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Indicações e uso da Imunoglobulina venosa imune

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 16/01/2015

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Introdução

O uso de terapia com imunoglobulinasé descrito desde o século 19, quando o soro de animais era utilizado para tratamento de difteria, raiva e varíola, posteriormente o soro imune de cavalos foi utilizado para tratamento de outras condições infecciosas.

Em 1981, a primeira preparação de gamaglobulina venosa foi licenciada nos Estados Unidos para tratamento de imunodeficiências.

A gamaglobulina é um fluído estéril contendo imunoglobulina G altamente purificada obtida através de grande quantidade de amostras de plasma humano de doadores voluntários com anticorpos normalmente presentes no sangue do homem adulto. Inicialmente seus efeitos benéficos eram atribuídos à reposição de anticorpos em pacientes com deficiência dos mesmos, mas seus efeitos parecem ser maiores que estes, apresentando um papel direto em imunodeficiências primárias ainda não completamente conhecido, além de agir em doenças autoimunes e inflamatórias. Seu uso é associado com diminuição de citocinas inflamatórias e down-regulation de moléculas de adesão e quimiocinas, entre outros fatores que não conseguem uniformemente justificar seus benefícios. A medicação interage ainda com receptores Fc em células fagocíticas, como macrófagos, e aumentam clearance de imunocomplexos.

 

Indicações

A medicação apresenta diversas indicações, sendo desenvolvida inicialmente para tratamento de imunodeficiências, posteriormente sendo utilizadas para tratamento de doenças autoimunes. Hoje, mais de 75% do uso da medicação nos EUA é para tratamento de condições autoimunes ou inflamatórias, que não eram o alvo inicial terapêutico quando da introdução de seu uso.

O fabricante recomenda seu uso para as seguintes situações: tratamento de síndromes de imunodeficiências primárias (agamaglobulinemia, imunodeficiência primária combinada, imunodeficiência comum variada, imunodeficiência ligada ao X, Síndrome de Wiskott-Aldrich), púrpura trombocitopênica idiopática e doença de Kawasaki. Um uso ainda recomendado é para prevenção de infecções bacterianas em leucemia linfocítica crônica com agamaglobulinemia, HIV em crianças e transplantados de medula óssea, e recentemente para neuropatia motora multifocal.

Existe ainda uso chamado off-label, porém considerado clinicamente relevante como para tratamento de dermatopolimiosite refratária, Guilain-Barré, infecção por parvovírus B19, miastenia gravis e imunização para rubéola e varicela.

O uso off-label também é citado, porém considerado clinicamente irrelevante para asma, hepatite C e B, profilaxia de hepatite A, varicela,choque tóxico,rubéola, esclerose múltipla, Síndrome de hiper Ig E, infecção em neonatos, polineuropatias desmielinizantes, neutropenia autoimune, choque tóxico e um grande número de outras condições em que existem alguns relatos de caso sobre sua utilização.

Recentemente se tem estudado ainda seu uso para doença de Alzheimer, pois poderia desta forma conter anticorpos naturais contra beta-amiloides, estudos iniciais demonstraram após 18 meses diminuição do alargamento de ventrículos cerebrais e leve melhora cognitiva, mas ainda não pode se pensar em considerar seu uso nesta indicação.

Iremos a  seguir discutir as evidências da literatura sobre o uso da medicação em diferentes indicações.

 

Imunodeficiências

A gamaglobulina age por diferentes mecanismos, muitas vezes incertos, nas diversas doenças em que seu uso foi estudado, porém seu uso na agamaglobulinemia congênita ou adquirida tem mecanismo claro provendo ao paciente quantidades de IgG consideradas apropriadas, conseguindo manter níveis seguros de IgG após seu uso. A dose da medicação é ajustada para manter nível de IgG de pelo menos 500 mg/dl ou mais.

Praticamente todos os estudos sobre a gamaglobulina nesta indicação mostraram benefícios e apesar da medicação só ser aprovada nestes pacientes em 1981, um estudo realizado durante a década de 1950 e 1960 demonstrou claro benefício com a medicação. Uma coorte de 50 pacientes teve seus resultados publicados em 2002, antes do uso da gamaglobulina 84% destes tiveram pelo menos um episódio de pneumonia bacteriana, porém após a introdução do uso da gamaglobulina apenas 11% destes pacientes desenvolveu episódios subsequentes de pneumonias.

Outros estudos confirmaram os benefícios verificados nestes estudos, se considerarmos ainda a magnitude dos resultados é recomendado o uso da gamaglobulina nesta situação específica.

A dose recomendada é inicialmente de 1 g/Kg, sendo posteriormente realizada dose de manutenção com 400-800 mg/Kg a cada 4 semanas.

A indicação em imunodeficiências é restrita, podendo ser utilizada na agamaglobulinemia de Bruton, que é ligada ao X, imunodeficiência comum variada e possivelmente em pacientes com doenças imunes que alterem produção de anticorpos específicos como a Síndrome de Wiskott-Aldrich e Síndrome de DiGeorge, porém não deve ser usada na deficiência isolada de IgA exceto em caso de deficiência concomitante de subclasses de IgG e seu uso na Síndrome de hiper Ig E é considerado clinicamente irrelevante.

 

Infecções em pacientes com leucemia linfocítuca crônica (LLC)

Pacientes com LLC podem evoluir progressivamente com hipogamaglobulinemia, com possibilidade de evoluir com infecções bacterianas principalmente respiratórias.

Em 1988 foi publicado um estudo no New England J Medicine sobre esta indicação. No  estudo randomizado duplo-cego randomizado com 84 pacientes considerados de risco maior para infecção, foram considerados pacientes de risco aqueles com hipogamaglobulinemia ou histórico de infecções recorrentes. No período de observação de aproximadamente um ano ocorreram 23 infecções bacterianas no grupo gamaglobulina e 42 infecções no grupo placebo. Não houve diferenças quanto a infecções virais ou fúngicas. Outros dois pequenos estudos foram realizados sobre o assunto com resultados discretamente favoráveis ao grupo gamaglobulina, porém Molica, um dos autores de um dos estudos, considerou esta terapia com péssima relação custo-benefício não devendo, portanto, ser realizada.

Uma avaliação do custo-efetividade desta medicação nesta situação foi publicada no New England em 1991, considerando que a medicação apresenta efeitos colaterais como dor torácica, náusea, vômito, febre, cefaleia, anafilaxia, insuficiência renal, meningite asséptica, hepatite C, entre outros. Foi criado um modelo considerando estes incovenientes associados com a gamaglobulina e a prevenção de infecções e o custo do tratamento. Mesmo desconsiderando estes inconvenientes, a medicação resulta em ganho de 0,8 dias com qualidade de vida por ano ao custo de seis milhões de dólares por ano de vida com qualidade, tornando este tipo de tratamento com baixa relação custo-eficácia devendo ser limitado a casos específicos.       

 

Doença de Kawasaki

Um dos estudos mais importantes que deu  suporte ao uso de gamaglobulina nesta indicação foi publicado em 1984 no Lancet. Neste estudo com 85 pacientes, apareceu  aneurisma em coronárias em 42% do grupo que usou aspirina e 175 dos pacientes que usaram gamaglobulina associada à aspirina.

Um estudo publicado no New England com 153 pacientes demonstrou que anormalidades coronarianas ocorreram em 18 de 78 pacientes do grupo controle e em 6 pacientes de 75 do grupo gamaglobulina esta diferença é significativamente estatística.

 

Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI)

O primeiro relato da literatura da eficácia da imunoglobulina endovenosa nestes pacientes foi realizado por Fehr em 1982 em artigo publicado no New England J Medicine. Posteriormente, alguns outros estudos foram publicados principalmente comparando a gamaglobulina com metilprednisolona mostrando resultados variando entre pequena superioridade da gamaglobulina até igualdade entre os dois tratamentos. A velocidade da resposta em pacientes que usaram a imunoglobulina foi maior, deve se acrescentar.

Um dos principais estudos sobre seu uso foi o de Godeau e colaboradores, publicado em 2002, em que foi comparada a imunoglobulina com metilprednisolona em estudo randomizado controlado com 122 pacientes. Neste estudo, apenas 7% dos pacientes no grupo metilprednisolona apresentavam plaquetas acima de 50.000 comparados a 79% dos pacientes no grupo gamaglobulina, e a duração da resposta no grupo gamaglobulina foi de 18 dias comparado com 14 dias no grupo metilprednisolona. A revisão sistemática de Beck demonstrou que após 48 horas de tratamento de PTI severa em crianças, usando metilprednisolona temos uma chance 26% menor de conseguir contagem plaquetária, maior que 20.000 em crianças usando metilprednisolona comparado ao uso da gamaglobulina, o significado clínico desta diferença é incerto, entretanto, mas considerando o papel do número de plaquetas na fisiopatologia da doença é possível que exista diferença clinicamente relevante.

O seu uso deve ser reservado a quadros emergenciais ou pacientes com PTI sem resposta a tratamento com corticoesteroides, casos estes em que a taxa de resposta, segundo a literatura é de aproximadamente  85%. O seu efeito ocorre através do bloqueio de receptores Fc de células do sistema retículo-endotelial, embora outros possíveis mecanismos sejam discutidos.

Em pacientes com quadros emergenciais existem três abordagens possíveis que são a transfusão de plaquetas, metilprednisolona endovenosa e a gamaglobulina, e hoje após um trabalho recente a pulsoterapia com dexametasona (14). A dose usual é de 400mg/kg/d por cinco dias ou 1g/kg/d por dois dias, com 79% dos pacientes com plaquetas acima de 50.000u/l após o quinto dia de tratamento. A resposta é mais rápida que a pulsoterapia com corticoide, mas a diferença de eficácia a favor da imunoglobulina é pequena e seu custo é bem mais elevado, porém em situações de extrema urgência como sangramentos de sistema nervoso central, a diferença de tempo de ação pode se tornar relevante, mas deveria ser restrita a estas situações.

 

Doenças neurológicas

A gamaglobulina foi estudada em um grande número de doenças neurológicas, mas quase sempre em relatos ou séries de casos e com resultados desapontadores em estudos clínicos.

Em pacientes com neurite óptica, por exemplo, foi realizado um estudo prospectivo, duplo-cego, randomizado com 34 pacientes. Não encontrou nenhuma diferença tanto em desfechos primários como nos desfechos secundários, não ocorrendo nenhuma melhora visual em nenhum tempo do seguimento, não existem outros estudos randomizados para esta condição e por este motivo a gamaglobulina não deve ser usada rotineiramente para tratamento de neurite óptica.

A síndrome de Guilain-Barré é relativamente bem estudada em comparação com outras doenças neurológicas, não existem, porém, estudos randomizados apropriados comparando a medicação com placebo com alguns estudos comparando a imunoglobulina imune com a plasmaférese não encontrando diferenças entre as duas modalidades. Uma meta-análise da Cochrane concluiu não existir diferenças entre as duas modalidades terapêuticas, também a adição da imunoglobulina ao regime terapêutico com plasma também não apresentou benefícios adicionais.

Resultados semelhantes foram obtidos para pacientes com miastenia gravis, um estudo realizado por Gaidos em 2005 com 173 pacientes comparou doses diferentes de gamaglobulina em exacerbações de miastenia gravis sem encontrar diferenças entre os dois tratamentos. Outro estudo demonstrou em 87 pacientes respostas semelhantes entre imunoglobulina e plasma, assim com um segundo estudo com 12 pacientes que fez a mesma comparação em um estudo de cross-over, comparação com placebo foi realizada também em estudo com 15 pacientes também sem benefício com a gamaglobulina e a comparação com metilprednisolona realizada em outro estudo com 33 pacientes novamente não demonstrou superioridade. Por todos estes motivos, uma revisão da Cochrane concluiu que não existe indicação para uso da gamaglobulina em pacientes com miastenia gravis. Dois estudos recentes, porém demonstraram efeitos melhores, assim pode-se considerar o uso em pacientes com exacerbação aguda, principalmente se alteração da deglutição associada, a dose é de 2 g/kg dividida em 2 a 5 dias.

Em pacientes com polineuropatia inflamatória desmielinizante crônica existe controvérsia no uso da gamaglobulina. Um estudo randomizado realizado em 2001 com 53 pacientes demonstrou melhora marginal dos pacientes em comparação com placebo,com melhora de força em grupos de musculatura e velocidade de condução do estímulo nervoso,mas sem alteração da capacidade vital forçada.Uma revisão sistemática publicada no Lancet Neurology em 2002 demonstrou eficácia da terapia em comparação com placebo,mas sem superioridade comparativa com o plasma e a metil-prednisolona. Outra análise de relação custo-efetividade não conseguiu demonstrar diferença convincente entre imunoglobulina e corticoesteroides. Em suma, a gamaglobulina é superior ao placebo, mas sem diferença demonstrada em comparação com corticoesteroides e plasma.

Pacientes com neuropatia motora multifocal  aparentemente  apresentam benefício em potencial . O estudo de Van den bergh demonstrou superioridade em relação ao placebo em seis pacientes em estudo cross-over randomizado duplo-cego (29), em 2001 Leger também demostrou superioridade da gamaglobulina em relação ao placebo. Uma revisão sistemática concluiu que existe benefício potencial nesta indicação, e diretrizes recomendam seu uso para tratamento desta condição.

 A gamaglobulina também foi estudada na esclerose múltipla com resultados contraditórios. Em pacientes com primeiro evento desmielinizante sugestivo de esclerose múltipla, um estudo com 91 pacientes demonstrou benefício em prevenir progressão para esclerose múltipla definitiva, este estudo é único e com benefício clínico questionável e ainda não pode ser extrapolado para prática clínica. Em pacientes com forma secundariamente progressiva de esclerose múltipla, um grande estudo foi publicado no Lancet em 2004, com 318 pacientes randomizados para receber gamaglobulina ou placebo, não ocorreram diferenças em nenhum dos desfechos clínicos estudados e, portanto a medicação não deve ser usada para este propósito. A forma relapsing-remitting (remissão-recidiva) da esclerose tem benefício com a imunoglobulina, um grande estudo observacional realizado por Haas demonstrou em 308 pacientes uma diminuição da taxa de recidiva anual de 69%. O tratamento inicial desta forma de esclerose múltipla continua, entretanto sendo com beta-interferon e metilprednisolona, sendo reservado o uso da gamaglobulina para terapêutica de segunda linha em casos sem resposta.

Outras condições neurológicas foram estudadas, mas com a exceção da stiff-man syndrome, não houve benefícios com a gamaglobulina.

 

Dermatomiosite

Alguns estudos foram realizados sobre a eficácia da gamaglobulina na dermatomiosite e outras miopatias autoimunes. Um primeiro estudo em pacientes com doença refratária randomizou os pacientes para receberem gamaglobulina ou placebo, com total de 15 pacientes o estudo demonstrou resposta com a gamaglobulina com a maioria deles apresentando melhora considerada ótima. A partir deste estudo se validou a prática de utilizar a medicação para casos selecionados de dermatopolimiosite, que também apresentou resultados positivos em estudo aberto. O mesmo autor verificou que para pacientes com miosite por corpúsculos de inclusão, o benefício não passou da significância estatística, apesar de raros casos de resposta. Por enquanto, o uso deve ser reservado a casos refratários sem benefícios com imunoterapia.

 

Doença enxerto-hospedeiro

Uma meta-análise publicada em 1993 verificou os efeitos da gamaglobulina em prevenir infecção por citomegalovírus, doença enxerto-hospedeiro, e morte após transplante de medula óssea, houve diminuição de infecções fatais pelo citomegalovírus e pneumonias pelo CIMV, entretanto não conseguiu apresentar diminuição significativa de doença enxerto-hospedeiro e mortalidade geral.

Estudos mais recentes, porém apresentam achados diferentes, um primeiro estudo mais recente de Wolff e colaboradores randomizou 190 pacientes para receber gamaglobulina ou placebo, os resultados demonstraram que infecções clínicas, bacteremia e fungemia ocorreram respectivamente em 43%, 35% e 65% dos pacientes em uso de gamaglobulina e em 44%,34% e 9% dos pacientes do grupo controle, portanto sem diferenças entre os dois grupos. A mortalidade, entretanto foi de 4,9% nos pacientes que usaram gamaglobulina e 2,3% dos controles, diferença esta significativa, que ocorreu devido a maior incidência de doença hepática veno-oclusiva que ocorreu nos pacientes que fizeram uso de gamaglobulina. Outro estudo controlado foi realizado por Sullivan com 250 pacientes também com resultados negativos, por este motivo apesar de anteriormente esta medicação ter sido aprovada para utilização nestes pacientes, não existe evidência convincente para uso desta terapia haja vista ausência de benefício e aumento de mortalidade que ocorreu em um estudo.

 

Efeitos adversos

Geralmente, ocorre em menos de 1% de pacientes imunocompetentes, porém pode ocorrer com maior frequência em indivíduos com hipogamaglobulinemia ou agamaglobulinemia. A maioria dos efeitos adversos parece estar relacionada à velocidade de infusão. Os pacientes podem apresentar dor torácica, náuseas, vômito, febre, cefaleia, anafilaxia, insuficiência renal, meningite asséptica, hepatite C, entre outros. A IVIg está contraindicada em pacientes com deficiência seletiva de IgA.

 

Outras doenças reumatológicas

A gamaglobulina já foi estudada em doença de Kawasaki e dermatopolimiosite refratária ao tratamento com algum benefício, conforme já comentado previamente, porém não existe nenhuma evidência de benefício em outras situações, algumas das quais comentaremos brevemente.

Em artrite reumatoide existem poucas referências sobre o assunto. A primeira é uma série de casos de Firenze publicada em 1990, com 7 pacientes, com melhora de índices de atividade da doença em 6 doentes, mas os próprios autores sugerem que a terapia é cara e só poderia ser utilizada em casos extremamente específicos. Outro estudo mais recente também não encontrou melhora de nenhum índice de atividade da doença em nenhum paciente, e foi associada ao aumento de efeitos colaterais com o tratamento. Desta forma, não existe nenhum sentido em usar uma medicação tão cara e ineficaz para o manejo destes pacientes, exceto em pacientes com agamaglobulinemia associada, que é por si só uma indicação do uso da medicação.

Em pacientes com lupus eritematoso sistêmico (LES) existem poucas referências na literatura sobre seu uso, sendo restrito aos pacientes com trombocitopenia severa, a exemplo de pacientes com PTI que apresentam quadro semelhante, também existe relato de benefício em hemorragia alveolar, embora em pacientes com LES exista apenas um relato de caso citando sucesso deste tratamento. Em outras condições, entretanto não existem evidências para justificar o seu uso.

 

Conclusões

Existem múltiplas indicações relatadas do uso de gamaglobulina e seria pouco prático comentar sobre todas elas nesta revisão, procuramos rever as indicadas pelo fabricante e as não indicadas e consideradas de potencial de serem clinicamente relevantes. Algumas condições como síndrome hemofagocítica ou síndrome de ativação macrofágica têm vários relatos de caso, mas nenhum estudo clínico e outras medicações são  estudadas com mais profundidade, existe pouca dúvida do benefício em pacientes com agamaglobulinemia ou em pacientes com PTI grave, porém a maioria das outras condições apresentam indicação pelo menos controversa.

 

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