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Adrenalite e doença de addison autoimune

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 20/03/2015

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Introdução

A glândula adrenal foi descrita pela primeira vez em 1552 por Bartolomeu Eustáquio como "glandulae Renis incumbentes", na obra Opuscula Anatômica. A sua função permaneceu um mistério durante séculos, mas  em 1885 sua função começou a ser desvendada a ser quando Tomas Addison descreveu as características clínicas de onze pacientes com insuficiência adrenal primária. Em 1949, com a síntese da cortisona para o tratamento da doença, tornou-se disponível, o que revolucionou o tratamento da doença.

O papel da autoimunidade na doença adrenal primária tornou-se clara após o trabalho de Anderson e colaboradores, que em 1957 demonstraram a presença de autoanticorpos do córtex adrenal (ACA) no soro de pacientes com a doença de Addison, estes ACA são das subclasses de imunoglobulina IgG1, IgG2 e IgG4 e são encontrados em 60 a 81% dos pacientes com etiologia autoimune suprarrenal crônica. Em 1992 identificou-se que a enzima era a 21-OH hidroxilase, o principal antígeno reconhecido pelos ACA e seu alvo.

 

Epidemiologia

Existem dois tipos de insuficiência adrenal: primária e secundária. A insuficiência adrenal primária crônica tem uma prevalência de 93-140 casos por milhão e uma incidência de 4,7 a 6,2 casos por milhão de habitantes em populações caucasianas. A incidência de insuficiência adrenal secundária é muito maior. É provável que a real prevalência da doença seja maior, pois é grande o número de diagnósticos equivocados e subdiagnósticos. Um levantamento de pacientes com Doença de Addison da Adrenal National Diseases Foundation verificou que 60% dos pacientes procuraram a atenção de dois ou mais médicos antes que o diagnóstico correto fosse realizado.

A adrenalite autoimune (AAI) é a principal causa de insuficiência adrenal nos países desenvolvidos, após a introdução da terapia da tuberculose, sendo responsável por 68 a 94% dos casos nos estudos europeus e norte-americanos. AAI é isolada em 40% dos casos, ou parte de uma síndrome poliglândular autoimune nos outros 60% dos casos. No Brasil, a AAI também é a causa mais frequente de insuficiência adrenal primária.

Nas duas primeiras décadas de vida, a maior parte dos casos cerca de 70% dos casos ocorre no sexo masculino , após a terceira década de vida passa a ocorrer uma preponderância substancial de casos do sexo feminino de 81%. Em pacientes, em que a AAI é parte de uma das síndromes autoimunes poliglandulares há também predominância do sexo feminino de 70%.

 

Patogênese da AAI

Tanto a imunidade humoral como a imunidade celular apresenta um papel importante na patogênese da AAI. Fatores ambientais precipitantes  como infecções virais, drogas, tabagismo, alimentação e estresse em indivíduos com predisposição genética para o desenvolvimento da doença podem ser um fator decisivo para o aparecimento da doença. Com relação à susceptibilidade genética, tem sido observada uma associação com HLA B8, DR3 e alelos DR4, exceto em casos de síndromes poliglandulares, situação em que nenhuma associação HLA específica foi encontrada.

A principal característica da AAI é a presença de anticorpos séricos contra as enzimas esteroidogênicas. Anticorpos contra 21-hidroxilase foi o mais prevalente nas diferentes séries de casos. O papel dos ACA na patogênese da AAI não foi completamente estabelecido, ao que parece a destruição das células do córtex adrenal é causada predominantemente pela ação de linfócitos T, e produção de anticorpos contra a 21-hidroxilase é um evento secundário para liberação e secreção de peptideos que influenciam essa destruição. Assim, os anticorpos contra a 21-hidroxilase são provavelmente muito mais marcadores serológicos do processo autoimune do que a causa do mesmo. Estes anticorpos são apontadas como IgGs na sublasse IgG1 ou IgG2a, sugerindo que os linfócitos T helper (Th) estão envolvidos na destruição do córtex adrenal em pacientes com doença de Addison autoimune.

Em relação à imunidade celular, redução da função T-celll supressoras e o aumento da população de células T circulantes foram descritas em pacientes com AAI.  

 

Alterações anátomo-patológicas

As glândulas suprarrenais na AAI são invariavelmente pequenas. A histopatologia revela um infiltrado de células mononucleares generalizadas com linfócitos, plasmócitos e macrófagos durante a fase ativa. A estrutura de três camadas histológica normal da glândula adrenal passa a não ser mais distinguível, e existe um pleiomorfismo e necrose das células do córtex adrenal.

 

Manifestações clínicas

A doença de Addison é o resultado final do processo de destruição que ocorre na AAI, inicialmente há uma fase subclínica e depois que, pelo menos 90% da glândula suprarrenal, estiver destruída aparecem os sintomas de insuficiência adrenal. A insuficiência adrenal aguda é uma doença com risco de vida e as suas principais manifestações são hipotensão severa, choque hipovolêmico, dor abdominal aguda, náuseas e vômitos. Outros sintomas incluem anorexia, febre, fraqueza, fadiga, letargia e confusão mental. A maioria dos pacientes que procuram  o serviço de emergência apresentam fatores predisponentes que aumentam de forma aguda a necessidade de corticosteroides, como trauma, cirurgia e infecções. A presença de choque não responsiva a volume e drogas vasopressoras é um achado sugestivo da presença de insuficiência adrenal.

No caso de apresentação como doença crônica, a principal manifestação é a astenia, os pacientes também podem apresentar fraqueza, sensação de falta de energia e perda de peso. Problemas gastrointestinais também são frequentes, e incluem náuseas e dor abdominal, possivelmente relacionados com a perda de motilidade intestinal, que tem estimulação parcialmente adrenérgica. Tonturas, irritabilidade e hipotensão postural também são  queixas frequentes; os pacientes podem ficar sem diagnóstico específico por muitos anos até que uma pequena infecção leve a colapso cardiovascular. Hiperpigmentação e “ânsia por comer sal “são sintomas e sinais altamente específicos para o diagnóstico de insuficiência adrenal primária.

A doença tem início insidioso e pode levar anos para ser diagnosticada, ou até o desenvolvimento de crise aguda por uma doença intercorrente. Os achados principais da doença são descritos, assim como sua frequência na Tabela 1.

 

AAI e as doenças poliglandulares autoimunes (DPGA) e autoimunes

A AAI faz parte de uma doença autoimune poliglâdular (DPGA ou PGA), em 60% dos casos. A AAI é uma parte importante da DPGA tipo 1 e 2. A DPGA tipo 1 também chamada de doença poliglândular autoimune associada à candidíase é presente em até 15% dos pacientes com AAI, e é definida pela presença de insuficiência adrenal, hipoparatiroidismo e candidíase mucocutânea crônica com aparecimento frequentemente durante a infância, sendo associada a mutações do gene AIRE. A DPGA tipo 2, por sua vez, compreende insuficiência adrenal e doença autoimune da tireoide (Síndrome de Schmidt) ou diabetes mellitus tipo 1 (Síndrome de Carpenter) e as endocrinopatias incluem hipogonadismo primário, diabetes mellitus tipo 1 e outras doenças autoimunes, como vitiligo, gastrite atrófica autoimune, entre outras, sendo fortemente associada ao HLA-DR3 e CTLA-4.

A AAI pode ainda ocorrer associada com outras doenças autoimunes, mas sem doença autoimune da tiroide na DPGA tipo 4, mas é muito menos frequente do que nas DPGAs tipo 1 e 2.

 

Achados de exames complementares

A hiponatremia é descrita em 85 a 90% dos pacientes, mas geralmente é menos pronunciada do que na insuficiência adrenal secundária. A hipercalemia é encontrada em aproximadamente 65% dos pacientes. As glândulas suprarrenais são geralmente pequenas, em contraste com maiores volumes observados no acomentimento adrenal pela tuberculose e neoplasias, assim no paciente com insuficiência adrenal com pequenas glândulas suprarrenais não calcificadas em tomografia abdominal a AA é a provável etiologia.

A Tabela 2 resume os achados laboratoriais na AAI. O diagnóstico depende da demonstração de produção inapropriadamente baixa de cortisol. Os níveis de cortisol medidos entre 8 e 9 da manhã, menores que 3 mcg/dl, são fortemente sugestivos do diagnóstico de insuficiência adrenal. Níveis de cortisol maiores que 19 mcg/dl, por sua vez, excluem este diagnóstico. Níveis entre 3 e 19 mcg/dl exigem testes adicionais. Alternativamente, um teste de curta duração com ACTH sintético (cosytropina) de estimulação da adrenal pode ser realizada utilizando uma dose intravenosa de 250 mcg de ACTH sintético. Se depois de 30 ou 60 minutos da injecção de cosytropina  a dosagem de cortisol tiver um pico menor que18 mcg/dl (500 nmol/l), o diagnóstico de insuficiência adrenal é confirmado. O uso do teste de estimulação com ACTH de baixa dose ou teste de hipoglicemia induzida por insulina são geralmente desnecessários e restritos a situações em que exista suspeita de insuficiência adrenal secundária.

 

Autoanticorpos

Por muitos anos, o melhor marcador da AADI tem sido a presença de altos títulos de anticorpos contra córtex adrenal (ACAS), detectados por imunofluorescência em fragmentos criostáticos das glândulas adrenais. Estes autoanticorpos se ligam às três zonas do córtex adrenal. Baixos títulos de ACAs foram descritos em pacientes com adrenalite tuberculosa inequívoca, o que gera, portanto dúvida na performance deste exame para o diagnóstico de AAI. Recentemente, a identificação da enzima esteroide-21-hidroxilase como o antígeno permitiu o desenvolvimento de ensaios altamente sensíveis e específicos para Acs anti-21-hidroxilase (CYP21A2 ou P450c21)). Os alvos dos anticorpos são as enzimas esteroidogênicas: scc P450 (CYP11A1 enzima de clivagem da cadeia lateral), P450c17 (CYP17, 17-alfa hidroxilase), e P450c21 (CYP 21A2, 21-hidroxilase). Esses autoanticorpos podem estar presentes em 80% dos casos. Os anticorpos antiadrenais são mais comuns em mulheres, pacientes adultos com estes autoanticorpos desenvolvem em 21% dos casos insuficiência adrenal franca e em 29% dos casos insuficiência adrenal subclínica após um seguimento de quase quatro anos. O risco de progressão para insuficiência adrenal é maior em crianças. A presença de AC-anti 21-hidroxilase em pacientes com DPGA tipo 1 tem um valor preditivo para o desenvolvimento de insuficiência adrenal de 92% nessa população.

 

Critérios diagnósticos

Em primeiro lugar, é necessário diagnosticar a insuficiência adrenal. O segundo passo é definir a natureza autoimune do processo, emboranão existem critérios de diagnóstico disponíveis e Brandão-Neto e Carvalho propuseram alguns critérios para este diagnóstico. O ponto principal no diagnóstico diferencial é  excluir condições secundárias que podem causar insuficiência adrenal, como tuberculose, HIV, drogas e desordens genéticas. Após a exclusão destas condições, é importante o achado de imagem das glândulas adrenais, o achado de glândulas adrenais de tamanho aumentado na imagem de glândulas adrenais torna a AAI improvável. Por outro lado, imagem com glândulas diminuídas e sem calcificações e a presença de autoanticorpos contra as glândulas adrenais praticamente confirma o diagnóstico de AAI. Alternativamente, na ausência destes anticorpos e com as condições autoimunes concomitantes, o diagnóstico provável pode também ser realizado, como podemos ver na tabela 3.

 

Diagnóstico diferencial

Existem algumas condições que podem mimetizar o choque que ocorre na insuficiência adrenal, estas situações incluem sepse, hipovolemia, choque cardiogênico, intoxicação exógena. A hipercalemia pode ocorrer na insuficiência renal, a dor abdominal que pacientes com insuficiência adrenal desenvolvem também já foi descrita na porfiria. Neoplasias malignas também são um diagnóstico diferencial importante para aqueles que apresentam queixas gastrointestinais e perda de peso. As condições clínicas que induzem a hiperpigmentação (uso de drogasantimaláricas, antineoplásicas, tetraciclinas, fenotizinas, zidovudina), hemocromatose, porfiria cutânea tardia, e o uso de metais pesados também devem ser excluídos.

A abordagem para identificar a causa da insuficiência adrenal primária depende do histórico dos pacientes e a presença de doenças associadas.

A tomografia de abdome deve ser realizada, e na presença de glândula adrenal alargada e calcificações a AAI é excluída. Em homens jovens e particularmente em meninos com menos de 15 anos deve ser excluída a adrenoleucodistrofia, mesmo se o paciente não tem sintomas neurológicos.

 

Tratamento

O tratamento inicial padrão é a reposição com corticosteroides. Durante uma crise aguda, o tratamento não deve ser adiado para realização de exames diagnósticos. A hidrocortisona, por via intravenosa em dose de 100 mg seguido por 50 a 100 mg a cada 6 horas deve ser dada em todos os pacientes com forte suspeita clínica de AAI e com quadro agudo, associados com solução salina fisiológica (1L na primeira hora é na maior parte dos casos apropriados). Alternativamente dexametasona 4mg a cada 12 horas pode ser utilizado, dexametasona tem a vantagem de não ser medida em ensaios de cortisol e não atrapalhar assim a investigação laboratorial. Após a estabilização cardiovascular, a dose de hidrocortisona deve ser reduzida para 50 mg a cada 6 horas e posteriormente reduzida para manutenção oral em 4-5 dias. Em caso de complicações da persistência manter ou aumentar a dose para 200 a 400 mg/dia. A correção dos distúrbios hemodinâmicos e metabólicos com grandes volumes de solução salina e glicose intravenosa é obrigatória. Procurar por fatores precipitantes é recomendado, particularmente deve-se realizar a procura ativa de quadros infecciosos i, se os mesmos são altamente suspeitos deve-se iniciar um curso de antibióticos adequado para o foco suspeito.

A substituição crónica de glucocorticoides é geralmente realizada em duas ou três doses orais, com uma metade a dois terços da dose no início da manhã, a fim de mimetizar o padrão da secreção fisiológica de cortisol, a superioridade de um regime de três vezes ao dia em comparação com duas vezes ao dia foi sugerida em um estudo, mas ainda não estão disponíveis as vantagens potenciais. A secreção diária de cortisol é de 5 a 10 mg/m2 de área de superfície corporal, uma reposição adequada seria a administração oral de 15-25 mg de hidrocortisona ou 25-37,5 mg de acetato de cortisona, já que o excesso de glicocorticoides pode diminuir a densidade mineral óssea, idealmente a dose de glicocorticoide indicada é a menor que  alivia os sintomas. A substituição de mineralocorticoides é realizada com a flúor-hidrocortisona ou Florinef, em dose de 0,05-0,2 mg por dia. Caso o paciente apresente hipertensão, bradicardia, níveis de renina suprimidos, e retardo da taxa de crescimento, deve-se suspeitar de excesso de reposição e adequar a dose de medicação. Quando doses elevadas de glicocorticoides são usadas como no tratamento da insuficiência adrenal aguda, a reposição de mineralocorticoide usualmente não é necessária. No entanto, deve ser reposto os mineralocorticoides sempre que um glicocorticoide sintético (prednisolona ou dexametasona) é usado e quando a dose de reposição for reduzida para níveis próximos da manutenção. Deve ser monitorados periodicamente peso, pressão arterial e eletrólitos dos pacientes.

A educação sobre a doença, o uso de cartão pessoal ou o bracelete informando o diagnóstico são fortemente recomendados para todos os pacientes com insuficiência adrenal. Além disso, em períodos de estresse por infecções e outros eventos deve-se aumentar a dosagem de cortisol para duas a três vezes a dose diária habitual por três dias. Os pacientes que são submetidos à cirurgia também precisam ajustar a dose de glicocorticoides. Para cirurgias de grande porte, a administração intravenosa de hidrocortisona 100 mg/m2 por dia é necessária por 24h no período perioperatório, antes da redução gradual ao longo de vários dias a uma dose de manutenção. Os pacientes também devem ser aconselhados a aprender quando e como injetar dexametasona ou hidrocortisona durante emergências.

 

Prognóstico

A sobrevivência de pacientes diagnosticados e tratados de forma adequada é a mesma que a população normal. Antes de reposição de corticoesteroides, a taxa de sobrevivência era geralmente de dois anos ou menos. É descrita recuperação espontânea da função adrenal em AAI, mas um estudo mostrou que esta é uma ocorrência rara.

 

Tabela 1: Manifestações Clínicas da doença de addison

Sintomas

Frequência

Astenia ou fraqueza

74-100%

Anorexia

61-100%

Perda de peso

78-100%

Desidratação

80%

Hipotensão e taquicardia

88-94%

Dor abdominal

31%

Náuseas e vômitos

75-86%

Diarreia

6-16%

Avidez por sal

9-16%

Depressão

20-40%

Hipotensão postural

12-15%

Hiperpigmentação cutânea ou de mucosas

80-94%

Amenorreia ou diminuição de libido

25-45%

 

Tabela 2: Achados de exames complementares na doença de addison

Hiponatremia

Hipoglicemia

Hiperkalemia

Aumento de ureia e creatinina

Hipercalcemia

Acidose leve

Anemia normocítica e normocrômica

Neutropenia e Linfocitose

Eosinofilia

Calcificação auricular

 

Tabela 3: Critérios diagnósticos para doença de addison autoimune

1 - Cortisol basa< 3 mcg/dl (83nmol/l) e/ou ACTH >100 pg/ml (22pmol/l), às 8 as 9 da manhã, ou Cortisol séricois < 18 mcg/dl ( 500 nmol/l) após 30 a 60 minutas  de injeção intravenosa de 250 mch de ACTH sintético.

2 - Glândulas adrenais de tamanho normal ou reduzido na TC ou RM de abdome e ausência de calcificações no R-X ou TC de abdome

3 - Anticorpos antiadrenal adrenal ou altos títulos de Ac anti-21-hidroxilase

4 - Exclusão de outras causas de insuficiência adrenal primária: geneticas

(ausência de acalásia, alacrimia, surdez, hipogonadismo hipogonadotrófico em homens, adrenoleucodistrofia, doenças infecciosas adrenais (tuberculose e paracoccidioidomicose, histoplasmose, HIV, CMV), drogas (mitotane, cetoconazol, rifampicina, etc); hemorragia ou trombose adrenal; neoplasias; doenças infiltrativas (sarcoidose, amiloidose, hemochomatose).

5- Outras condições autoimunes concomitantes: tireoidite de hashimoto, anemia perniciosa, doenças reumatológicas, autoimunes, anemia perniciosa, citopenia autoimune, entre outras

 

Diagnóstico definitivo: 1,2,3 e 4

Diagnóstico provável: 1,2,4,5.

 

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