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Novos Anticoagulantes no Tratamento do Tromboembolismo Venoso

Autor:

Lucas Santos Zambon

Doutorado pela Disciplina de Emergências Clínicas Faculdade de Medicina da USP; Médico e Especialista em Clínica Médica pelo HC-FMUSP; Diretor Científico do Instituto Brasileiro para Segurança do Paciente (IBSP); Membro da Academia Brasileira de Medicina Hospitalar (ABMH); Assessor da Diretoria Médica do Hospital Samaritano de São Paulo.

Última revisão: 04/03/2015

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Especialidades: Medicina Hospitalar/Medicina de Emergência/Cardiologia/Pneumologia /Cirurgia Vascular

 

Introdução

        Episódios de tromboembolismo venoso podem ser frequentes tanto em pacientes ambulatoriais como em pacientes hospitalizados. O tromboembolismo venoso (TEV) tem basicamente dois espectros de doença: a trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (TEP). A distribuição entre estas duas entidades é de que dois terços dos episódios de TEV são TVPs e um terço são TEPs. O prognóstico da TVP é muito bom, e fatalidades ocorrem em até 30% dos casos de TEP sem tratamento. Já com anticoagulação, esta mortalidade cai para cerca de 2% a 8%.

 

Anticoagulação

         A anticoagulação é a base do tratamento de qualquer episódio de TEV. O objetivo do tratamento nos casos de TVP é diminuir a extensão do trombo, a possibilidade de embolia pulmonar e impedir a recorrência de nova TVP. Anticoagular os pacientes de forma adequada diminui para 3,4% a chance de TEP não fatal e para 0,4% a chance de TEP fatal. Já no caso do TEP, a anticoagulação diminui a mortalidade e a chance de episódios recorrentes.

         Os pacientes com TEV na fase aguda são frequentemente tratados inicialmente com um anticoagulante parenteral, como a heparina não fracionada ou uma heparina de baixo peso molecular (HBPM), como a enoxaparina (Clexane®). Qualquer opção que seja tomada está igualmente bem embasada na literatura quanto a desfechos positivos e negativos, pois todos são associados com taxas semelhantes de mortalidade, recorrência de TEV, ou chance de hemorragia grave. Para a maioria dos pacientes, antagonistas de vitamina K por via oral como a varfarina (ou coumadin) são tradicionalmente iniciados no mesmo dia de início da terapia parenteral, sendo feita dose apenas após o início da anticoagulação parenteral, e então a dose é titulada para manter um INR entre 2 e 3. 

       Depois de cerca de cinco dias, o anticoagulante parenteral consegue ser suspenso e a varfarina (desde que esteja em nível terapêutico com base no INR do tempo de protrombina) é continuada como monoterapia, geralmente durante pelo menos 3 a 6 meses.

 

Comparação Geral dos Anticoagulantes Orais

       Por mais de meio século, a varfarina, um antagonista da vitamina K, foi o único anticoagulante oral disponível. Esta droga tem um índice terapêutico estreito, e há múltiplas interações medicamentosas e dietéticas que afetam a segurança e eficácia do seu uso. Uma metanálise revelou que há 44% de complicações hemorrágicas com varfarina quando o INR está acima do índice terapêutico, e que ocorrem 48% de ocorrência de novos eventos tromboembólicos quando o INR está em nível sub-terapêutico. As dificuldades para atingir anticoagulação ideal com tratamento com varfarina são atribuídas ao seu início lento de ação, efeitos farmacológicos variáveis ??e numerosas interações com alimentos e medicamentos. Estas deficiências levaram ao desenvolvimento de novos anticoagulantes orais. Recentemente, diversas opções têm sido estudadas, e em várias situações clínicas, incluindo fibrilação atrial, profilaxia de TEV e tratamento de TEV. É importante ressaltar as diferenças entre essas novas drogas e as mais antigas, que já estão bem sedimentadas na prática clínica.

        Os novos anticoagulantes orais têm ação de início rápido e são administrados em doses fixas, sem necessidade de monitoramento laboratorial de rotina, como é o caso clássico dos antagonistas de vitamina K. Além disso, tem meia-vida curta, o que facilita o manejo do paciente quando há necessidade de suspensão dessas drogas para realização de um procedimento diagnóstico ou cirúrgico. Por outro lado, a menor meia-vida gera maiores riscos quando se trata de esquecimento na tomada de uma dose que seja.

       Diferentemente dos antagonistas de vitamina K, estas novas medicações apresentam poucas interações fármaco-fármaco ou fármaco-alimento e isto as torna mais convenientes para uso do que a varfarina e o coumadin. Isso inclusive é motivo de grande preocupação por parte do médico que prescreve um antagonista de vitamina K, uma vez que mesmo a alimentação do paciente em casa pode influenciar os resultados clínicos.

       Algo a se ressaltar é que os antagonistas de vitamina K, quando em situação de intoxicação do paciente, podem fornecer vitamina K, plasma fresco congelado e complexo protrombínico como antídotos, e tais medidas já são bem estudadas. Já no caso dos novos anticoagulantes orais, não existem antídotos específicos estudados para os casos de intoxicação.

       Na Tabela 1 podemos ver mais detalhes comparativos dos anticoagulantes orais.

 

Tabela 1. Anticoagulantes Orais

Droga

Mecanismo de Ação

Dose

Detalhes

Varfarina

Antagonista de vitamina K

2 a 10mg/dia (média)

Objetivo de INR: 2 a 3

Rivaroxaban

Inibidor do fator Xa

15mg 2x/dia por trêssemanas, depois 20mg 1x/dia

Evitar se clearance de creatinina <30mL/min

Apixaban

Inibidor do fator Xa

10mg 2x/dia por sete dias, depois 5mg 2x/dia

Evitar se clearance de creatinina <30mL/min

Dabigatran

Inibidor de trombina

150mg 2x/dia

Evitar se clearance de creatinina <30mL/min

 

 

Novos Anticoagulantes Orais

       O rivaroxaban (Xarelto®), o dabigatran (Pradaxa®) e o apixaban (Eliquis®) já vêm sendo estudados para o tratamento de TEV agudo. Alguns detalhes de farmacologia em comparação à varfarina podem ser vistos na Tabela 2.

 

Rivaroxaban

      O rivaroxaban (Xarelto®) é um inibidor do fator Xa oral. É droga que se liga de forma reversível ao sítio de atividade do fator Xa, sem mediação antitrombina, afetando a atividade do Xa livre e ligado a plaquetas. 

      Um estudo randomizado (EINSTEIN) com 3.449 pacientes comparou o rivaroxaban sozinho em relação à terapia padrão com a HBPM (Enoxaparin) associada a um antagonista da vitamina K para o tratamento de TEV aguda. O rivaroxaban não foi inferior à terapia padrão na redução da taxa de TEV recorrente (2,1% para rivaroxaban versus 3,0% para tratamento tradicional). A taxa de sangramento não grande, grande ou clinicamente relevante (objetivo primário de segurança), foi o mesmo em ambos os grupos.  Um segundo estudo randomizado, aberto (EINSTEIN-PE), com 4832 pacientes com TEP descobriu que rivaroxaban foi não inferior à enoxaparina (mais um antagonista da vitamina K) na redução da taxa de TEV recorrente (2,1% para rivaroxaban versus 1,8% para tratamento tradicional) com uma taxa semelhante de sangramento não grande, grande ou clinicamente relevante.

 

Apixaban

      O apixaban (Eliquis®) é um inibidor oral do fator Xa. É droga que inibe a atividade do fator Xa livre e ligado a plaquetas, de forma reversível e seletiva, além de bloquear a atividade da protrombinase. 

Um estudo duplo-cego randomizado (AMPLIFY) com seis meses de duração e que incluiu 5.395 pacientes, fez uma comparação entre o uso do apixaban sozinho contra o uso de enoxaparina mais varfarina para tratamento de caso de TEV agudo. O apixaban duas vezes ao dia não foi inferior na prevenção de TEV recorrente ou morte relacionada ao tromboembolismo venoso. 

     Hemorragias graves e o desfecho primário de segurança, ocorreram menos frequentemente com apixaban (0,6% vs 1,8%).

 

Dabigatran

     O dabigatran (Pradaxa®) é um inibidor direto de trombina oral. É uma pró-droga que é rapidamente convertida em sua forma ativa no plasma e no fígado. O composto ativo se liga de forma competitiva e reversível ao sítio de atividade da trombina, bloqueando sua atividade pró-coagulante.

Um estudo duplo-cego randomizado (RE-COVER) de seis meses de duração com 2.539 pacientes, comparou a varfarina e o dabigatran para o tratamento de TEV agudo após o tratamento inicial com um anticoagulante parenteral. O dabigatran duas vezes ao dia não foi inferior à varfarina na prevenção de TEV recorrente (2,3% para dabigatran e 1,9% para varfarina) ou morte relacionada com TEV (0,1% para dabigatran e 0,2% para varfarina). As taxas de sangramento maior foram semelhantes nos dois grupos (1,6% com dabigatran e 1,9% com varfarina), porém com menores taxas de sangramento no geral com dabigatran (16,1% vs 21,9%).

 

Tabela 2. Aspectos Farmacológicos dos Anticoagulantes Orais

Droga

Metabolismo

Excreção

Meia-Vida (h)

Pico (h)

Varfarina

Hepático

92% renal

40

72-96

Rivaroxaban

Hepático

66% renal

33% fecal

5-9 ou

9-13 (idosos)

2-4

Apixaban

Hepático

27% renal

63% fecal

10-14

3-4

Dabigatran

Hepático

80% renal

20% fecal

14-17

2

 

 

Trocando a Medicação Usada Pelo Paciente

      Se for necessária (ou viável) troca entre os anticoagulantes orais, deve ser atentar a alguns detalhes que serão sugeridos a seguir.

 

Para passar de varfarina para um novo anticoagulante:

Para dabigatran: suspender varfarina e iniciar dabigatran quando INR < 2;

Para rivaroxaban: suspender varfarina e iniciar dabigatran quando INR < 3;

Para apixaban: suspender varfarina e iniciar dabigatran quando INR < 2.

 

Para passar de um novo anticoagulante para varfarina:

A partir do dabigatran:

Se ClCr = 50 mL/min/1.73m2, iniciar varfarina três dias após suspender dabigatran;

Se ClCr =30 to <50 mL/min/1.73m2, iniciar varfarina dois dias após suspender dabigatran;

Se ClCr 15-30 mL/min/1.73m2, iniciar varfarina um dias após suspender dabigatran;

 

A partir do rivaroxaban:

Se ClCr = 50 mL/min/1.73m2, iniciar varfarina quatro dias após suspender rivaroxaban;

Se ClCr =30 to <50 mL/min/1.73m2, iniciar varfarina três dias após suspender rivaroxaban;

Se ClCr 15-30 mL/min/1.73m2, iniciar varfarina dois dias após suspender rivaroxaban;

 

       A partir do apixaban: suspender o apixaban, iniciar um anticoagulante parenteral junto com a varfarina e manter este até que o INR se encontre em nível terapêutico.

 

Manejo da Intoxicação ou Sangramento

      Não há agentes reversores específicos para casos de intoxicação ou sangramento causado pelos novos anticoagulantes orais. Deve-se lembrar de que o efeito anticoagulante, dado um paciente com função renal normal, não deve ultrapassar 48h.

      Uma medida geral como o uso de carvão ativado em casos onde se identifica precocemente a ingesta abusiva/acidental pode ser realizada. Hemodiálise é uma opção para os casos de problemas com dabigatran uma vez que  é capaz de remover até 60% da droga. Já para o rivaroxaban e apixaban, dada a grande taxa de ligação a proteínas plasmáticas, a hemodiálise é inefetiva.

     As possibilidades disponíveis para uso são o plasma fresco congelado e o complexo protrombínico, a despeito de não existirem estudos que respaldem seu uso.

 

Bibliografia

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Martins, HS et al. Emergências Clínicas: Abordagem Prática. 8a edição. Barueri, SP: Manole, 2013. 

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Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al; AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013;369(9):799-808

Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342-2352

Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, et al; EINSTEIN Investigators. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363(26):2499-2510. 

Büller HR, Prins MH, Lensin AW, et al; EINSTEIN–PE Investigators. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.?N Engl J Med. 2012;366(14):1287-1297.

 

 

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