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Registro de medicamentos novos

Autores:

Carolina Fracalossi Rediguieri

Farmacêutica-bioquímica. Servidora pública. Especialista em Saúde Internacional pela Faculdade de Saúde Pública da USP (FSP-USP). Mestre em Saúde Internacional pela Universität Heidelberg, Alemanha. Doutoranda em Fármaco
e Medicamentos pela Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da USP (FCF-USP).

Alessandra Paixão Dias

Farmacêutica-bioquímica. Servidora pública. Especializanda em Vigilância Sanitária pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz).

Mariana Marins Gradim

Farmacêutica. Servidora pública. Especialista em Vigilância Sanitária pela Fiocruz, em Farmácia Magistral e Cosmetologia pelo Instituto Brasileiro
de Estudos Farmacêuticos (Ibefarma) e em Farmácia Hospitalar pela UnB.

Última revisão: 21/01/2015

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Definição

No âmbito da regulação sanitária do Brasil, os medicamentos novos são os medicamentos inovadores, com ou sem patente, que são registrados no País pela primeira vez. Geralmente, seus princípios ativos são moléculas novas, sintéticas ou semissintéticas, associadas ou não a outros princípios ativos. Porém, também podem conter um princípio ativo que já foi registrado no País, desde que apresentem uma forma farmacêutica, uma concentração, uma via de administração, uma indicação ou uma associação ainda não registrada para aquele princípio ativo.

Quando o termo “medicamento novo” é utilizado sem outro complemento, este se refere apenas aos medicamentos sintéticos ou semissintéticos. Produtos biológicos, medicamentos fitoterápicos, dinamizados e específicos são considerados outras classes de medicamentos, as quais são abordadas em capítulos posteriores. Os medicamentos novos podem ser ainda uma associação de princípios ativos sintéticos ou semissintéticos com princípios ativos pertencentes às outras classes citadas anteriormente.

 

Etapas do desenvolvimento de um medicamento novo

A descoberta e o desenvolvimento de novos fármacos fazem parte de uma área multidisciplinar que requer compromisso contínuo com a pesquisa científica. Estudos apontam que, nos Estados Unidos, o tempo utilizado para se descobrir, desenvolver e registrar um novo medicamento é de, em média, 14,2 anos.1

Em geral, o processo para a obtenção de um novo medicamento é dividido em três fases: descoberta, desenvolvimento e registro no órgão regulador. A fase de descoberta, que é desenvolvida durante dois a quatro anos, envolve a identificação de novos alvos terapêuticos, a síntese de grupos funcionais, a triagem de moléculas com atividade farmacológica e a identificação, a priorização e a otimização de moléculas líderes (do inglês lead molecule) que apresentam potencial de se tornarem novas entidades moleculares para o desenvolvimento clínico.1,2

A fase de desenvolvimento, que dura de oito a dez anos, implica a realização dos estudos não clínicos e clínicos (Figura 2.1). Nos primeiros dois anos dessa fase, estuda-se a farmacologia da molécula líder e o seu perfil toxicológico agudo e subagudo em modelos animais. São também desenvolvidos os métodos bioanalíticos para avaliar a farmacocinética da molécula e sua resposta à exposição em animais. Em seguida, a toxicidade da molécula é avaliada de forma mais definitiva em espécies roedoras e não roedoras. Nesse estágio, também se inicia a seleção do veículo e o desenvolvimento da formulação para essa molécula.

Após a obtenção de informação suficiente sobre a segurança da molécula em estudos não clínicos, é elaborada uma brochura de investigação (contendo todas as informações coletadas nas fases anteriores sobre a molécula líder e sua pretendida formulação) para dar início aos primeiros estudos clínicos (i.e., estudos em humanos) com a molécula em questão. Os estudos clínicos são realizados em três fases, as quais são denominadas fase I, fase II e fase III. Na fase I, os estudos são realizados em voluntários sadios para avaliar, de forma preliminar, a segurança, a tolerabilidade e a farmacocinética do fármaco. As fases II e III são realizadas em pacientes a fim de avaliar a segurança e a eficácia para a indicação pretendida. Essa etapa do desenvolvimento de um novo fármaco dura, em média, de seis a oito anos. Para obter mais detalhes sobre como desenvolver uma pesquisa clínica, ver Capítulo 14 – Pesquisa clínica.

Por fim, a última etapa do desenvolvimento de um novo medicamento é a realização de registro pela autoridade regulatória do país onde o medicamento será comercializado. Essa etapa consiste em submeter todos os dados coletados durante as fases de descoberta e desenvolvimento para a avaliação e a aprovação do órgão regulador. Os dados precisam demonstrar que o novo tratamento apresenta alguma vantagem em relação a outro já registrado.

Após a inserção do medicamento no mercado, são iniciados os estudos de fase IV ou estudos de pós-comercialização, a fim de serem obtidas mais informações de segurança e eficácia do medicamento na prática cotidiana, utilizando mecanismos de farmacovigilância (ver Capítulo 33 – Farmacovigilância).

 

 

Figura 2.1 Fases do desenvolvimento de um novo medicamento.

Fonte: Adaptada de Devalapally e colaboradores.1

 

Arcabouço legislativo

A base legal aplicável ao registro de medicamentos, no Brasil, foi estabelecida pela Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976,3 regulamentada pelo Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977.4 Até a promulgação da Lei nº 6.360/1976, as bases jurídicas que regulamentavam o setor farmacêutico, no Brasil, eram o Decreto nº 20.397, de 14 de janeiro de 19475 e o Decreto nº 43.702, de 14 de janeiro de 19586 (que altera o anterior). O primeiro exigia que toda “especialidade farmacêutica” fosse licenciada antes de ser exposta para a população, ou seja, naquela época não havia concessão de registro, mas apenas uma licença.7

Com a publicação da Lei nº 6.360/1976 e do Decreto nº 79.094/1977 estabeleceu-se o conceito de registro de medicamento definido como:

Instrumento por meio do qual o Ministério da Saúde, no uso de sua atribuição específica, determina a inscrição prévia no órgão ou na entidade competente, pela avaliação do cumprimento de caráter jurídico-administrativo e técnico-científico relacionada com a eficácia, a segurança e a qualidade desses produtos para sua introdução no mercado e sua comercialização ou consumo.

Até 1999, os registros de medicamentos eram realizados pela Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde. Ao se criar a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e determinar-se suas competências, por meio da Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999,8 tornou-se responsabilidade desse órgão o registro de medicamentos no Brasil.

Com a criação da Agência, houve diversos avanços em relação à qualificação do corpo técnico, à qualidade da análise dos processos de registro, ao sistema de informação e aos prazos para a análise dos registros.7 Entre 2002 e 2004, ocorreu um intenso processo de normatização, em que muitas legislações sobre registros de diferentes categorias regulatórias de medicamentos foram elaboradas e publicadas.

Em 2003, a Anvisa publicou uma regulamentação específica para o registro de medicamentos novos, a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 136, de 29 de maio de 2003.9 Apesar de essa resolução não apresentar uma definição para medicamento novo, ela considera passíveis de registro como inovadores os seguintes produtos:

 

•Medicamentos novos com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos associados ou não;

•Novas formas farmacêuticas e concentrações, nova via de administração e indicações no país com princípios ativos sintéticos ou semissintéticos por parte de empresas não detentoras de registro inicial daquele(s) princípio(s) ativo(s);

•Produto resultante de:

• alteração de propriedades farmacocinéticas;

•retirada de componente ativo de produto nominação Comum Brasileira (DCB); caso

já registrado;

•sais novos, isômeros, embora a entidade molecular correspondente já tenha sido autorizada.

 

Registro de medicamentos novos

Antes da inserção de um medicamento novo no mercado e de sua comercialização ou consumo, a Anvisa deve avaliar a documentação administrativa e técnico-científica relacionada à eficácia, à segurança e à qualidade desse medicamento.

Apenas os medicamentos industrializados para uso humano são registrados na Anvisa; os medicamentos manipulados em farmácias magistrais, não. O registro sanitário é concedido por um período de cinco anos. Passado esse tempo, deve-se renová-lo mediante solicitação do detentor do registro.

Os requisitos para o registro de medicamentos novos estão dispostos na RDC nº 136/20039 e em suas atualizações. Essa norma está estruturada em medidas antecedentes ao registro, medidas de registro e medidas de pós-registro, as quais são apresentadas a seguir.

 

Medidas antecedentes ao registro

As medidas antecedentes ao registro são aquelas que a empresa requerente precisa providenciar antes de submeter a solicitação de registro do medicamento. A primeira dessas medidas, para o caso de medicamentos fabricados no Brasil, é a notificação de produção de lotes-piloto à Anvisa. Essa é a primeira medida, pois, antes de um medicamento ser registrado, é necessária a fabricação de alguns lotes para validação de processo produtivo, metodologias analíticas de controle de qualidade e realização de estudos de estabilidade e, em alguns casos, a realização dos estudos para a comprovação da eficácia e da segurança.

É necessário verificar também se o fármaco consta na lista de princípios ativos da Denominação

Comum Brasileira (DCB); caso contrário, a requerente deve solicitar para a Farmacopeia Brasileira a inclusão do fármaco na lista. A Farmacopeia Brasileira, por meio do Comitê Técnico Temático da Denominação Comum Brasileira, é responsável por designar um nome em português para substâncias utilizadas na composição dos medicamentos no Brasil. A DCB foi instituída em 1983, por meio da Portaria Interministerial nº 1, de 6 de setembro,10 que atualizou a primeira lista oficial de nomes genéricos (Portaria da Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária nº 8, de 16 de janeiro de 198111), os quais passaram a ser obrigatórios na solicitação de registro de novos medicamentos.12 A lista é atualizada periodicamente e está disponível para consulta no site da Anvisa, no hotsite da Farmacopeia Brasileira.

 

Medidas de registro

As medidas de registro dizem respeito a toda a documentação que deve ser apresentada à Anvisa no momento do peticionamento da solicitação de registro do medicamento.

Como medidas de registro, a documentação a ser apresentada consiste em documentação legal, relatórios sobre a produção e o controle de qualidade do produto e relatórios de experimentação terapêutica. Cada um deles é detalhado a seguir neste capítulo.

 

Medidas de pós-registro

As medidas de pós-registro são as documentações que a empresa precisa providenciar durante os quinquênios de vigência do registro.

Como medidas de pós-registro estão a renovação do registro e as modificações do registro (alterações, inclusões, suspensões, reativações e cancelamentos pós-registro de medicamentos). As modificações do registro são abordadas mais detalhadamente no Capítulo 12 – Alterações pós-registro de medicamentos.

 

Documentação legal

Como documentação legal, são exigidos os formulários de petição devidamente preenchidos e assinados, contendo todas as informações sobre composição do produto (matérias-primas ativas e excipientes), nome comercial, forma farmacêutica, embalagens, restrição de venda, prazo de validade e cuidados de conservação; a via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou isenção, quando for o caso; a cópia do certificado de boas práticas de fabricação e controle (CBPFC) válido, emitido pela Anvisa, para a linha de produção na qual o medicamento objeto de registro será fabricado; a cópia de licença de funcionamento da empresa (alvará sanitário); o certificado de responsabilidade técnica (CRT) emitido pelo Conselho Regional de Farmácia (CRF); o modelo de texto de bula, conforme legislações específicas; e o leiaute de rotulagem, embalagens primária e secundária do medicamento, conforme legislações específicas.

Há ainda a exigência de apresentação de um relatório contendo o preço do medicamento no varejo em outros países onde ele já é comercializado, acompanhado da respectiva fonte de informação. Caso o medicamento ainda não seja comercializado em outro país, é necessário enviar à Anvisa uma proposta de preço do produto no varejo. Essas informações são necessárias para que se realize posterior avaliação pela Anvisa do preço que será praticado no Brasil (ver Capítulo 31 – Regulação econômica). Entretanto, a falta dessa documentação não impede que seja feito o protocolo da petição de registro, mas impede a aprovação final.

As terminologias de formas farmacêuticas e embalagens utilizadas nos formulários de petição, na rotulagem e nas bulas devem seguir sempre o determinado no livreto Vocabulário controlado de formas farmacêuticas, vias de administração e embalagens de medicamentos,13 publicado no siteda Anvisa. A primeira versão desse livreto, ainda vigente, foi publicada em 2011, após um estudo realizado por um grupo de trabalho da Anvisa, com o objetivo de padronizar a nomenclatura, os conceitos e as abreviações dessas características técnicas dos medicamentos (formas farmacêuticas, vias de administração e embalagens). A falta de padronização dificultava a comunicação, a informação e a transparência nas publicações oficiais. Caso a requerente proponha o registro de alguma forma farmacêutica, via de administração ou embalagem que não conste nesse livreto, pode solicitar à Anvisa a inclusão de nova terminologia. Isso pode ser feito na própria petição de registro, e a Agência avaliará a necessidade de inclusão do vocábulo solicitado.

 

Relatório técnico de produção e controle de qualidade

Para cada forma farmacêutica deve ser elaborado um relatório técnico, contendo informações técnicas sobre o(s) princípio(s) ativo(s), relatório de produção (incluindo controle do processo produtivo), relatórios de controle de qualidade das matérias-primas e do produto terminado e estudos de estabilidade. A seguir, são abordados esses tópicos.

 

Informações sobre os princípios ativos

Para cada princípio ativo da formulação devem ser apresentados: fórmula estrutural e molecular; peso molecular; sinonímia e referência completa; forma física do sal; ponto de fusão; solubilidade; rotação óptica específica; propriedades organolépticas; possíveis isômeros (estruturais, geométricos e ópticos); polimorfismo, descriminando as características do polimorfo utilizado e de outros relacionados ao princípio ativo; descrição da relação sal/base e dos excessos utilizados; espectro de infravermelho da molécula e outras análises necessárias para realizar a correta identificação e quantificação da substância.

Ainda sobre o princípio ativo, é necessário descrever sua rota de síntese por meio de um diagrama, mostrando estrutura e denominação dos produtos intermediários conhecidos, etapas de produção e/ou extração do fármaco, listando, inclusive, os solventes utilizados e os solventes residuais com os respectivos limites de aceitação e a quantificação.

Por fim, é necessário também apresentar a especificação de qualidade e os resultados dos estudos de estabilidade de cada princípio ativo realizados pelo fabricante dessas matérias-primas. Os estudos de estabilidade do princípio ativo devem ser realizados de acordo com a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 45, de 9 de agosto de 2012,14 que dispõe sobre a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos.

Em 17 de novembro de 2009, a Anvisa publicou a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 57, de 17 de novembro de 200915 sobre o registro de insumos farmacêuticos ativos. Estabelece-se, por meio dessa norma, que não podem ser industrializados, expostos à venda ou comercializados no País insumos sem registro na Anvisa. Estipulou-se, com essa resolução, que os prazos de adequação seriam publicados por meio de instruções normativas, seguindo os critérios de prioridade de adequação estabelecidos na própria norma. Nesse sentido, a Anvisa publicou, a Instrução Normativa (IN) nº 15, de 17 de novembro de 200916 com uma lista de insumos comercializados no País que deveriam ser registrados, sendo necessário que o peticionamento do registro fosse realizado até 30 de dezembro de 2010. Aos poucos, outras INs serão publicadas, contendo outros fármacos e respectivos cronogramas de adequação à RDC nº 57/2009.15

 

Relatório de produção

Essa parte do relatório deve conter também todos os excipientes utilizados na formulação, suas quantidades e suas funções (p. ex., se têm a função de agregante, tensoativo, agente molhante, entre outras).

Para cada formulação, é necessário enviar informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre controle da encefalopatia espongiforme transmissível, caso aplicável.

Todas as etapas do processo produtivo devem ser descritas, contemplando equipamentos e metodologias dos controles em processo utilizados. Também se devem descrever os critérios de identificação do lote a ser produzido e seu tamanho mínimo e máximo.

 

Relatório de controle de qualidade das matérias-primas e do produto terminado

Nesse relatório, devem estar descritas as especificações de qualidade de todas as matérias-primas utilizadas na produção do medicamento. Além disso, também devem ser apresentados todos os métodos analíticos de identificação e quantificação dos componentes da formulação e de seus principais contaminantes.

As especificações de cada ensaio devem estar mencionadas em compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa, de acordo com a legislação vigente, dos quais deve ser citada a referência bibliográfica. Caso os ensaios e as especificações não estejam descritos em compêndios oficiais, o que ocorre principalmente com princípios ativos que são moléculas novas, podem-se apresentar especificações com os métodos analíticos devidamente validados, indicando a sua fonte bibliográfica ou de desenvolvimento.

Em relação ao produto terminado, além das especificações do produto acabado e da descrição detalhada de todos os métodos analíticos acompanhados de referência bibliográfica ou validação, é necessário apresentar as especi?cações do material de embalagem primária.

 

Estudos de estabilidade

Os estudos de estabilidade devem ser realizados de acordo com a Resolução Específica  (RE) nº 1, de 29 de julho de 2005.17 Essa resolução apresenta um guia contendo as condições de temperatura e umidade em que os estudos devem ser realizados para cada tipo de forma farmacêutica (sólidas, semissólidas, líquidas e gases). Salienta-se que os estudos de estabilidade devem ser sempre efetuados com o medicamento em sua embalagem primária, e não na embalagem secundária.

Em geral, os ensaios a serem avaliados em cada tempo do estudo de estabilidade são os seguintes: determinação do teor, quantificação de produtos de degradação, dissolução (quando aplicável) e pH (quando aplicável). Os demais ensaios podem ser avaliados apenas nos pontos inicial e final do estudo.

Estudos de fotoestabilidade também podem ser necessários para comprovar a estabilidade do produto acabado. O ideal é que os estudos de fotoestabilidade sejam feitos para todos os medicamentos, pois eles comprovam que o produto final, acondicionado em determinado material de embalagem, não sofre degradação pela luz por certo período. Entretanto, é possível apresentar justificativa técnica com evidência científica de que os ativos não sofrem degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a passagem de luz.

Se o princípio ativo é fotossensível, é necessário apresentar os estudos de fotoestabilidade, inclusive para as formas farmacêuticas que apresentem revestimentos, como os comprimidos revestidos.

Outras informações importantes que devem constar nos relatórios de estudo de estabilidade são a determinação e a quantificação de produtos de degradação, as quais são tratadas de forma mais detalhada no Capítulo 23 – Investigação de produtos de degradação.

No relatório dos estudos de estabilidade, fotoestabilidade e produtos de degradação, também deve haver as metodologias utilizadas para todos os testes realizados e os resultados observados em cada ponto de avaliação em valores numéricos. As metodologias devem advir de compêndios oficiais ou devem ser devidamente validadas.

 

Relatórios de experimentação terapêutica de eficácia e segurança

São avaliadas como partes dos relatórios de experimentação terapêutica os relatórios não clínicos e os relatórios clínicos.

 

Relatórios não clínicos*

De acordo com a Resolução do Conselho Nacional de Saúde nº 251, de 7 de agosto de 1997,19 a pesquisa não clínica deve gerar informações que permitam justificar a realização de pesquisas em seres humanos. Esses estudos experimentais utilizam modelos celulares, teciduais ou animais.

Os relatórios não clínicos devem apresentar análise crítica e integrada da avaliação farmacológica, farmacocinética e toxicológica do fármaco, incluindo discussão e justificativa a respeito da estratégia não clínica utilizada nos estudos submetidos. Assim, deve ser realizada avaliação dos estudos conduzidos a fim de estabelecer os efeitos farmacodinâmicos, o mecanismo de ação e os efeitos colaterais potenciais, os farmacocinéticos, os toxicocinéticos e os de metabolismo. É interessante que se executem as comparações de metabolismo interespécies e comparações de exposição sistêmica em animais e humanos (AUC, Cmáx e outros parâmetros apropriados). Além disso, devem-se destacar as limitações e a utilidade dos estudos não clínicos para predição dos efeitos adversos potenciais em humanos.

 

* Desde a publicação do Guia para a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos,18 em 2010, a área de registro de medicamentos novos da Anvisa passou a adotar o termo “não clínicos” em vez de “pré-clínicos”.

 

O aparecimento, a gravidade e a duração dos efeitos tóxicos, sua dose-dependência e seu grau de reversibilidade (ou irreversibilidade) e suas diferenças relacionadas a espécies ou gêneros devem ser avaliados, sendo as características mais importantes dessa avaliação as listadas a seguir:

 

•a farmacodinâmica;

•os sinais de toxicidade;

•as causas de óbitos;

•os achados patológicos;

•a atividade genotóxica (a estrutura química do composto, seu mecanismo de ação e sua relação com compostos reconhecidamente genotóxicos);

•o potencial carcinogênico no contexto da estrutura química do composto, sua relação com substâncias carcinogênicas conhecidas;

•o risco carcinogênico para humanos;

•a fertilidade, desenvolvimento embriofetal, toxicidade pré e pós-natal;

•os estudos em animais jovens;

•as consequências da utilização antes e durante a gestação, durante a lactação e durante o desenvolvimento pediátrico;

•a tolerância local e outros estudos de toxicidade e/ou estudos para esclarecer problemas especiais.

 

As conclusões devem definir claramente as características do medicamento, como apresentado pelos estudos não clínicos, e ser lógicas e bem fundamentadas, dando suporte à segurança do medicamento para o uso clínico pretendido.

Qualquer associação entre achados não clínicos e características de qualidade do medicamento, resultados dos ensaios clínicos ou efeitos observados com produtos relacionados devem ser apropriadamente indicados.

 

Relatórios clínicos

Os relatórios clínicos são um compilado de dados e informações oriundas dos estudos clínicos realizados com o medicamento a ser registrado. Devem conter análise crítica desses dados e das informações, com discussão e interpretação dos achados, os pontos fortes e as limitações do programa de desenvolvimento do produto, análise dos benefícios e dos riscos do medicamento para a indicação pretendida e descrição de como os resultados dos estudos subsidiam as partes críticas do texto de bula.

Uma parte essencial do relatório clínico é a descrição do racional de desenvolvimento do produto, que deve conter identificação da classe farmacológica do medicamento, descrição da condição clínica/fisiopatológica para a qual o medicamento é destinado, seja para tratar, prevenir ou diagnosticar (a indicação-alvo), resumo do contexto científico que sustentou a investigação do medicamento para as indicações estudadas, descrição do programa de desenvolvimento do medicamento, incluindo estudos clínicos em andamento e planejados, além de uma discussão de concordâncias ou falta de concordâncias com abordagens de pesquisa padrão atuais em relação ao delineamento, à condução e à análise dos estudos. Caso a empresa tenha recebido orientações regulatórias, estas devem ser identificadas, assim como a implementação dessas orientações.

Dados biofarmacêuticos devem, conforme o caso, ser apresentados juntamente a uma análise crítica de questões relacionadas à biodisponibilidade que possam afetar a eficácia e/ou a segurança das formulações que se pretende registrar, por exemplo, diferenças entre a formulação a ser comercializada e as formulações utilizadas nos estudos clínicos.

A análise de farmacologia clínica deve apresentar, de forma crítica, os dados farmacocinéticos, farmacodinâmicos e dados in vitro relacionados no relatório clínico. Devem ser levados em consideração todos os dados relevantes, o motivo e o modo para sustentarem as conclusões encontradas. A análise deve enfatizar resultados incomuns e conhecidos ou problemas potenciais, ou citar a sua inexistência, contemplando, por exemplo, a farmacocinética comparativa entre sujeitos saudáveis, pacientes e populações especiais; a farmacocinética relacionada a fatores intrínsecos (p. ex., idade, sexo, raça, insuficiência renal e hepática) e a fatores extrínsecos (p. ex., tabagismo, medicamentos usados concomitantemente, dieta); a taxa e a extensão de absorção; a distribuição, incluindo ligação a proteínas plasmáticas; as vias metabólicas específicas, incluindo efeitos de possíveis polimorfismos genéticos e a formação de metabólitos ativos e inativos; a excreção; as alterações na farmacocinética tempo-dependentes; as questões estereoquímicas; as interações farmacocinéticas quimicamente relevantes com outros medicamentos ou outras substâncias; as informações sobre mecanismo(s) de ação, como ligação a receptor(es); o início e o término de ação; a relação de efeitos farmacodinâmicos favoráveis ou não à dose ou à concentração plasmática (i.e., relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas); o suporte farmacodinâmico à dose proposta e à posologia; as interações farmacodinâmicas clinicamente relevantes com outros medicamentos ou substâncias.

Devem ser relatados todos os estudos de eficácia realizados com o medicamento que será registrado a fim de estabelecer indicações, concentrações, população e regimes posológicos pretendidos.

 

Dados de eficácia

Quanto à eficácia, deve ser apresentada uma análise crítica dos dados clínicos pertinentes ao medicamento na população pretendida, considerando-se todos os dados relevantes, sejam positivos ou negativos, e explicando o motivo e o modo para sustentarem a indicação proposta e as informações de bula, sempre relacionando os efeitos observados à relevância clínica. Os estudos devem ser identificados, e as razões que justificam o fato de um estudo aparentemente adequado e bem conduzido não ter sido considerado relevante devem ser disponibilizadas, assim como estudos terminados precocemente devem ser citados, e seu impacto considerado.

A análise da eficácia do novo produto deve contemplar:

        

•Características relevantes das populações de pacientes, incluindo características demográficas, estágios da doença, quaisquer outras covariáveis potencialmente importantes;

•Quaisquer populações de pacientes excluídas dos estudos críticos,

•Participação de crianças e idosos,

•Diferenças entre as populações estudadas e as populações que receberão o medicamento após a comercialização;

•Implicações dos desenhos dos estudos, incluindo seleção de pacientes, duração dos estudos e escolha dos desfechos e grupos-controle.

 

Deve-se atentar para desfechos para os quais há experiência limitada, o uso de desfechos substitutos (os chamados surrogate end points) deve ser justificado e a validação de qualquer escala deve ser discutida. Caso qualquer um destes sejam utilizados, é preciso descrever a natureza e a magnitude do benefício clínico esperado e a base para essas expectativas.

Para estudos de não inferioridade, deve ser apresentada a evidência determinando que o estudo teve sensibilidade e a justificativa da escolha da margem de não inferioridade.

No relatório, é necessário constar os métodos estatísticos e quaisquer questões que possam afetar a interpretação dos resultados dos estudos (p. ex., modificações significativas no desenho do estudo, incluindo avaliação dos desfechos e das análises planejadas, conforme especificação no protocolo original; suporte para qualquer análise não planejada; procedimentos para manejo de dados que faltam; correções para desfechos múltiplos).

Devem ser observadas as similaridades e as diferenças de resultados entre os estudos ou em diferentes subgrupos de pacientes e seu efeito sobre a interpretação de dados e eficácia, além das relações observadas entre eficácia, dose e posologia para cada indicação, tanto para a população total quanto para os diferentes subgrupos de pacientes.

Para medicamentos para uso a longo prazo, deve haver ainda dados acerca da eficácia pertinentes à manutenção da e?cácia em longo prazo e o estabelecimento de posologia para uso a longo prazo, considerando-se desenvolvimento de tolerância.

 

Dados de segurança

Deve ser apresentada análise crítica dos dados de segurança, observando-se como os resultados realmente sustentam e justificam as informações propostas para a bula.

Uma análise de segurança crítica deve considerar:

 

•Os efeitos adversos característicos da classe farmacológica;

•As abordagens especiais para monitoramento de efeitos adversos particulares;

•As informações relevantes de toxicologia animal e qualidade do produto, sempre considerando achados que afetam ou podem afetar a avaliação de segurança no uso clínico;

•A natureza da população de pacientes e a extensão da exposição, tanto para o medicamento testado quanto para os controles, levando em consideração as limitações da base de dados de segurança (p. ex., relacionadas aos critérios de inclusão/exclusão e os dados demográficos dos sujeitos dos estudos) e as implicações dessas limitações com respeito à previsão de segurança do produto no mercado;

•Os eventos adversos comuns e não graves, com discussão que foque eventos de frequência relativamente alta, os com incidência maior do que a do grupo-placebo e os conhecidos por ocorrerem em controles ativos ou outros membros da classe terapêutica.

 

Os eventos que são substancialmente mais ou menos comuns ou problemáticos (considerando a duração e o grau dos eventos observados) com o medicamento-teste do que com os controles ativos são de particular interesse. Para os eventos adversos graves, devem-se discutir os resultados obtidos para o medicamento-teste versus os controles. Quaisquer conclusões relativas à relação causal (ou a sua falta) com o produto devem ser fornecidas. Achados laboratoriais refletindo efeitos médicos sérios efetivos ou possíveis devem ser considerados.

Quando disponíveis, devem ser evidenciadas as similaridades e as diferenças nos resultados entre os estudos e seu efeito na interpretação dos dados de segurança; as diferenças observadas nas taxas de eventos adversos nos subgrupos populacionais, como os definidos por fatores demográficos, peso, doenças concomitantes, terapias concomitantes ou metabolismo polimórfico; a relação de eventos adversos com a dose, o regime posológico e a duração do tratamento; os dados de segurança a longo prazo; os métodos para prevenir, mitigar ou manejar eventos adversos; as reações que ocorrem devido a superdose, o potencial para dependência, o fenômeno de rebote e o abuso ou a falta de dados para essas questões e os dados mundiais de experiência pós-mercado, incluindo extensão da experiência, questões de segurança novas ou diferentes que tenham sido identificadas e ações regulatórias relacionadas à segurança realizadas em outros países.

Ao final do relatório clínico, devem-se integrar todas as conclusões obtidas sobre biofarmácia, farmacologia clínica, eficácia e segurança do medicamento e deve-se proporcionar uma avaliação geral dos benefícios e dos riscos da sua utilização na prática clínica. Além disso, é importante considerar os riscos e os benefícios do medicamento comparados aos com tratamentos alternativos disponíveis ou à ausência de tratamento na doença, quando nenhum tratamento é uma opção medicamente aceitável, e esclarecer o lugar esperado do medicamento entre os outros utilizados para a indicação proposta.

 

Câmara Técnica de Medicamentos

A área responsável pela avaliação de segurança e eficácia e registro de medicamentos novos da Anvisa conta com a Câmara Técnica de Medicamentos (CATEME), uma instância colegiada, de natureza consultiva, que presta assessoria nos procedimentos relativos ao registro de medicamentos quanto à eficácia e à segurança. A CATEME foi instituída por meio da Resolução ANVS da Diretoria Colegiada (RDC) nº 89, de 8 de maio de 2001,20 alterada pela RDC no 25, de 7 de maio de 2012, e seus membros, os quais se reúnem na sede da Agência periodicamente, são nomeados pelo diretor-presidente a partir de indicações fundamentadas em destacada experiência profissional e notório saber, em especial nos campos da clínica médica e da farmacologia básica clínica.

As competências da Câmara são apresentadas a seguir:

 

•Manifestar-se quanto à definição de métodos, de procedimentos científicos e tecnológicos relativos particularmente à análise de eficácia e de segurança de medicamentos;

•Sugerir à Anvisa a realização de pesquisas acerca de aspectos envolvendo a análise de eficácia e segurança de medicamentos;

•Emitir recomendações sobre aspectos que envolvam a análise de eficácia e segurança de medicamentos;

•Subsidiar a Anvisa em outros pontos pertinentes ao registro de medicamentos;

•Manifestar-se quanto ao desenvolvimento de pesquisas pré-clínicas ou clínicas que causem reflexos na avaliação da eficácia e de segurança dos medicamentos;

•Sugerir à Anvisa a convocação de consultores especialistas, bem como de técnicos da agência, para que participem de reuniões;

•Propor a realização de reuniões de trabalho e científicas, visando à divulgação de conhecimento das áreas de sua competência.

 

Consultoria ad hoc

A Anvisa pode utilizar a colaboração de consultores ad hoc para a avaliação de eficácia e segurança de produtos. Esses consultores são escolhidos diretamente pela agência ou indicados por sociedades médicas, sendo, geralmente, especialistas, pesquisadores e/ou professores universitários de reconhecida competência no assunto relacionado à solicitação de petição. Em geral, para pedidos de registro de medicamentos novos, são solicitadas avaliações a, no mínimo, dois consultores. Os pareceres dos consultores são apenas consultivos, ou seja, a Agência pode acatá-los ou não.

O banco de consultores ad hoc da Anvisa foi instituído por meio da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 90, de 8 de maio de 2001,21 de acordo com a qual compete aos consultores:

 

•Orientar na definição de métodos e procedimentos científicos e tecnológicos de cunho especializado;

•Realizar estudos e pesquisas que envolvam aspectos específicos da sua área de especialização;

•Emitir recomendações relativas a estudos e pesquisas realizadas e aspectos controversos afetos à sua especialidade;

•Subsidiar a Anvisa e a CATEME em aspectos regulatórios e de controle do uso de medicamentos em áreas especializadas

•Manifestar-se sobre questões relacionadas à farmacovigilância de medicamentos.

 

Os consultores ad hoc não devem ter conflitos de interesse que potencialmente interfiram em sua avaliação. Dessa forma, cada consultor assina, quando emite seu parecer, termo de compromisso no qual declara potenciais conflitos de interesse. O nome dos consultores é tratado de forma confidencial pela Anvisa para que se preserve o sigilo e não se estabeleça relação entre consultor e produto analisado.

 

Modalidades de registro de medicamentos novos

Além do registro de medicamentos que contêm novas moléculas, intitulado “registro de medicamento novo”, para o qual é necessário apresentar a documentação de segurança e eficácia supracitada, há outras situações em que o medicamento também recebe o status de novo, porém sem a necessidade de se apresentar o relatório completo de experimentação terapêutica necessário para uma molécula nova. Essas outras modalidades são abordadas a seguir.

 

Registro de associação terapêutica nova no País

O registro de associação terapêutica nova no País é regulamentado pela Resolução de Diretoria Colegiada (RDC) nº 210, de 2 de setembro de 2004,22 que dá nova redação para os artigos das Resoluções da Diretoria Colegiada (RDC) nº 136, 134 e 133, de 29 de maio de 2003.9,23,24 Segundo a RDC nº 210/2004,22 para associações em doses fixas, deve-se apresentar justificativa de racionalidade e, quando aplicável, o resultado dos seguintes estudos: biodisponibilidade relativa entre a combinação em dose fixa e cada princípio ativo isolado que a componha; ensaios clínicos controlados para cada indicação terapêutica, com prova de que a associação tenha efeito aditivo ou sinérgico sem aumento de riscos, quando comparada com cada princípio ativo isoladamente ou com combinações entre eles que apresentem um número menor de princípios ativos, ou que a combinação com dose menor de pelo menos um dos princípios ativos obtenha o mesmo benefício com riscos iguais ou menores quando comparados com os de uma combinação com doses conhecidas.

De acordo com o Guia para registro de novas associações em dose fixa (ADF),25 publicado pela Anvisa, em 2010, estas são conceituadas como combinações de dois ou mais princípios ativos em uma razão fixa de doses em uma mesma forma farmacêutica. O termo foi utilizado para designar o produto em sua formulação final, exatamente como será registrado.

Segundo esse guia, há diferentes casos para o registro de associações em dose fixa no que diz respeito à sua comprovação de eficácia e segurança:

 

•A ADF pode apresentar princípios ativos iguais, em concentrações e posologia iguais às de um regime de tratamento com uso concomitante das monodrogas que possuem perfil de segurança e eficácia estabelecido por meio de dados científicos disponíveis na literatura (podendo-se, nesse caso, apresentar relatório clínico com base em dados de literatura);

•As monodrogas que compõem a associação pretendida são registradas e possuem perfil de eficácia e segurança bem estabelecido, mas a associação ainda não foi estudada nas doses e para as indicações terapêuticas pretendidas ou seu perfil de eficácia e segurança não está estabelecido por evidência científica disponível na literatura (nesse caso, sempre é necessária a apresentação de estudo clínico de fase III e, eventualmente, de estudos clínicos de fase II);

•A ADF proposta possui um ou mais princípios ativos novos no País (o que exige dados do desenvolvimento não clínico e clínico completo com o produto que se pretende registrar).

 

É muito importante destacar que não é aceita, para fins de registro de uma associação, a apresentação exclusiva de estudos clínicos nos quais foram utilizados os princípios ativos de forma isolada (não foi avaliada sua utilização concomitante) e que os estudos apresentados devem contemplar as concentrações, os regimes posológicos, as indicações terapêuticas e a população-alvo pretendidos para o produto.

Ao serem apresentados dados clínicos sobre os medicamentos que contêm os princípios ativos isolados administrados de forma concomitante, estudos de bioequivalência entre esses administrados concomitantemente e a ADF são necessários para que os dados dos estudos clínicos sejam extrapolados para a ADF que se pretende registrar.

De acordo com a RDC nº 210/2004,22 para o registro de novas associações, são aceitos, no máximo, três princípios ativos na mesma formulação por apresentação oral ou quatro, caso um deles seja a cafeína.

 

Registro de nova forma farmacêutica, nova concentração ou nova via de administração no País

O registro nova forma farmacêutica e/ou nova concentração e/ou nova via de administração no País é regulamentado pela RDC nº 136/2003.9 Essa resolução dispõe que as empresas que descobrirem uma nova concentração e/ou forma farmacêutica, e/ou via de administração, no País, para a mesma indicação terapêutica de um fármaco registrado por outra empresa devem apresentar, como comprovação de eficácia, resultados de estudos clínicos de fases II e III.

 

Registro de nova indicação no País

O registro de nova indicação no País também é regulamentado pela RDC nº 136/2003.9 Conforme a resolução, as empresas que descobrirem nova indicação terapêutica, no País, para um fármaco registrado por outra empresa, em mesma concentração e em mesma forma farmacêutica, devem apresentar resultados de estudos clínicos de fase III para comprovação de e?cácia da nova indicação.

 

Renovação de registro

O registro de um medicamento tem validade de cinco anos, e, no primeiro semestre do último ano de validade, o detentor deve protocolar uma petição solicitando a renovação. Essa petição de renovação consiste em documentação legal (formulários de petição; comprovante de pagamento da taxa de fiscalização; certificado de responsabilidade técnica; documento comprobatório de venda do produto no período de vigência do registro – três notas fiscais por forma farmacêutica), última versão de bula impressa, lista com as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas durante o último período de validade do registro do produto, apresentação de estudos de fase IV (quando houver) e de farmacovigilância. No caso de produtos importados, além da documentação anteriormente citada, devem ser apresentados laudos do controle de qualidade físico-químico, químico, microbiológico e biológico de três lotes importados nos últimos três anos, por forma farmacêutica, realizado pelo importador.

 

Restrições de uso, prescrição e destinação

Geralmente, os medicamentos apresentam algumas restrições para a comercialização. No Brasil, essas restrições são classificadas em três tipos: restrições de uso, restrições de prescrição e restrições de destinação, as quais serão abordadas a seguir.

 

Restrições de uso

As restrições de uso limitam o uso do medicamento a alguma população-alvo. Em geral, as restrições de uso são estabelecidas para indivíduos de determinada faixa etária, como uso adulto ou pediátrico. Com a publicação da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 47, de 8 de setembro de 200926 (republicada em 19 de janeiro de 2010), sobre bulas de medicamentos, passou-se a exigir que a faixa etária fosse expressa com a idade em anos a partir da qual o medicamento pode ser utilizado, pois, no Brasil (e até mesmo internacionalmente), não há um consenso sobre a idade em que o indivíduo deixa de ser criança e passa a ser adulto, do ponto de vista fisiológico. Assim, explicitando-se a idade em anos, apresenta-se a informação de forma mais precisa para o usuário do medicamento.

 

Restrições de prescrição

Essas restrições são quanto à necessidade ou não de uma prescrição médica para a compra do medicamento.

A restrição de prescrição de um medicamento depende da substância ativa e da sua indicação terapêutica. Publicou-se, por meio da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 138, de 29 de maio de 2003,27 a lista de grupos e indicações terapêuticas especificadas (GITE) e determinou-se que os medicamentos com indicações constantes nessa lista são de venda sem prescrição médica, enquanto todos os demais medicamentos não listados são de venda sob prescrição médica. Entretanto, mesmo se o medicamento constar na lista de GITE, porém for de uso parenteral, deve ser enquadrado como de venda sob prescrição médica.

Toda molécula nova que entrar para o mercado brasileiro é categorizada como de venda sob prescrição médica, pelo menos durante os primeiros cinco anos de registro do produto. Caso a molécula já seja utilizada por mais de cinco anos no mercado americano ou europeu, registrada como isenta de prescrição médica e pertença a um grupo terapêutico e indicação descritos na lista do GITE, o medicamento poderá ser enquadrado como isento de prescrição no momento do registro no Brasil.

O medicamento de venda sob prescrição médica ainda pode ser enquadrado como de retenção de receita ou de notificação de receita quando pertencer a uma das listas de substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial (ver Capítulo 34 – Medicamentos sujeitos ao controle especial), estabelecidas em norma específica (atualmente vigente a Portaria nº 344, de 12 de maio de 199828 e suas atualizações).

Assim, ao se analisar uma petição de registro de medicamento novo, é verificado se o princípio ativo está em alguma das listas de substâncias sujeitas a controle especial ou na lista do GITE, ou se a estrutura do princípio ativo pertence a alguma classe terapêutica enquadrada em uma dessas listas. Caso o princípio ativo não conste em nenhuma dessas listas, mas possua estrutura ou propriedades farmacológicas semelhantes a substâncias sujeitas a controle especial, avalia-se o fármaco a fim de verificar a necessidade de sua inclusão em uma das listas de controle.

A restrição de venda de um medicamento pode ser modificada em qualquer momento após o registro do produto, dependendo do risco ocasionado pelo perfil de uso do medicamento para a população. Um exemplo é a sibutramina, a qual inicialmente estava na lista C1 da Portaria nº 344/9828 e suas atualizações, mas, posteriormente, devido ao uso sem rigor praticado no mercado brasileiro, foi remanejada para a lista B2.29

 

Restrições de destinação

As restrições de destinação limitam a destinação dos medicamentos, ou seja, alguns medicamentos podem ser vendidos apenas a determinados estabelecimentos, enquanto outros não apresentam essa limitação. As destinações são quatro:

 

1.Comercial (o medicamento pode ser vendido para farmácias e drogarias);

2.Hospitalar (o medicamento pode ser vendido apenas para hospitais, clínicas e ambulatórios);

3.Institucional (o medicamento é vendido para programas do governo e dispensado em estabelecimentos vinculados ao Sistema Único de Saúde);

4.Profissional/empresa especializada (a venda do medicamento é permitida apenas para profissionais ou empresa especializada).

 

Há ainda os medicamentos de uso restrito em hospitais, que não possuem até o momento uma regra clara quanto à restrição de destinação (ou seja, o uso é restrito, mas a venda não)30 . Estão descritos na Resolução Normativa da Câmara Técnica de Medicamentos do Conselho Nacional de Saúde (CTM/CNS) nº 10, de 6 de dezembro de 1978,31 em sete categorias:

 

1.ocitócitos;

2.outras substâncias que estimulem a motilidade uterina, como os alcaloides do ergot, quando empregados por via parenteral;

3.prostaglandinas;

4.expansores plasmáticos;

5.anestésicos gerais;

6.bloqueadores neuromusculares;

7.antineoplásicos de uso parenteral exclusivo.

 

Perspectivas

Durante a vigência de qualquer norma, verificam-se falhas ou aspectos não regulamentados que precisam ser periodicamente avaliados. Dessa forma, são realizadas revisões das normas e das resoluções na Agência de forma frequente. De acordo com essa prerrogativa, em 2010, foi criado um grupo de trabalho para realizar a revisão da RDC nº 136/20039 pela Agência, e, em 7 de janeiro de 2013, foi publicada a Consulta Pública nº 1/201332 para receber a opinião dos interessados no processo de registro sobre a nova proposta. A nova proposta faz uma junção das normas de registro de medicamentos sintéticos e semissintéticos (das classes de novos, genéricos e similares) e traz uma definição do que seriam os medicamentos novos e quais medicamentos não poderiam ser registrados como similares e genéricos, entre outras mudanças. Assim, após o recebimento e análise das contribuições à consulta pública, uma nova resolução que trata de registro de medicamentos sintéticos e semissintéticos será publicada e se tornará vigente.

 

Referências

1.Devalapally H, Chakilam A, Amiji MM. Role of nanotechnology in pharmaceutical product development. J Pharm Sci. 2007;96(10):2547-65.

2.Vieira VMM, Ohayon P. Inovação em fármacos e medicamentos: estado-da-arte no Brasil e políticas de P&D. Economia & Gestão. 2006;6(13):1-23.

3.Brasil. Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos e dá outras providências. Diário Oficial da União. 24 set 1976; Seção 1:12647.

4.Brasil. Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977. Regulamenta a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que submete a sistema de vigilância sanitária os medicamentos, insumos farmacêuticos, drogas, correlatos, cosméticos, produtos de higiene, saneamento e outros. Diário Oficial da União. 07 jan 1977; Seção 1(Supl):11.

5.Brasil. Decreto nº 20.397, de 14 de janeiro de 1946. Aprova o regulamento anexo, que dispõe sobre o funcionamento da indústria farmacêutica no Brasil. Diário O?cial da União. 19 jan 1946; Seção 1:938.

6.Brasil. Decreto nº 43.702, de 9 de maio de 1958. Altera os artigos 2º , 63, 68, 78, 92, 113, 114 e 124, seus parágrafos, itens e alíneas do regulamento do exercício da indústria farmacêutica no Brasil, aprovado pelo Decreto nº 20.397, de 14 de janeiro de 1946, que passam a ter a seguinte redação. Diário Oficial da União. 14 maio 1958; Seção 1:11079.

7.Said DMP. Registro sanitário de medicamentos: uma experiência de revisão [dissertação]. Rio de Janeiro: FIOCRUZ; 2004.

8.Brasil. Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999. Define o Sistema Nacional de Vigilância Sanitária, cria a Agência Nacional de Vigilância Sanitária e dá outras providências. Diário Oficial da União. 27 jan 1999;Seção 1:1-6.

9.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 136, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre o registro de medicamento novo. Diário Oficial da União. 2 jun 2003;Seção 1:30.

10.Brasil. Ministério da Saúde. Ministério da Previdência e Assistência Social. Ministério da Indústria e Comércio. Portaria Interministerial nº 1, de 6 de setembro de 1983. Aprova as denominações comuns brasileiras DCBs para fármacos. Diário Oficial da União. 12 set 1983;Seção 1.

11.Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria nº 8, de 16 de janeiro de 1981. Implanta uma codificação para o nome genérico dos fármacos e constitui uma comissão de especialistas para rever a nomenclatura dos fármacos relacionados e propor a codificação das substancias que não constam da atual publicação e que são utilizadas no País. Diário Oficial da União. 30 jan 1981;Seção 1:2001.

12.Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopeia Brasileira [Internet]. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária; 2011 [atualizada em 5 ago. 2011; capturado em 30 nov. 2011]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/farmacopeiabrasileira/index.htm.

13.Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Vocabulário controlado de formas farmacêuticas, vias de administração e embalagens de medicamentos. Brasília: Anvisa; 2011.

14.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 45, de 9 de agosto de 2012. Dispõe sobre a realização de estudos de estabilidade de insumos farmacêuticos ativos. Diário Oficial da União. 10 ago 2012;Seção 1:37.

15.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 57, de 17 de novembro de 2009. Dispõe sobre o registro de insumos farmacêuticos ativos (IFA) e dá outras providências. Diário Oficial da União. 18 nov 2009;Seção 1:39.

16.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa nº 15, de 17 de novembro de 2009. Dispõe sobre os prazos, o cronograma e as priorizações para a primeira etapa da implantação do registro de insumos farmacêuticos ativos (IFA), definido na resolução da diretoria colegiada RDC nº 57, de 17 de novembro de 2009, ao qual as empresas estabelecidas no país que exerçam as atividades de fabricar ou importar insumos farmacêuticos ativos devem ajustar-se. Diário Oficial da União. 18 nov 2009;Seção 1:39.

17.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução nº 1, de 29 de julho de 2005. Autoriza a publicação do guia para a realização de estudos de estabilidade. Diário Oficial da União. 28 ago 2005;Seção 1:119

18.Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a condução de estudos não clínicos de segurança necessários ao desenvolvimento de medicamentos. Brasília: Anvisa; 2010.

19.Brasil. Ministério da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 251, de 7 de agosto de 1997. Aprova normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a área temática de pesquisa com novos fármacos, medicamentos, vacinas e testes diagnósticos. Diário O?cial da União. 23 set 1997;Seção 1:21117-9.

20.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 89, de 8 de maio de 2001. Institui a Câmara Técnica de Medicamentos CATEME, vinculada a ANVISA, com a finalidade de prestar consultoria e assessoramento em matéria relacionada a fármacos, medicamentos e insumos farmacêuticos em geral, em especial a emissão de pareceres relativos a produtos novos, de acordo com o disposto na Instrução Normativa nº 1/94 e a RDC 327/00. Diário Oficial da União. 14 maio 2001;Seção 1:207.

21.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 90, de 8 de maio de 2001. Institui o banco de consultores ad hoc de medicamentos. Diário Oficial da União. 4 jun 2001;Seção 1:156.

22.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 210, de 2 de setembro de 2004. Dá nova redação a artigos das Resoluções RDCs nºs 136, 134 e 133, de 29 de maio de 2003. Diário Oficial da União. 8 set 2004;Seção 1:18.

23.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n° 134, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre a adequação dos medicamentos já registrados. Diário Oficial da União. 2 jun 2003;Seção 1:26-8.

24.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n° 133, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre o registro de medicamento similar e dá outras providências. Diário Oficial da União. 19 set 2003;Seção 1:23-5.

25.Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para registro de novas associações em dose fixa. Brasília: Anvisa; 2010.

26.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 47, de 8 de setembro de 2009. Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde. Diário Oficial da União. 9 set 2009;Seção 1:31-6.

27.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 138, de 29 de maio de 2003.Dispõe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos. Diário Oficial da União. 2 jun 2003;Seção 1:32.

28.Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria nº 344, de 12 de maio de 1998. Aprova o regulamento técnico sobre substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial. Diário Oficial da União. 15 maio 1998;Seção 1:3-27.

29.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 13, de 26 de março de 2010. Dispõe sobre a atualização do Anexo I, listas de substâncias entorpecentes, psicotrópicas, precursoras e outras sob controle especial, da Portaria SVS/MS nº 344, de 12 de maio de 1998 e dá outras providências. Diário Oficial da União. 30 mar 2010;Seção 1:115-9.

30.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 71, de 22 de dezembro de 2009. Estabelece regras para a rotulagem de medicamentos. Diário Oficial da União. 23 dez 2009;Seção 1:75.

31.Brasil. Ministério da Saúde. Conselho Nacional de Saúde. Resolução nº 10, de 6 de dezembro de 1978. Estabelece normas técnicas básicas para a classificação dos medicamentos quanto à prescrição médica e relacionadas com a produção e emprego de medicamentos. Diário Oficial da União. 15 fev 1979.

32.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Consulta Pública n° 01, de 7 de janeiro de 2013. Proposta de Resolução que dispõe sobre a concessão e renovação do registro de medicamentos com princípios ativos sintéticos e semi-sintéticos, classificados como novos, genéricos e similares e dá outras providências. Diário Oficial da União. 08 jan 2013;Seção 1:35.

 

Leituras recomendadas

EMA.europa.eu [Internet]. London: European Medicines Agency; 1995-2012 [capturado em 1 dez. 2011]. Disponível em: http://www.ema.europa. eu.

FDA.gov [Internet]. Silver Spring: U.S. Food and Drug Administration; 2012 [atualizada em 9 jun. 2012; capturado em 1 dez. 2011]. Disponível em: http:// www.fda.gov/.

Hc-sc.gc.ca [Internet]. Ottawa: Health Canada; 2012 [atualizada em 17 nov. 2011; capturado em 1 dez. 2011]. Disponível em: http://www.hc-sc.gc.ca.

ICH. ICH harmonised tripartite guideline: the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use: ef?cacy M4E(R1): clinical overview and clinical summary of module 2 module 5: clinical study reports [Internet]. In: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; 2002 set 12; Geneva. Geneva: ICH; 2002 [capturado em 17 abr. 2012]. Disponível em: http://www.ich.org/ ?leadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/ M4__R1__Ef?cacy/M4E__R1_.pdf.

ICH. ICH harmonised tripartite guideline: the common technical document for the registration of pharmaceuticals for human use: safety M4S(R2): nonclinical overview and nonclinical summaries of module 2 organisation of module 4 [Internet]. In: International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; 2002 dez 20; Geneva. Geneva: ICH; 2002 [capturado em 17 abr. 2012]. Disponível em: http://www.ich.org/?leadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4__R2__ Safety/M4S_R2_.pdf.

International Conference for Harmonization. The Common Technical Document [Internet]. Geneva: ICH; 2000 [capturado em 1 dez. 2011]. Disponível em: http://www.ich.org/products/ctd.html.

Tga.gov.au [Internet]. Woden: Therapeutic Goods Administration; 2012 [capturado em 01 dez. 2011]. Disponível em: http://www.tga.gov.au.

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