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Registro de medicamentos genéricos e similares

Autores:

Daniela Barros Rocha

Farmacêutica industrial. Servidora pública. Especialista em Vigilância Sanitária pela Fiocruz e em Farmacologia Clínica pela UnB.

Sâmia Rocha de Oliveira Melo

Farmacêutica clínica e industrial. Servidora pública. Especialista em Vigilância Sanitária pela Fiocruz e em Gestão Industrial Farmacêutica pela
FOC. Mestre em Ciências da Saúde pela UnB.

Teresa Amanda Correia Lima Castelo Branco

Farmacêutica. Especialista em Direito Sanitário pela Fiocruz Brasília.

Última revisão: 06/02/2015

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Definição

Os medicamentos genéricos são os similares a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzidos após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, sendo comprovadas a eficácia, segurança e qualidade e designados pela denominação comum brasileira (DCB) ou, na sua ausência, pela denominação comum internacional (DCI).1

Já os medicamentos similares são aqueles que contêm os mesmos princípios ativos, na mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação que o medicamento de referência, podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos. Devem ser sempre identificados por nome comercial ou marca.1

A política de medicamentos genéricos foi implantada no Brasil em 1999, objetivando estimular a concorrência comercial, melhorar a qualidade dos medicamentos e facilitar o acesso da população ao tratamento medicamentoso, uma vez que o medicamento genérico deve obrigatoriamente ser mais barato que respectivo medicamento de referência.2

Com a criação dos medicamentos genéricos houve a introdução de conceitos de equivalência farmacêutica, bioequivalência, bioisenção e sistema de classificação biofarmacêutica.2

A comprovação da equivalência terapêutica entre dois medicamentos se dá por meio da comprovação da equivalência farmacêutica e da bioequivalência, quando aplicável.

Um medicamento genérico ou similar é dito equivalente farmacêutico a um medicamento de referência se possui mesma forma farmacêutica, via de administração e quantidade da mesma substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula terapêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos, desde que bem estabelecidos para a função destinada. Medicamento genérico ou similar e medicamento de referência devem cumprir os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopeia Brasileira preferencialmente ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa, ou, na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho.

Medicamentos genéricos ou similares em formas farmacêuticas de liberação modificada que requerem reservatório ou excesso podem conter ou não a mesma quantidade da substância ativa que o medicamento de referência, desde que liberem quantidades idênticas da mesma substância ativa em um mesmo intervalo posológico.3 Os estudos de equivalência farmacêutica são abordados detalhadamente no Capítulo 15 – Equivalência farmacêutica.

A bioequivalência é comprovada por medicamentos equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.4

A bioisenção, por sua vez, é a isenção da realização dos estudos de bioequivalência ou a substituição destes por outros testes. A bioisenção baseia-se, entre outros requisitos, na classificação biofarmacêutica que avalia a permeabilidade e a solubilidade de fármacos e na forma farmacêutica.5 Para obter mais informações acerca desse tópico, ver o Capítulo 19 – Bioisenção.

 

Marco regulatório

Quando os medicamentos genéricos foram criados no Brasil, o registro de um medicamento como similar já existia há mais de vinte anos.6

Com a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999,1 definiu-se o conceito de medicamento similar válido atualmente e apresentou-se a definição de medicamento genérico com base nesse conceito, acrescentando-se a intercambialidade com o medicamento de referência apenas para o medicamento genérico. Apesar das semelhanças conceituais entre essas duas categorias de medicamentos apresentadas nessa lei, os requisitos regulatórios para o registro de medicamentos genéricos e similares não progrediram concomitantemente.

Embora para os medicamentos genéricos a legislação de registro, publicada seis meses após a Lei nº 9.787/1999,1 de 1999, já tenha contemplado a necessidade de apresentação de provas para comprovação da equivalência terapêutica entre o medicamento genérico e o medicamento de referência,7 a legislação de registro de medicamentos similares passou a contemplar essas provas de maneira efetiva para o registro somente em 2003.8

Ainda em 2003, foi publicada uma resolução para tratar da adequação dos medicamentos similares que já estavam registrados e disponíveis no mercado, cujo registro havia sido concedido sem a apresentação das provas de equivalência terapêutica, agora previstas na legislação. A Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 134, de 29 de maio de 2003,9 estabeleceu três prazos para apresentação de estudos de bioequivalência para esses medicamentos. Para o primeiro grupo de medicamentos listados na resolução, o estudo deveria ser apresentado no prazo de até um ano e meio após a publicação da resolução. Para o segundo grupo, de medicamentos antibióticos, antirretrovirais e antineoplásicos, os estudos deveriam ser apresentados na primeira renovação após a publicação da resolução. Finalmente, para os demais medicamentos similares registrados, o estudo deveria ser apresentado na segunda renovação após a publicação da resolução. Assim, espera-se que, em 2013, os estudos de bioequivalência de todos os medicamentos similares, exceto os de venda sem prescrição médica, já tenham sido apresentados.9

Diferentemente dos medicamentos genéricos, os medicamentos similares de venda sem prescrição médica ainda continuaram isentos da apresentação de estudos de bioequivalência até 2011.10 O prazo de apresentação desses estudos para os medicamentos similares que já estão registrados é na primeira renovação de registro a partir de 30 de junho de 2012. Dessa forma, até 2017, todos os similares de venda sem prescrição não isentos dos estudos de bioequivalência deverão apresentar o estudo.5

Hoje em dia, já foram apresentadas as provas de equivalência terapêutica necessárias para a maioria dos medicamentos similares e, ao final dos prazos de adequação, as provas de equivalência farmacêutica e bioequivalência apresentadas para os medicamentos similares serão iguais às dos medicamentos genéricos, uma vez que os requisitos regulatórios de qualidade, segurança e eficácia para o registro são essencialmente os mesmos para as duas categorias de medicamentos. Porém, mesmo com a apresentação de tais provas, por uma questão legal, apenas os medicamentos genéricos são intercambiáveis com o medicamento de referência.

Devido a essa harmonização dos requisitos para o registro de medicamentos genéricos e similares, a tendência é de que as normas de registro vigentes sejam atualizadas e unificadas.11

 

Requisitos para o registro

Cada empresa envolvida na fabricação do medicamento deve ter os seguintes documentos:

•Certificado de boas práticas de fabricação e controle emitido pela Anvisa;

•Certificado de responsabilidade técnica emitido pelo conselho de farmácia da região;

•Alvará sanitário emitido pela vigilância sanitária local;

•Autorização de funcionamento emitida pela Anvisa.4,10

 

Nem todo medicamento pode ser registrado como genérico ou similar. Desde que se enquadrem na de?nição e exista um medicamento de referência eleito, podem ser registrados como medicamentos genéricos ou similares aqueles que não se enquadram em outras categorias como, por exemplo, medicamentos biológicos, fitoterápicos, específicos.10

Porém, para os medicamentos genéricos ainda existem outras restrições que vêm se alterando ao longo do tempo. Até 2007, contraceptivos orais e hormônios endógenos de uso oral não podiam ser registrados como genéricos, o que passou a ser permitido com a publicação da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) no 16, de março de 2007.4,12

Atualmente, a legislação também especifica a impossibilidade de registro como medicamentos genéricos de produtos obtidos por biotecnologia, exceto os antibióticos, os fungicidas e outros a critério da Anvisa, antissépticos de uso hospitalar, produtos com fins diagnósticos, contrastes radiológicos, além de medicamentos isentos de prescrição médica, exceto aqueles listados na norma.4

Com a unificação das normas para o registro de medicamentos genéricos e similares, também é provável que essas diferenças entre o que pode ser enquadrado como medicamento genérico ou similar deixem de existir.11

 

Medicamento de referência

O registro do medicamento genérico ou similar é possível apenas com a eleição do medicamento de referência.

De acordo com a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976,6 medicamento de referência é o produto inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro.

A lista de medicamentos de referência é atualizada periodicamente e está disponível no portal eletrônico da Anvisa. Uma vez na lista, a comprovação de equivalência terapêutica do medicamento genérico ou similar é realizada tendo como referência esse medicamento.

A lista é, em regra, constituída por medicamentos inovadores que comprovaram eficácia e segurança por meio de estudo clínico. Porém, também existe a possibilidade de que sejam incluídos na lista medicamentos que passaram a se enquadrar como medicamentos novos, nos termos da RDC nº 134/2003,9 ou ainda medicamentos genéricos ou similares, em especial quando se verifica que o medicamento de referência inicialmente eleito não mais é comercializado/produzido pela empresa detentora do registro.13

Para a escolha de um medicamento genérico ou similar como medicamento de referência, avalia-se a semelhança dos dados farmacocinéticos obtidos no estudo de bioequivalência realizado com o medicamento a ser eleito e o antigo medicamento de referência, utilizando-se, para isso, parâmetros como intervalo de confiança bioestatístico; razão entre as áreas sob a curva (ASC) entre os medicamentos comparados; concentrações máximas (Cmáx) dos medicamentos avaliados e sobreposição das curvas farmacocinéticas parciais. Para os medicamentos de ação local ou tópica, adicionalmente aos estudos de equivalência farmacêutica, a eleição como medicamento de referência considera a formulação que mais se assemelha à do antigo medicamento de referência.13

Outros critérios, como histórico de notificações, queixas em relação ao produto no mercado brasileiro e antiguidade do registro também, são levados em consideração para a escolha de medicamento genérico e similar como medicamento de referência.13

Recentemente a Anvisa iniciou o processo de revisão dos medicamentos constantes de sua lista de referência, de forma que constarão na lista apenas medicamentos que foram avaliados tecnicamente pela área responsável quanto aos parâmetros de qualidade, eficácia e segurança e que são considerados padrão-ouro para gerar cópias.

 

Equivalência terapêutica

A formulação em que um fármaco é veiculado e seu processo de produção podem interferir na liberação e, consequentemente, na sua eficácia e na sua segurança. Medicamentos genéricos e similares podem ter excipientes diferentes dos do medicamento de referência qualitativa e quantitativamente, assim como processo produtivo. É por esse motivo que deve existir a comprovação de que medicamentos genéricos e similares são terapeuticamente equivalentes ao medicamento de referência.

O estudo de equivalência farmacêutica deve ser apresentado para toda solicitação de registro de medicamento genérico ou similar.4,10 Para obter mais informações sobre esse estudo, ver Capítulo 15 – Equivalência farmacêutica. Os estudos de bioequivalência devem ser apresentados dependendo das características do fármaco e da forma farmacêutica. O estudo convencional, que compara parâmetros farmacocinéticos, é realizado para medicamentos de ação sistêmica. Para medicamentos de ação local ou nos casos em que não é possível a quantificação do fármaco na corrente sanguínea, são necessários outros tipos de estudos comparativos, como ensaios farmacodinâmicos ou ensaios clínicos.5 O estudo de bioequivalência é abordado de forma detalhada no Capítulo 17 – Estudos de bioequivalência.

 

Produção

Os estudos de equivalência terapêutica apresentados em um pedido de registro de medicamento genérico ou similar são realizados com um lote especíico. Para que os resultados desse lote possam ser extrapolados para os demais lotes do medicamento que serão comercializados, é importante que o lote testado seja representativo do lote industrial proposto e que suas características sejam consistentes e reprodutíveis.

Para avaliação da consistência da formulação e do processo produtivo, a legislação vigente preconiza que se apresentem dossiês contendo registros de produção (ordem de produção, fórmula, processo produtivo, equipamentos e controles em processo), registros de controle de qualidade e estudos de estabilidade para três lotes, sendo um deles o lote da equivalência terapêutica.4,10

Qualquer alteração de tamanho, processo produtivo, equipamentos ou formulação que possa ocorrer em lotes subsequentes deve ser muito bem controlada, e o impacto dessas alterações nas características do medicamento deve ser avaliado. A documentação e as provas mínimas necessárias para essas modificações estão previstas na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 48, de 6 de outubro de 200914 (ver Capítulo 12 – Alterações pós-registro de medicamentos).

Assim, a melhor situação é aquela em que os estudos são realizados no lote fabricado em escala industrial. Por esta razão, a legislação solicita que estes sejam realizados com lotes industriais sempre que possível, como no caso de medicamentos importados ou já fabricados em escala industrial no Brasil.4,10 Porém, por razões econômicas, por vezes torna-se inviável a realização dos estudos em lotes industriais e estes são realizados com lotes-piloto. Neste caso, é de extrema importância que estes tenham sido fabricados com tamanho, processo produtivo e equipamentos que representem, da melhor forma possível, os dos lotes industriais. Os lotes produzidos em escala galênica não são aceitos para fins de registro. Para medicamentos cuja concentração do princípio ativo é menor do que 1 mg por unidade posológica, não são permitidos lotes-piloto com quantitativos diferentes dos lotes industriais, a fim de evitar potenciais problemas com a uniformidade na transposição de escala.15

Lote em escala piloto é um lote de produto farmacêutico produzido por um processo totalmente representativo e reprodutivo de um lote de produção industrial.15 Já os lotes de desenvolvimento farmacotécnico, também denominados de lotes galênicos ou lotes em escala laboratorial, são produzidos com a finalidade de pesquisa e início do estágio de desenvolvimento laboratorial, para dar suporte ao desenvolvimento da formulação e do acondicionamento ou, ainda, para dar suporte aos estudos não clínicos e clínicos, e podem ser de tamanhos bem reduzidos.16

Acerca do tamanho mínimo dos lotes-piloto, a primeira legislação de genéricos estabeleceu um limite mínimo de 100.000 unidades farmacotécnicas para formas farmacêuticas sólidas orais e 10% do tamanho do lote industrial para as demais formas farmacêuticas. Essa medida visava evitar que os lotes fabricados e submetidos para registro não representassem o tamanho verdadeiro do lote industrial do mesmo produto a ser fabricado no futuro (ou seja, minimizar o risco de que o processo de fabricação dos lotes-piloto não seja representativo do processo industrial). Se isto acontecesse, ou seja, se os lotes-piloto fabricados para registro não fossem representativos do processo industrial, isso levaria a problemas de escalonamento (scale up), com a necessidade de muitos ajustes que, por sua vez, poderia tornar o lote industrial muito diferente dos lotes-piloto fabricados para registro, os quais tiveram comprovada a intercambialidade com um medicamento de referência e cujos dossiês de produção e controle de qualidade foram submetidos para a apreciação da agência reguladora. Assim, se não observado esse requisito do tamanho mínimo dos lotes-piloto, havia o risco de que o estudo de bioequivalência e/ou equivalência farmacêutica realizado para o lote-piloto não pudesse ser extrapolado para o lote industrial de tamanho muito maior.1 A legislação brasileira atual estabelece o tamanho de 10% do lote industrial previsto ou a capacidade mínima do equipamento industrial, com uma quantidade mínima de 50.000 unidades farmacotécnicas para sólidos.15

scale up é uma extrapolação realizada por meio de um processo de trabalho que permite a mudança de uma escala laboratorial de desenvolvimento para uma escala piloto e posteriormente da escala piloto para uma escala ampliada de produção (industrial), sendo um importante mecanismo de seleção de equipamentos e de condições de operação industrial. Muitas formulações otimizadas em escala laboratorial apresentam alterações de suas propriedades quando produzidas na planta industrial.17

Diversas alterações no processo de fabricação de um produto podem ser necessárias no momento da transposição de escala. Lachman e colaboradores18 exemplificam isso com o processo de transferência de tecnologia na produção de comprimidos e de cápsulas de lotes laboratoriais para uma produção intermediária e em larga escala, no qual se deve considerar cuidadosamente cada fase da operação. Um processo que recorra ao mesmo tipo de equipamento gera resultados diferentes quando o tamanho do equipamento e a quantidade do material envolvido aumentam significativamente. Em algumas circunstâncias, a transposição de escala pode necessitar de alterações significativas do processo ao se usarem técnicas e equipamentos que são inadequados ou estão indisponíveis no laboratório de desenvolvimento.18

A primeira legislação de registro de medicamentos genéricos também solicitava validação de processo para os lotes apresentados, como forma de evidenciar que o processo conduziria a um produto de forma consistente, de acordo com as especificações predefinidas e as características de qualidade.7 Atualmente, apresentar a documentação de validação de processo não é requisito para a submissão no processo de registro e a documentação relacionada à validação de processo é avaliada no ato de concessão do certificado de boas práticas de fabricação da empresa.

Porém, nesta ocasião, a avaliação é feita para alguns produtos, de forma amostral, sendo que a validação de processo para cada medicamento fabricado deve estar ligada ao registro.

Assim, a fabricação de lotes-piloto representativos, o monitoramento da qualidade do processo produtivo, a avaliação do impacto de ajustes ou alterações e a validação do processo produtivo são necessários para garantir que a comprovação de qualidade, segurança e eficácia do medicamento apresentada para o registro seja mantida para os demais lotes.

 

Formulação

Na documentação de registro, deve ser apresentada a descrição de cada componente da fórmula do medicamento, com indicação de sua função e respectiva referência das metodologias analíticas de controle de qualidade. A fórmula do lote que foi submetido aos estudos de equivalência terapêutica será a referência para a definição das provas necessárias quando se solicita o registro de diferentes concentrações do medicamento. Caso as demais formulações com concentrações diferentes sejam proporcionais à submetida ao estudo in vivo, estas podem ser isentas de apresentação de bioequivalência, se demonstrada semelhança entre os perfis de dissolução. As fórmulas são consideradas proporcionais se todos os seus componentes estão na mesma proporção ou se a razão entre os excipientes e o peso total da formulação estiver dentro dos limites para alteração moderada de excipientes estabelecidos na RDC nº 48/2009 (ver Capítulo 19 – Bioisenção).4,5,10

A fórmula qualitativa de medicamento-teste e de referência deve constar nas bulas desses produtos. Porém, sua fórmula quantitativa e o processo produtivo não são informações de conhecimento público.

A empresa fabricante do medicamento genérico ou similar deve ser extremamente cuidadosa ao escolher excipientes diferentes dos do medicamento de referência, pois estes podem limitar o uso do medicamento por certas populações, como, por exemplo, medicamentos que contêm sacarose e etanol para pacientes diabéticos e pediátricos, respectivamente.

Além disso, o medicamento pode deixar de ser isento de apresentação de provas de bioequivalência se utilizar excipientes diferentes, como nos casos de medicamentos de aplicação tópica que não contêm excipientes de mesma função que os do medicamento de referência, uma vez que esses excipientes interferem na liberação e na permeação do medicamento. Outro exemplo são as soluções aquosas de uso oral: a presença ou não de excipientes que afetam a biodisponibilidade do fármaco nas fórmulas dos medicamentos de referência ou dos medicamentos genéricos e similares pode tornar necessária a apresentação de estudos de bioequivalência.5

Dessa forma, quanto mais próxima a formulação do genérico ou do similar da fórmula do medicamento de referência, mais segura será a comprovação de sua equivalência terapêutica, principalmente para os medicamentos isentos de apresentação de provas in vivo.

As informações sobre o desenvolvimento do medicamento são críticas para a avaliação da formulação proposta, bem como das especificações, métodos e processo produtivo adotados. Nesse sentido, é de extrema importância a participação ativa da equipe de pesquisa e desenvolvimento (P&D) no setor farmacêutico. Para obter mais informações sobre o desenvolvimento de produtos, ver Capítulo 13 – Desenvolvimento de produtos.

 

Fármaco

Atualmente, no registro de medicamentos genéricos, são permitidos no máximo três diferentes fabricantes do princípio ativo. Essa restrição não existe para medicamentos similares.4,10 Na revisão das normas de registro, o mesmo critério deve ser adotado para as duas categorias de medicamentos.11

As informações do fabricante do fármaco apresentadas para o registro devem incluir os dados gerais e o endereço de fabricação do fármaco, a rota de síntese, com descrição das moléculas intermediárias e solventes utilizados. Outras informações relevantes são as propriedades físico-químicas do fármaco, incluindo descrição física, pKa, polimorfismo, solubilidade em água, higroscopicidade, ponto de fusão e coeficiente de partição, bem como os dados de caracterização e estabilidade do fármaco.

Além disso, devem ser apresentadas descrições dos métodos analíticos, especificações e laudos com resultados do controle de qualidade realizado tanto pela empresa que fabrica o fármaco quanto pela empresa fabricante do medicamento. É imprescindível que o fabricante do medicamento realize também o controle de qualidade do fármaco que adquire do fornecedor. O controle deve incluir a quantificação e os limites dos principais contaminantes presentes.4,10

Os métodos utilizados para o controle de qualidade do fármaco podem constar em monografia oficial reconhecida pela Anvisa (definidas na Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 37, de 6 de julho de 200919) ou método interno. Neste último caso, deve-se apresentar também a validação dos métodos analíticos conforme o Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos.20

Há fármacos em que apenas um isômero ou uma estrutura cristalina é responsável pela atividade terapêutica. Consequentemente, para fármacos que apresentam quiralidade, devem-se apresentar dados sobre os teores dos estereoisômeros, cuja proporção possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento, e descrição dos testes para identificação e determinação dos estereoisômeros.4,10

Em relação à forma polimórfica, atualmente não existe regulamentação nacional sobre essa questão, e são seguidos os entendimentos adotados internacionalmente em farmacopeias e guias. Como regra geral, não é obrigatório que se utilize para o medicamento genérico ou similar a mesma forma polimórfica do medicamento de referência. Porém, as demonstrações de qualidade, estabilidade e bioequivalência são evidências necessárias para comprovação de que a forma polimórfica é viável. Uma vez garantida a sua viabilidade, a empresa detentora do registro deverá garantir sempre a aquisição da mesma forma polimórfica avaliada e aprovada no ato do registro do medicamento.

Formas polimórficas são as diversas formas cristalinas que a molécula do fármaco pode apresentar. Diferem em sua estrutura interna no estado sólido, mas não na estrutura química.

A forma polimórfica é determinada principalmente pela rota de síntese do fármaco. Em regra, quando o fármaco possui mais de uma forma cristalina, a presença majoritária de uma ou de outra dependerá do solvente utilizado na última etapa de sua rota de síntese. As condições de umidade, temperatura e pressão também podem favorecer a formação de um ou outro polimorfo.21

Diferentes formas polimórficas de um fármaco podem ter diferentes propriedades físico-químicas, incluindo ponto de fusão, reatividade química, solubilidade aparente, dissolução, propriedades óticas e mecânicas, pressão de vapor, densidade. Essas propriedades podem ter efeito direto na fabricação ou no processamento do medicamento, como comportamento durante a compressão, assim como na estabilidade, na dissolução e na biodisponibilidade do medicamento, podendo comprometer a qualidade, a segurança e a eficácia.22

As diferenças na solubilidade podem ter impacto significativo na absorção do fármaco no trato gastrintestinal, o que pode causar tanto ineficácia terapêutica quanto problemas de mais intensa toxicidade associados a fármacos de janela terapêutica estreita. Problemas quanto à utilização de diferentes formas polimórficas são abordados por Lee e colaboradores.23

Assim, é importante que a forma polimórfica utilizada na fabricação do lote que comprovou qualidade, bioequivalência e estabilidade seja mantida e que esta se mantenha estável no processo produtivo e ao longo do tempo, sendo que a possibilidade de transição da forma polimórfica durante o processo produtivo e o estudo de estabilidade deve ser considerada.

 

Controle de qualidade do produto acabado

Para o medicamento, também se deve apresentar, no processo de registro, os certificados das análises realizadas com os três lotes apresentados. Os métodos utilizados devem ter seu procedimento e as especificações devidamente descritos. Ainda, deve-se enviar validação completa para os casos em que não há monografia oficial para o produto acabado.4,10,20

Os testes mínimos exigidos para o controle de qualidade de cada produto devem ser fundamentados nas características do fármaco ou da formulação, na via de administração e na posologia do produto. Por exemplo, para suspensões intravenosas e oftálmicas, é necessário, além de outros testes, o controle do tamanho de partículas e o controle da esterilidade do produto. Outro exemplo são comprimidos que podem ser partidos. Partir comprimidos é uma situação que deve ser evitada sempre que possível. Porém, há situações de posologias especiais em que esta prática é utilizada. Nestes casos, devem ser realizados testes que avaliam a qualidade de cada parte. O Capítulo 26 – Ensaios de controle de qualidade aplicados às formas farmacêuticas, trata dos ensaios necessários para cada forma farmacêutica.

 

Estudos de estabilidade

A estabilidade farmacêutica é a capacidade que o produto farmacêutico tem de manter suas propriedades físico-químicas, microbiológicas e biofarmacêuticas dentro dos limites especificados durante todo o prazo de validade. O estudo de estabilidade deve conter testes para avaliar os atributos que podem se alterar ao longo do tempo: físicos, químicos, microbiológicos, eficácia de conservante e testes funcionais ou de desempenho.24

A estabilidade do medicamento depende de fatores ambientais, como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao próprio produto, como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação, tipo e propriedades dos materiais de embalagem.24

O prazo de validade é definido pelo estudo de estabilidade de longa duração. Porém, para fins de registro, poderá ser concedido prazo de validade provisório de até 24 meses, desde que seja apresentado estudo de estabilidade realizado nas condições de longa duração de 12 meses ou estudo de estabilidade acelerado realizado por seis meses, e que esse estudo esteja acompanhado dos resultados preliminares dos respectivos primeiros seis meses do estudo de longa duração. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de estudo de estabilidade de longa duração de 24 meses, e os resultados fora das especificações devem ser reportados à Anvisa.25 Quando se deseja obter um prazo de validade superior a 24 meses, deve-se apresentar estudo de estabilidade de longa duração concluído, contemplando o prazo de validade estabelecido.25 Para realizar o registro, devem-se apresentar resultados do estudo de estabilidade referentes a três lotes do medicamento. Estes devem preferencialmente ser os lotes para os quais foram apresentados dossiês de produção, sendo um deles o lote da equivalência terapêutica. Também é recomendável que, quando possível, sejam utilizados diferentes lotes do fármaco.24,25

Quando há mais de uma concentração ou volume para o medicamento, é permitida a utilização de modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, matrização ou agrupamento, com base no Plano de estudo de estabilidade reduzido de medicamentos disponível no portal da Anvisa.25

Os estudos de estabilidade devem ser conduzidos na embalagem primária do medicamento, por representar o “pior caso”, considerando que, durante o uso, o medicamento pode ser retirado da embalagem secundária. Estudos de fotoestabilidade também devem ser apresentados para comprovar a estabilidade do medicamento exposto à luz.

Ainda se devem realizar estudos de estabilidade em uso para prover informações sobre estabilidade de medicamentos após serem abertos, reconstituídos ou solubilizados, sendo que neste se deve simular o uso do medicamento na prática.24 Para obter mais informações acerca desse tópico, ver Capítulo 13 – Desenvolvimento de produtos.

 

Embalagem

Para as embalagens e os acessórios dosadores, devem ser apresentadas as especificações e os métodos analíticos utilizados para controle de sua qualidade.

O controle de qualidade das embalagens deve seguir requisitos farmacopeicos, quando existentes, e os padrões de qualidade aplicáveis. Atenção especial deve ser dada nos casos de embalagens de medicamentos injetáveis, em relação a requisitos físicos, microbiológicos e químicos, como, por exemplo, a possibilidade de extração de componentes da embalagem para o medicamento e de adsorção do fármaco na embalagem.

O medicamento genérico ou similar deve ter a quantidade de acessórios dosadores necessária para o tratamento completo. Assim, por exemplo, no caso de cremes vaginais, cuja posologia prevê o tratamento completo durante uma semana, devem ser fornecidos sete aplicadores.

 

Bula

As bulas e os rótulos são instrumentos de informação sobre medicamentos dirigidos aos pacientes, aos dispensadores e aos prescritores.26 Esse assunto é abordado de forma detalhada no Capítulo 28 – Bula e rótulos.

Uma vez que os medicamentos genéricos e similares são registrados por meio da comprovação de que são equivalentes a um medicamento de referência, indicações terapêuticas, posologia, reações adversas, contraindicações, restrição de venda e demais informações de bula devem estar de acordo e não podem ser inferiores às do medicamento de referência, sendo que a Anvisa pode exigir a complementação de dados sempre que houver recomendação técnica.4,10,27

Por exemplo, a presença de excipientes diferentes entre o medicamento de referência e o medicamento genérico e similar pode gerar a necessidade de advertências diferentes nas bulas e nas rotulagens de um e outro.

 

Rotulagem

A rotulagem de medicamentos genéricos deve seguir um padrão visual estabelecido, que visa à fácil identificação destes pelos consumidores, incluindo a frase “Medicamento genérico Lei nº 9.787/1999”1 e o logotipo que os identifica impresso dentro de uma faixa amarela. O logotipo consiste em uma letra “G” estilizada, e as palavras “Medicamento Genérico” são escritas na cor azul e inseridas em um retângulo amarelo.28 Já a rotulagem dos medicamentos similares não apresenta peculiaridades em relação à rotulagem dos demais medicamentos.28

 

Medicamentos importados

Quanto aos medicamentos genéricos e aos similares fabricados no exterior, mesmo para os que serão importados na embalagem final, a empresa importadora deve realizar novamente o controle de qualidade do medicamento em solo nacional. Assim, é requisito para o registro que sejam apresentados descrição do método, especificações e laudos com resultados do controle de qualidade realizado no Brasil, além das validações dos métodos, quando aplicável. No caso de transferência de método da matriz para a subsidiária no Brasil, a Resolução Específica (RE) nº 899, de 29 de maio de 2003,20 preconiza a avaliação dos parâmetros de precisão, especificidade e linearidade, desde que a validação da matriz completa seja apresentada.4,10,20,29 Dessa forma, a importadora deve contar com laboratório de controle de qualidade próprio no qual seja possível realizar ou repetir todos os testes que foram executados pelo fabricante do medicamento.29

É importante destacar ainda que a Lei nº 6.360/19766 estabelece, em seu artigo 18, capute parágrafo 1º , que nenhum medicamento importado poderá ser registrado no Brasil sem a comprovação de registro no país de origem ou em outro país estrangeiro no qual o produto já seja comercializado. Assim, mesmo que o medicamento seja genérico ou similar, para realizar o registro no Brasil, a empresa deve apresentar certificados de autoridade sanitária estrangeira que comprovem a comercialização do medicamento em outro país.4,6,10 Essa exigência legal acarreta outra consequência: como o medicamento importado deve apresentar registro e ser comercializado em outro país, os dossiês de produção devem corresponder, via de regra, a três lotes industriais fabricados nos últimos três anos, e não a lotes-piloto.4,10

Todos os demais documentos exigidos para registro de medicamento genérico ou similar produzidos no Brasil são também exigidos para medicamentos importados, inclusive cópia do certificado de boas práticas de fabricação e controle (CBPFC) atualizado, para as empresas envolvidas no processo de produção e embalagem.4,10

 

Renovação do registro

A empresa que detém o registro de um medicamento deve solicitar sua renovação a cada cinco anos. A renovação do registro deve ser protocolada na Anvisa, no mínimo seis meses antes do vencimento do registro do medicamento. Caso essa providência não seja tomada, é declarada a caducidade do registro do produto.6

Para realizar a renovação, a empresa deve comprovar que cumpre as boas práticas de fabricação, apresentar o certificado de responsabilidade técnica, o estudo de estabilidade de longa duração concluído e o relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica. Além disso, a empresa deve apresentar leiaute da bula e embalagens do medicamento e lista com todas as mudanças pós-registro ocorridas durante o último período de validade do produto.

Para medicamentos importados, devem-se apresentar ainda cópias dos laudos do controle de qualidade físico-químico, químico, microbiológico e biológico de três lotes importados, emitidos pelo importador no Brasil.

A comercialização do produto nos últimos cinco anos é condição para que o registro seja renovado, de forma que também devem ser apresentadas cópias de notas fiscais comprovando a comercialização.4,10

No momento da renovação de registro do medicamento, realizam-se também as adequações do registro a requisitos legais que foram criados após a sua concessão, como, por exemplo, apresentação de provas de bioequivalência para os medicamentos similares em adequação.5,9

 

Perspectivas

O registro de medicamentos genéricos e similares no Brasil está em contínuo processo de expansão. As empresas farmacêuticas têm lançado cada vez mais cópias de medicamentos cujas patentes já expiraram, promovendo, assim, mais acesso para a população a medicamentos de menor custo. Paralelamente, tem ocorrido a harmonização dos requisitos para registro de medicamentos genéricos e similares, trazendo a perspectiva de atualização e unificação das normas de registro para ambas as categorias.

Destaca-se, nesse processo evolutivo, a necessidade do investimento das indústrias farmacêuticas em pesquisa e desenvolvimento desses medicamentos, os quais apresentam processos de fabricação e tecnologias complexas, bem como o aperfeiçoamento das normas regulatórias e o processo de avaliação da documentação de registro de medicamentos genéricos e similares.

 

Referências

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2.Araújo LU, Albuquerque KT, Kato KC, Silveira GS, Maciel NR, Spósito PA, et al. Medicamentos genéricos no Brasil: panorama histórico e legislação. Rev Panam Salud Publica. 2010;28(6):48092.

3.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução – RDC n° 31, de 11 de agosto de 2010. Dispõe sobre a realização dos estudos de equivalência farmacêutica e de perfil de dissolução comparativo. Diário Oficial da União. 12 ago 2010;Seção 1:36-8.

4.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução – RDC n° 16, de 2 de março de 2007. Aprova o regulamento técnico para medicamentos genéricos. Diário Oficial da União. 5 mar 2007;Seção 1:29-30.

5.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução – RDC n° 37, de 3 de agosto de 2011. Dispõe sobre o guia para isenção e substituição de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência e dá outras providências. Diário Oficial da União. 5 ago 2011;Seção 1:117-9.

6.Brasil. Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos e dá outras providências. Diário Oficial da União. 24 set 1976;Seção 1:12647.

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8.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n° 133, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre o registro de medicamento similar e dá outras providências. Diário Oficial da União. 19 set 2003;Seção 1:23-5.

9.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n° 134, de 29 de maio de 2003. Dispõe sobre a adequação dos medicamentos já registrados. Diário Oficial da União. 2 jun 2003;Seção 1:26-8.

10.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n° 17, de 2 de março de 2007. Dispões sobre o registro de medicamentos similar e dá outras providências. Diário Oficial da União. 5 mar 2007;Seção 1:30.

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13.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC nº 35, de 15 de junho de 2012. Dispõe sobre os critérios de indicação, inclusão e exclusão de medicamentos na Lista de Medicamentos de Referência. Diário O?cial da União. 19 jun 2012; Seção 1:49-50.

14.Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC n° 48, de 6 de outubro de 2009. Dispõe sobre realização de alteração, inclusão, suspensão, reativação, e cancelamento pós-registro de medicamentos e dá outras providências. Diário Oficial da União. 7 out 2009;Seção 1:60-7.

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Leituras recomendadas

Alencar RS. Medicamentos no Brasil: uma análise crítica da dinâmica técnica-setorial (1996-2006)[dissertação]. Brasília: UnB; 2007.

Brasil. Decreto nº 3961, de 10 de outubro de 2001. Altera o Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977, que regulamenta a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976. Diário Oficial da União. 11 out 2001; Seção 1:15-7.

Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Instrução Normativa n° 4, de 3 de agosto de 2011. Dispõe sobre a lista de fármacos candidatos à bioisenção baseada no sistema de classi?cação biofarmacêutica (SCB) e dá outras providências. Diário Oficial da União. 5 ago 2011;Seção 1:119.

Calixto JB, Siqueira Jr JM. Desenvolvimento de medicamentos no Brasil: desafiosGazeta Médica da Bahia. 2008;78(1):98-106.

Said DMP. Registro sanitário de medicamentos: uma experiência de revisão [dissertação]. Rio de Janeiro: FIOCRUZ; 2004.

World Health Organization. Annex 5: international stability testing: guidelines for stability testing of pharmaceutical products containing well established drug substances in conventional dosage forms. Geneva: WHO; 1996. Who Technical Report. Series. 863.

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