africano é o Vírus Ebola Costa do Marfim descoberto em 1994. A mais recente descoberta é o vírus Ebola Bundibugyo, a quarta espécies africana de vírus patogênica para humanos do Ebola, sendo encontrado na África equatorial.

Em 2014 ocorreu o maior surto de Ebola da história na África Ocidental, com espécies do vírus Ebola Zaire. A epidemia se iniciou na Guiné se espalhando para Libéria, Serra Leoa e Nigéria com um número de mortes, até dia 22 de agosto de 2014, de 2.615 mortes com uma taxa de letalidade de 55%, no início da epidemia esta letalidade era de 90%, mas conforme o surto se espalhou esta letalidade diminuiu significativamente.

Os vírus Ebola são os agentes causadores de uma forma grave de febre hemorrágica viral no homem, chamada de febre hemorrágica pelo Ebola, e são endêmicos em regiões da África central. A exceção é a espécie do vírus Ebola Reston, que não tem sido associada com a doença humana e pode ser encontrado nas  Filipinas. O vírus Ebola constitui em uma importante ameaça à saúde pública local na África, com um efeito mundial através de infecções importadas. Há receio de seu uso pelo terrorismo biológico, dependendo da espécie envolvida. As taxas de letalidade chegam a 90%, sem profilaxia ou tratamento disponível. As Infecções por vírus Ebola são caracterizadas pela supressão imunológica e uma resposta inflamatória sistêmica que causa comprometimento vascular, da coagulação e imunológico, levando à falência de múltiplos órgãos e choque, e assim, em alguns aspectos, é semelhante ao choque séptico. Quase todos os casos humanos são devido ao surgimento ou ressurgimento do vírus Ebola Zaire em regiões do Gabão, República do Congo, e um segundo vírus Ebola no Sudão e Uganda. Estas duas espécies em conjunto com as espécies únicas de vírus de Marburg são as principais preocupações de saúde pública nessas regiões.

A febre hemorrágica pelo Ebola é uma clássica zoonose com persistência do vírus Ebola sendo um reservatório de espécies geralmente encontradas em áreas endêmicas, nos macacos, no homem, e, talvez, em outras espécies de mamíferos que são susceptíveis à infecção.

Um dos grandes mistérios a respeito do vírus Ebola diz respeito a seus reservatórios. Acredita-se que o vírus Ebola pode persistir como uma infecção assintomática, ou infecção subclínica em reservatórios, que poderiam ter morcegos e em primatas, ou outros animais, com pouca ou nenhuma transmissão, e ser ativado de forma esporádica por meio de um estímulo adequado. O estímulo poderia ser stress, coinfecção,  mudança nas fontes de alimentos e gestação, como demonstrado experimentalmente in vivo e in vitro. Essa hipótese explicaria a esporádica natureza e periodicidade dos surtos de Ébola hemorrágica.

A transmissão ocorre por contato direto com fluidos corporais contendo o vírus como sangue, vômito, urina, fezes e provavelmente suor, o vírus em experimentos laboratoriais parecer ser capaz de causar contaminações por várias rotas como ingestão, inalação e passagem por aberturas em pele, não se sabe se o vírus é capaz de causar contaminação por pele íntegra. Inquéritos epidemiológicos com familiares de mortos em surtos de Ebola vírus mostram que o risco de contrair a doença apenas existe com contato direto com os fluidos corporais. Outra forma de contágio parece ser exposição a morcegos e primatas, além de contaminação acidental em laboratórios e da possibilidade do vírus vir a ser utilizado como arma biológica.

Existem alguns casos de transmissão nosocomial, através de seringas reutilizadas e casos relacionados à cirurgia abdominal de um paciente, em que a equipe cirúrgica foi provavelmente contaminada pelo sangue aerolisado do paciente, em uma situação em que não foi utilizada a proteção respiratória adequada.

 

Fisiopatologia

Informações sobre a patologia e a patogênese das infecções pelo vírus Ebola no homem é escassa. Essa deficiência é em parte atribuível à inacessibilidade das regiões geográficas nas quais essas infecções surgem. No entanto, estudos abrangentes têm sido feitos em animais.

O vírus Ebola parece entrar no hospedeiro através da mucosa por soluções de continuidade ou via cutânea por escoriações na pele, ou por introdução via parenteral. A maioria das infecções humanas em surtos parecem ocorrer por contato direto com pacientes infectados ou cadáveres, nesta última situação lembrar que o ritual de lavar os cadáveres antes do funeral, é particularmente associado com aumento do risco de infecção. Partículas do RNA vírus do Ebola já foram detectadas no sêmen, secreções genitais e na pele de pacientes infectados. Exposição laboratorial através de picada de agulha e sangue tem sido relatados. A reutilização de seringas contaminadas desempenhou uma parte importante nos surtos de vírus Ebola no Sudão e Zaire em 1976. Transmissão via primatas está ligada a surtos de vírus Ebola Zaire, no Gabão,  e exposição por contato foi a rota provável de transmissão. Apesar de cozimento adequado dos alimentos inativarem o vírus Ebola, a ingestão de água contaminada não pode ser totalmente descartada como uma possível rota de exposição em infecções naturais. O manuseio e consumo de morcegos recém mortos foi associado a um surto do vírus Ebola Zaire. O papel da transmissão por aerossol em surtos é desconhecida, mas é provavelmente rara.

Nos seres humanos, a via de infecção parece afetar o curso da doença. O período médio de incubação para os casos de infecção pelo vírus Ebola Zaire com via conhecida de transmissão parenteral é de 6,3 dias, contra 9,5 dias para exposição por contato. Além disso, a taxa de letalidade em 1976 do surto do vírus Ebola Zaire foi de 100% nos casos associados com infecção parenteral em comparação com cerca de 80%nos casos de contato por exposição. A doença naturalmente parece evoluir mais rapidamente nos animais expostos por injeção intramuscular ou intraperitoneal do que em animais expostos por aerossol.

O vírus Ebola, seja qual for a sua via de infecção e local de entrada, tem um amplo tropismo celular, infectando uma ampla variedade de tipos de células incluindo monócitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliais, fibroblastos, hepatócitos, células adrenais. As células corticais adrenais, e vários tipos de células epiteliais podem dar suporte à replicação destes vírus. Os estudos sugerem que os monócitos, os macrófagos e as células dendríticas são os sítios preferidos de replicação destes vírus que são  provavelmente as primeiras células a serem infectadas pelo vírus.

Estas células parecem ter um papel central na disseminação do vírus, que se espalha a partir do local inicial da infecção para linfonodos regionais, provavelmente através do sistema linfático, e para o fígado, timo, tecidos linfoides e baço através da corrente sanguínea. O papel do vírus em causar lesões endoteliais ainda é pouco determinado, mas pesquisadores acreditam que a glicoproteína do vírus é o determinante primário da lesão de células vasculares e que o vírus Ebola induz danos estruturais em células endoteliais, que poderiam contribuir para a diátese hemorrágica. No entanto, a análise histológica dos tecidos de autópsia de vários dos primeiros surtos não identificou lesões vasculares significativas.

Os filovírus são associados à extensa destruição tecidual e resposta inflamatória sistêmica importante, com liberação de citocinas, quimiocinas e liberadores pró-inflamatórios diversos, nestes pacientes está demonstrado que ocorre a expressão de vários mediadores inflamatórios incluindo interferons; interleucinas 2, 6, 8, e 10, entre outros mediadores. A inibição de resposta tipo I pelo interferon parece ser uma característica fundamental da patogênese dos filovírus. As concentrações de óxido nítrico no sangue aumentadas nestes pacientes foram associadas com aumento de mortalidade e vários distúrbios patológicos, incluindo a apoptose de linfócitos, o dano tecidual e a perda de integridade vascular, o que pode contribuir para evolução para choque. O óxido nítrico é um importante mediador da hipotensão e hipotensão é um proeminente achado  na maioria das febres virais hemorrágicas, incluindo as causadas por vírus Ebola.

Vários graus de necrose hepatocelular foram relatados em pessoas infectadas pelo vírus, no entanto, as lesões hepatocelulares não são graves o suficiente para explicar a causa da morte, o que mostra que existem outras alterações no sistema de coagulação que ocorrem secundárias à infecção pelo Ebola. Os macrófagos infectados sintetizam fator tecidual, que é liberado ativando a via extrínseca da coagulação, também citocinas inflamatórias aumentam a produção de fator tecidual pelos macrófagos. Em experimentos laboratoriais é verificado que 24 horas após a exposição ao vírus já se encontram a formação de d-dímeros em maçados, os níveis de proteína C começam a diminuir em 48 horas e plaquetopenia ocorre após 3 a 4 dias.

Os resultados laboratoriais sugerem fortemente que as alterações da coagulação que ocorrem durante a febre hemorrágica pelo Ebola são geralmente consistentes com coagulação intravascular disseminada (CIVD). Além disso, os resultados de muitos estudos mostraram evidência histológica e bioquímica de CIVD durante a infecção pelo Ebola em primatas.

Assim, podemos verificar que a coagulopatia, que ocorre durante a febre hemorrágica pelo vírus Ebola é multifatorial, especialmente durante os estágios mais avançados da doença, ainda assim a perda de sangue que estes pacientes apresentam não é geralmente substancial e quando ocorrem hemorragias importantes, estas são confinadas ao trato gastrointestinal. As manifestações hemorrágicas em geral são manifestadas pelo aparecimento de petéquias, equimoses, hemorragias de mucosas, congestão e hemorragia não controlada em locais de punção venosa.

O mecanismo responsável pelo desencadeamento dos distúrbios da coagulação induzidas pelo vírus Ebola não está totalmente compreendido.

A liberação de citocinas pró-inflamatórias, e outros mediadores a partir de células que apresentam antígenos, e talvez outras células, provoca comprometimento vascular, assim como dos sistemas de coagulação levando à falência de múltiplos órgãos e uma síndrome que em alguns aspectos se assemelha ao choque séptico.

Infecção adrenocortical e necrose foram também relatadas em seres humanos e primatas não humanos infectados pelo vírus. A alteração da função adrenocortical pela infecção pelo vírus Ebola pode ter um papel especialmente importante na evolução do choque que nos estágios finais da febre hemorrágica  pelo Ebola, além de alterações na natremia e volemia que podem ocorrer nestes pacientes.

As alterações na imunidade são importantes na fisiopatologia da infecção pelo vírus Ebola. Depleção linfoide e necrose são frequentemente observadas no baço, no timo, e nos linfonodos de pacientes com doença fatal. Embora tecidos linfoides sejam locais primários de infecção pelo vírus Ebola, geralmente há pouca resposta inflamatória celular nestes ou outros tecidos infectados. Apesar da importante depleção linfócitos durante a infecção, os próprios linfócitos não são infectados. Um grande número de linfócitos sofrem apoptose no homem, explicando a linfopenia progressiva. No surto de 2000 de Vírus Ebola Sudão, em Uganda, uma diminuição do número de linfócitos T circulantes foi observado em pessoas com doença fatal enquanto que a contagem de células não caiu significativamente em pacientes que sobreviveram à doença. O mecanismo para a apoptose subjacente e perda de linfócitos durante o curso da febre hemorrágica pelo Ebola são desconhecidos, mas podem ser provocados por vários agonistas diferentes.

 

Manifestações clínicas

As espécies diferentes do vírus Ebola parecem causar síndromes clínicas um pouco diferentes. Geralmente, o início súbito de febre hemorrágica segue um período de incubação de 2-21 dias, com media de 8 a 10 dias, mas com variação dependente da rota de contaminação. A apresentação inicial é com sintomas inespecíficos similares aos de uma síndrome gripal com febre, calafrios, mal-estar e mialgia, em particular cefaleia severa, dor muscular em região dorsal e dor de garganta podem ocorrer nas fases iniciais. Os sinais e sintomas posteriores indicam envolvimento de vários sistemas e incluem sintomas sistêmicos (prostração), gastrointestinais (anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia), respiratórios (dor torácica, falta de ar, tosse, corrimento nasal), vascular (hiperemia conjuntival, hipotensão postural, edema) e neurológicas (dor de cabeça, confusão, coma). Surgem manifestações hemorrágicas durante o pico da doença e incluem petéquias, equimoses, hematomas descontrolados por punção venosa locais, hemorragias das mucosas, e em necropsias são evidentes hemorragias viscerais. Uma erupção macropapular não pruriginosa pode aparecer associada com grau variável de eritema e descamação aparecem após 5-7 dias de evolução da doença. Este achado ajuda no diagnóstico diferencial e é geralmente seguido por descamação nos sobreviventes. Os sintomas gastrointestinais costumam aparecer após cinco dias de doença e incluem náuseas, vômitos, diarreia aquosa e dor abdominal, que por vezes é associada à hiperamilasemia e pancreatite. Em fases posteriores, ocorrem choques, convulsões, distúrbios metabólicos graves, e em mais da metade dos casos, ocorre coagulopatia e sangramentos.

Pacientes com doença fatal desenvolvem sinais clínicos precocemente durante a infecção e morrem, tipicamente, entre 6 e 16 dias com choque hipovolêmico e falência de múltiplos órgãos. Em casos não fatais, os pacientes podem ter febre durante vários dias e melhorar normalmente em torno de  6 a 11 dias após o início dos sintomas. O período de convalescença pode ser maior e, muitas vezes associado à artralgias e outros sintomas, que aparecem devido à formação de complexos antígenos/anticorpos. Na convalescença podem ocorrer sequelas, como mielite, hepatite recorrente, psicose, ou uveíte. As mulheres grávidas têm um risco aumentado de aborto e existe uma alta taxa de morte para crianças de mães infectadas. Esta alta taxa pode ser devido à transmissão da infecção mãe para o filho durante a amamentação, seja através de leite ou contato próximo.

 

Achados laboratoriais

As variáveis laboratoriais são pouco características, mas incluem leucopenia (por vezes menos que 1000 células por mL sendo um achado precoce na doença) sendo a leucopenia associada e secundária principalmente à linfopenia. Ocorre ainda neutrofilia relativa com desvio à esquerda e linfócitos atípicos, trombocitopenia em geral leve (50 000-100 000 células por mL), aumento de transaminases (aspartato aminotransferase geralmente superior a alanina aminotransferase), hiperproteinemia e proteinúria. A protrombina e por vezes a tromboplastina parcial têm tempos prolongados. Numa fase posterior pode ocorrer infecção bacteriana, secundária que cursa com aumento de leucócitos. Em torno dos dias 6 a 11 da doença, neste momento a resposta humoral pode ocorrer.

 

Diagnóstico

Febre hemorrágica Ebola apresenta com um pródromo viral com elevado potencial para o diagnóstico diferencial, especialmente no início dos surtos. O diagnóstico inicial desta síndrome é com base na avaliação clínica. A infecção pelo Ebola pode ser suspeitada com quadros febris agudos e com uma história de viagem a uma área endêmica. A identificação pode ser difícil, pois outras causas de febre são importantes nestas regiões, em particular a malária e a febre tifoide, seguida por outras, como a shigelose, septicemia meningocócica, praga, leptospirose, antraz, febre recorrente, tifo, tifo murino, febre amarela, febre Chikungunya, e hepatite viral fulminante. O Center Of Diseases Control (CDC) recomenda suspeitar do diagnóstico em pacientes com febre acima de 38,5 graus e sintomas adicionais que poderiam ser cefaleia severa, mialgias, vômitos, diarreia e dor abdominal, se, além disso, o paciente apresentar antecedente epidemiológico positivo, o diagnóstico de Ebola pode ser considerado.

O diagnóstico laboratorial de febres hemorrágicas virais é geralmente feito em centros de referência nacional e internacional. O diagnóstico laboratorial do vírus Ebola é obtido o de duas maneiras: a medição de respostas imunitárias à infecção específicas e à detecção de partículas virais, ou componentes de partículas em indivíduos infectados. Hoje em dia, testes rápidos como o RT-PCR em sangue ou outros líquidos corporais, e detecção de antígenos por ELISA são os ensaios primários para diagnosticar uma doença aguda. O RT—PCR pode ser positivo desde 1 dia antes dos sintomas aparecerem e a confirmação via detecção de antígenos virais é positiva a partir do terceiro dia até 7-16 dias após o início dos sintomas. Para a detecção dos anticorpos os ensaios ELISA são, os anticorpos IgM podem aparecer tão precocemente  quanto 2 dias do início dos sintomas e desaparecem de 30 a 168 dias após a infecção. Anticorpos IgG desenvolvem-se entre 6 e 18 dias após o início da infecção e podem persistir por muitos anos. A presença de anticorpos IgM ou títulos crescentes de IgG são um forte indício para o diagnóstico presumptivo de Ebola. Diminuição dos títulos de IgM, ou aumento dos títulos de IgG (quatro vezes), ou ambos, em sucessivas amostras pareadas são altamente sugestivos de infecção recente.

 

Tratamento

O manejo é baseado no isolamento de pacientes com uso de rigorosos procedimentos de enfermagem, como barreiras com roupas e máscaras de proteção. Estes procedimentos têm sido suficientes para interromper rapidamente a transmissão em ambientes hospitalares na África rural. Para os membros de comunidades rurais africanas, cadáveres são riscos residuais e devem ser tratadas em conformidade. Funerais tradicionais africanos, que envolvem lavar os corpos, podem contribuir para a propagação do vírus e potenciar os surtos. Importantes elementos para a prevenção do surto são a oferta de equipamentos estéreis para medicações e proteção individual e equipamentos para médicos, enfermeiros e cuidadores, que estão com alto risco de infecções em hospitais. Como parte dos planos de contingência, muitos países desenvolvidos estabeleceram unidades de isolamento adequado e intensivo para lidar com os casos de doença importados.

As estratégias de tratamento atuais são principalmente sintomáticas e de suporte. As estratégias devem incluir isolamento, tratamento da malária associada principalmente em viajantes da África, antibióticos de largo espectro para infecções associadas e antipiréticas antes do diagnóstico. A administração de fluidos, preferencialmente por via intravenosa, e analgésicos devem ser fornecidos conforme necessário, realizados em unidades de cuidado e isolamento adequados. O tratamento deve ser direcionado para manutenção adequada de volemia e correção de distúrbios hidroeletrolíticos, choque, edema cerebral, insuficiência renal, distúrbios da coagulação e infecção bacteriana secundária. A falência de órgãos deve ser abordada com medidas apropriadas como diálise para pacientes com insuficiência renal e oxigenação com membrana extracorpórea em casos de insuficiência respiratória.

Atualmente, nenhuma estratégia tem sido bem sucedida em diminuir infecções pré-exposição e em tratamento específico pós-exposição ao vírus Ebola. Alguns tratamentos se encontram em investigação, como o uso de ribavirina, mas devido aos seus efeitos adversos por enquanto a medicação não é recomendada para o tratamento. O uso de anticorpos monoclonais contra o vírus Ebola tem tido sucesso em animais e chegou a ser utilizado em trabalhadores de saúde contaminados, mas a evidência de seu benefício é limitada.

Tratamentos específicos para RNA-vírus são uma alternativa promissora se nos basearmos em estudos em roedores e primatas no Congo. O tratamento das alterações da coagulação destes pacientes pode ter alternativas específicas como o uso da proteína anticoagulante NAPc2 derivada de nemátodos: mostrou eficácia de 33% no tratamento de primatas infectados por Ebola.

A proteína C poderia ser benéfica através da ativação de um dos mecanismos anticoagulantes cruciais, e estudos em macacos sugerem benefícios.

As vacinas recombinantes contra o vírus Ebola têm demonstrado notável utilidade quando administrados como um tratamento pós-exposição contra a febre hemorrágica Ebola em primatas infectados com o vírus Ebola Zaire e Ebola Sudão.  

Em vista da progressão grave e rápida da febre hemorrágica pelo Ebola, é provável que não exista uma terapia suficientemente potente, o que favorece fortemente terapia com combinação de agentes como a melhor escolha.

Anteriormente, a utilidade de uma vacina contra o vírus Ebola era disputada, por causa da raridade da doença, pouco interesse por indústria, e o custo potencial, mas novos surtos e possibilidade do uso do vírus para o bioterrorismo reativaram o interesse.

 

Referências

Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011; 377:849.

 

Bray M. Diagnosis and treatment of Ebola and Marburg vírus. Disponível em www.uptodate.com acessado em 28 de agosto de 2014.

 

Bray M. Epidemiology, pathogenesis and clinical manifestation of Ebola and Marburg vírus. Disponível em www.uptodate.com acessado em 28 de agosto de 2014.

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