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Vasculite primária do sistema nervoso central

Última revisão: 12/01/2015

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Vasculite primária do sistema nervoso central é um processo vasculítico primário dos vasos do cérebro e da medula espinhal, que é pouco compreendido. O reconhecimento desta doença ocorreu em meados da década de 1950, quando Cravioto e Feigin descreveram vários casos de vasculite granulomatosa não infecciosa acometendo o sistema nervoso central (SNC) – outros nomes comuns para síndrome são vasculite isolada de SNC e vasculite granulomatosa de SNC. A doença acomete vasos de pequeno e médio calibre.

Os achados patológicos incluem a presença de células de langerhans e células gigantes, vasculite necrotizante ou vasculite linfocítica, o achado clássico da literatura é de vasculite granulomatosa segmentar, mas a maioria dos casos na histologia é de vasculite linfocítica sem lesões granulomatosas. Outro achado importante são depósitos de substância amiloide que ocorrem em cerca de 50% dos pacientes. Um achado menos frequente é o de vasculite necrotizante que ocorre em cerca de 15% dos pacientes.  Estes pacientes apresentam necrose fibrinoide transmural e é mais comum no envolvimento intracraniano em comparação com o envolvimento medular.

Os vasos podem apresentar trombose e estreitamento, com isquemia tecidual e necrose dos territórios envolvidos, os vasos do córtex cerebral e leptomeninges costumam ser mais envolvidos que os vasos subcorticais.

 

Epidemiologia

A incidência da doença é mal-estimada. Um estudo sugeriu que a incidência anual da doença seria de 2,4 casos a cada milhão de pessoas. A vasculite primária do SNC acomete igualmente homens e mulheres.A idade média no diagnóstico é de cerca de 50 anos, e 50% dos pacientes têm entre 37 e 59 anos de idade no momento do diagnóstico. A sobrevida é afetada pela doença e o aumento da mortalidade é associado a infartos cerebrais e quando a doença envolve grandes vasos. Um subgrupo da doença consiste o que é denominado de vasculite primária de SNC rapidamente progressiva, que muitas vezes tem um desfecho fatal.

 

Fisiopatologia

A causa e a patogênese da vasculite primária SNC são desconhecidos. A doença é rara, o que dificulta estudos sobre sua fisiopatologia, acredita-se que a doença tenha múltiplos fatores influenciando seu aparecimento. Os agentes infecciosos têm sido propostos como fatores precipitantes, pois infecções de SNC por vírus como varicela/zoster e de outros vírus são descritos como associados a quadros que simulam vasculites.

As células T parecem ter papel importante na patogênese da vasculite, o que sugere que o processo pode ser secundário a algum antígeno específico nos vasos cerebrais que desencadeiam resposta imune. A presença de angiopatia amiloide com inflamação e destruição tecidual também é bem descrita e em geral ocorre em pacientes com maior idade.

Alguns pacientes podem apresentar o que é denominado de vasculite primária de SNC rapidamente progressiva, com evolução rápida e frequentemente fatal, neste caso existe na maioria dos casos associação com uma forma histológica necrotizante de vasculite.

 

Manifestações clínicas

A doença afeta duas vezes mais homens que mulheres e pode ocorrer em qualquer idade, mas a idade media é de 42 anos. A doença em geral apresenta um longo período prodrômico insidioso e lentamente progressivo, mas alguns pacientes podem ter quadro com início abrupto com manifestações graves logo na apresentação.

As manifestações clínicas de diagnóstico não são específicas e podem ser extremamente variáveis. O diagnóstico é feito em 75% dos pacientes dentro de seis meses após o início dos sintomas. A cefaleia é o sintoma mais descrito ocorrendo de 55 a 80% dos casos. Esta pode ser generalizada ou localizada, com piora lenta, podendo apresentar remissão espontânea por períodos, sendo variável em relação à gravidade. O comprometimento cognitivo é uma das manifestações mais importantes, em uma série mais de 80% dos pacientes apresentaram alterações cognitivas, tendo ocorrido nesta série mais frequentemente do que a cefaleia. Episódios convulsivos ocorrem em até 30% dos casos e quadros hemorrágicos e isquêmicos podem ocorrer de 10 a 15% dos casos. Os pacientes com envolvimento medular em geral apresentam manifestações similares a de uma mielopatia, com quadro de dor, fraqueza muscular e alterações sensoriais. Estas manifestações medulares podem ocorrer isoladamente, o que acontece em menos de 5% dos casos,  ou serem associados a manifestações cerebrais.

 

Exames complementares

Provas de atividade inflamatória são usualmente normais nestes pacientes e caso venham aumentadas deve-se suspeitar de quadro infeccioso ou inflamatório secundário. Exames laboratoriais recomendados na avaliação destes pacientes incluem exames gerais e exames específicos para avaliação de vasculites e incluem:

 

-Hemograma completo

-Ureia e creatinina

Transaminases

-VHS e PCR

-Urina 1

-Fatores antinúcleo (incluindo anti-Ro, anti-La, anti-Sm, Anti-DNA e anti-RNP)

-Fator reumatoide

 -C3 e C4

-Crioglobulinas

-Ac anti-fosfolípides

-Eletroforese de proteínas sérica e urinária e imunoeletroforese

-Dosagem de níveis de Imunoglobulinas

-Sorologias para sífilis, HIV, hepatites B e C.

 

É esperado que estes exames tenham resultados normais ou discretamente alterados no caso da vasculite primária de sistema nervoso central. A  análise do Líquor (LCR) é anormal em 80 a 90% dos pacientes. As alterações consistem em um leve aumento de leucócitos e aumento na concentração de proteína total, a principal importância do LCR é descartar quadros infecciosos e pesquisa de herpesvírus, sífilis, cisticercose entre outros quadros infecciosos. Em pacientes com hemorragia subaracnoide secundária pode ocorrer presença de sangue no liquor.

Exames de neuroimagem são extremamente importantes para o diagnóstico e o padrão-ouro para esta avaliação é a angiografia cerebral e pode, em alguns casos, ser suficiente para o diagnóstico, em casos de biópsia negativa ou não realizada. Achados angiográficos sugestivos incluem estenoses de pequenas artérias cerebrais em múltiplos pontos, que podem ser alternados com segmentos angiográficos com dilatações. Outras anormalidades incluem esvaziamento arterial retardado e microaneurismas, mas nenhum dos achados angiográficos é específico. Em muitos casos, todas as grandes artérias (carótida interna e artérias vertebrais intracranianas, artéria basilar, e seus ramos primários) e artérias menores são envolvidas.

Uma limitação da angiografia é a sua baixa especificidade para o diagnóstico e mesmo sua sensibilidade é pequena, pois a vasculite primária de SNC pode envolver vasos muito pequenos para serem detectados na angiografia convencional. Outras condições como vasoespasmo, infecções do SNC, embolia arterial cerebral e aterosclerose podem simular muitas das alterações encontradas na angiografia de pacientes com vasculite primária de SNC. Ainda assim, a angiografia consegue confirmar o diagnóstico em apenas 30-50% dos casos e apesar de ser o padrão ouro radiológico para o diagnóstico a angiografia jamais deve ser usada isoladamente para o diagnóstico de vasculite primária do SNC.

A angioressonância magnética é uma opção menos invasiva, mas menos sensível que a angiografia, particularmente na detecção de lesões associadas com circulação posterior. Assim, se angioressonância normal, mas história sugestiva deve-se proceder na realização da angiografia convencional. De qualquer forma, deve-se pontuar que embora a angioressonância magnética possa ser normal é muito raro que não existam alterações na Ressonância Magnética (IRM), as lesões encontradas na ressonância magnética incluem pequenos infartos, hemorragias e lesões de massa simulando tumores.

Com relação às outras técnicas de imagem, a TC é menos sensível do que a ressonância magnética é na avaliação de lesões isquêmicas cerebrais e  vasculite, além da hemorragia cerebral. O doppler transcraniano pode ser usado como exame de triagem para avaliar estenose das artérias cerebrais ou oclusões grosseiras.

A biópsia cerebral e meníngea é o padrão ouro para o diagnóstico de vasculite primária do SNC. O procedimento é associado com risco baixo de complicações, quando realizados por cirurgiões habilitados para realizar a biópsia, com risco menor de 1% de sequelas neurológicas.

Uma amostra ótima de biópsia deve consistir de amostras de dura-máter, leptomeninges, córtex e substância branca. A vasculite primária do SNC envolve as artérias de forma segmentar, portanto, uma biópsia negativa não exclui o diagnóstico. Evidências sugerem que a biópsia tem baixa sensibilidade para o diagnóstico de vasculite primária do SNC, com sensibilidade entre 55% a 65%, o ideal é se biopsiar uma área com alterações em neuroimagem, com amostra incluindo leptomeninges o que aumenta em muito a sensibilidade do procedimento. Orientação estereotáxica pode ser utilizada para lesões mais profundas.

 

Diagnóstico

Existem critérios específicos para o diagnóstico de vasculite primária do SNC, como os propostos por Calabrese e Mallek. O diagnóstico é concluído se todos os três dos seguintes critérios forem atendidos: história ou achados de alterações neurológicas adquiridas, presença de angiografia cerebral com alterações clássicas de vasculite ou uma amostra de biópsia mostrando vasculite de SNC; e não existir evidência de vasculite sistêmica.  

Estes critérios são utilizados em pesquisas clínicas, mas têm pouca utilidade prática. Na avaliação dos pacientes tem muita importância a seleção dos casos para angiografia e para biópsia cerebral. A suspeita diagnóstica de vasculite primária de SNC ocorre frequentemente no contexto de múltiplas alterações neurológicas inexplicadas, em geral associados com LCR com anormalidades que não justificam estas alterações, neste contexto continuar a avaliação com angiografia é indicado. Deve-se acrescentar, entretanto, que a presença de LCR completamente normal associado à ressonância magnética sem alterações tem alto valor preditivo negativo para excluir o diagnóstico de vasculite primária de SNC.

 

Diagnóstico diferencial

A vasculite primária do SNC deve ser diferenciada de outros distúrbios semelhantes para evitar erros terapêuticos e prognósticos. O seu principal diagnóstico diferencial são as síndromes de vasoconstrição cerebral reversíveis. Em 2007, o nome “síndrome de vasoconstrição cerebral reversível” foi proposto como um designação de coletivo para vários distúrbios que se caracterizam por uma vasoconstrição cerebral bastante semelhante ao encontrado na vasculite primária do SNC. Estes distúrbios incluem a angiopatia benigna do SNC, vasculopatia induzida por medicação, angiopatia pós-parto, vasoespasmo associado à migranea, cefaleia em trovão (thunderclap headache) e a síndrome de call-fleming. Outra situação que poderia cursar com vasoconstrição cerebral reversível é a hipertensão arterial de difícil controle. A apresentação clínica destes pacientes com vasoconstrição cerebral reversível em geral é com o aparecimento de cefaleia súbita e intensa (cefaleia em trovão), com ou sem convulsões e déficits neurológicos focais. A angiografia mostra constrições de artérias cerebrais que resolvem espontaneamente dentro de 1-3 meses. Esta desordem afeta principalmente mulheres com uma idade média de cerca de 45 anos. Aproximadamente  60 % dos pacientes desenvolvem a síndrome no período pós-parto ou após exposição a substâncias com ação vasoconstritora. As complicações incluem hemorragia e, menos frequentemente, acidentes vasculares isquêmicos ou hemorragia cerebral parenquimatosa. Para realizar o diagnóstico é necessário encontrar evidências de vasoconstrição da artéria cerebral em angiografia cerebral ou angioressonância, com resolução completa ou quase completa em 12 semanas do início.

As causas mais comuns de vasculite secundária CNS são infecção, vasculite sistêmica, doenças do tecido conjuntivo, entre outras etiologias que são sumarizadas na tabela 1. Agentes infecciosos podem induzir vasculite por vários mecanismos, incluindo lesão direta endotelial. Mas na maioria dos casos a vasculite ocorre como resultado de uma resposta imune desencadeada pelo agente agressor, sabe-se que o vírus Vasricela/Zoster pode desencadear uma resposta com vasculite, no caso o diagnóstico diferencial pode ser realizado pela história de infecção pelo vírus, com as suas manifestações cutâneas ou detecção de  Anticorpo IgG no LCR . Os testes para DNA vírus no LCR são muitas vezes negativos.

Vasculite cerebral pode ainda ocorrer pela infecção pelo HIV, muitas vezes em associação com quadros infecciosos oportunistas ou doença linfoproliferativa do SNC. No entanto, em alguns pacientes, a vasculite do SNC pode ocorrer na ausência de outras doenças detectáveis, sugerindo um papel patogênico direto, neste caso o tratamento é realizado com glicocorticoides.

Na forma meningovascular da neurossífilis, a vasculite pode ocorrer secundariamente à invasão de células endoteliais vasculares pelas espiroquetas. A apresentação simula um acidente vascular cerebral isquêmico em um jovem adulto. A artéria cerebral média é a mais frequentemente acometida, seguida da artéria basilar.

Outros agentes infecciosos têm sido associadas a vasculite do SNC, tais como o vírus da hepatite C, parvovírus B19 citomegalovírus, Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi , Mycobacterium tuberculosis, Bartonella sppe Rickettsia spp. Além de infecções fúngicas incluindo aspergilose, mucormicose, coccidioidomicose e a candidíase. Vasculite ainda é descrita na cisticercose.

A vasculite sistêmica pode acometer também o SNC, podendo correr nas vasculites com ANCA positivo, a doença de Behcet é particularmente associada a manifestações vasculíticas de SNC, podendo apresentar múltiplas formas de manifestações neurológicas em 5 a 15% dos casos. Outras vasculites associadas a acometimento de SNC incluem a poliarterite nodosa, púrpura de Henoch-Schönlein, doença de Kawasaki, arterite de células gigantes e arterite de Takayasu.

Na endocardite bacteriana, evento embólico pode causar oclusões vasculares cerebrais e um padrão de vasculite em angiografia cerebral. Em relação às drogas, a maioria dos casos que simulam vasculite eram através de vasoespasmo cerebral, entrando no espectro da síndrome de vasoconstrição cerebral reversível.

 

Tratamento e prognóstico

Os primeiros relatos da vasculite primária do SNC sugeriam prognóstico muito ruim, com morte em média 45 dias após o diagnóstico e sobrevida máxima de 10 meses. Posteriormente, com o uso de imunosupressores o prognóstico melhorou, mas não existem ensaios clínicos randomizados sobre tratamento médico em pacientes com vasculite primária do SNC, de forma que as sugestões de tratamento são empíricas e anedóticas.

Entre os primeiros estudos observacionais, se verificou que glicocorticoides isoladamente ou em combinação com ciclofosfamida apresentavam quadro de melhora importante, sem grandes diferenças nos grupos de terapia combinada ou glicocorticoides isoladamente.

Em pacientes em que quadros infecciosos foram descartados como causa dos sintomas, é recomendado iniciar tratamento com glicocorticoides, em particular a prednisona em dose inicial de 1 mg/kg por dia, até dose máxima de 80 mg ao dia, enquanto se continua a investigação complementar. Em caos em que o diagnóstico foi confirmado e não apresentou melhora rápida ou adequada com glicocorticoides, deve ser considerado o uso de ciclofosfamida oral em dose de 2 mg/kg por dia por 3-6 meses. A realização de pulsoterapia endovenosa com ciclofosfamida (0,75 g / m² por mês) por 6 meses é associada com menos efeitos colaterais do que o uso diário de ciclofosfamida oral. Posteriormente, para manutenção do tratamento deve-se considerar a troca por consideração de um imunossupressor de baixo risco tal como a azatioprina (1-2 mg/kg por dia), metotrexato (20-25 mg/ semana)  ou micofenolato mofetil ( 1-2 g por dia) para a manutenção da remissão é aconselhado.

Em pacientes responsivos a uso de glicocorticoides apos 4-6 semanas pode-se tentar descontinuar a medicação com modificações semanais das doses de glicocoricoides. A ciclofosfamida, por sua vez, é descontinuada apos uso por 6 meses de terapia e eventualmente mais 6 a 12 meses de tratamento de manutenção.

Em pacientes com vascullite primária de SNC grave ou progressiva, a pulsoterapia com metilprednisolona com dose de 1000 mg por dia, durante 3 dias com uso associado de ciclofosfamida, se paciente já com diagnóstico firmado.

O uso de inibidores da necrose tumoral, como o infliximab (dose de 5 mg/Kg) foi descrito em dois pacientes com sucesso. O uso de terapia Anti-CD20, por sua vez, pode ser benéfica, mas ainda não foi descrito em algum estudo observacional.

Todos os pacientes devem receber tratamento profilático para a osteoporose e profilaxia contra a pneumocistose com a combinação de trimetoprim 80 mg e sulfametoxazol 400 mg, por dia, além de profilaxia de osteoporose, que são as recomendadas para pacientes em uso crônico de glicocorticoides.

A monitorização do tratamento é baseada em sintomas clínicos, achados neurológicas e imagens do SNC, sendo preferidos estudos não invasivos em relação à angiografia para o seguimento, em geral sendo indicado após 6 semanas do início do tratamento, conforme a opção terapêutica, exames laboratoriais devem ser realizados para monitorizar os efeitos adversos do tratamento.

 

Tabela 1: Causas secundárias de vasculite de SNC e diagnósticos diferenciais

  

 

-Varicela zoster

-HIV

-Vírus da hepatite C

-Citomegalovirus,

-Parvovírus B19

-Neurosífilis

-Borreliose

-Tuberculose

-Ricketisioses

-Mycoplasma pneumoniae

-Bartonella henselae,

-Infecções fúngicas: Aspergilose, Mucormicose, Coccidioidomicose e Candidíase

-Cisticercose

-Granulomatose de Wegener

-Síndrome de Churg-Strauss

-Doença de Behçet

-Poliarterite nodosa

-Púrpura de Henoch-Schönlein ,

-Doença de Kawasaki

-Arterite de células gigantes

-Arterite de Takayasu

-LES

-Artrite reumatoide,

-dermatomiosite

-Doença mista do tecido conectivo

-Síndrome de Sjogren

-Síndrome de anticorpos anti-fosfolípides

-Linfomas

-Neurosarcoidose

-Doença inflamatória intestinal

-Reação enxerto-hospedeiro

-Vasoconstrição induzida por drogas

 

Referências

1-Salvarani C et al. Adult primary central nervous system vasculitis. Lancet 2012; 380: 767-777.

2-Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore) 1988; 67:20.

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