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Síndrome de Goodpasture ou Síndrome Pulmão-Rim

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 27/03/2015

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A Síndrome de Goodpasture é o epônimo utilizado para descrever a síndrome pulmão-rim. Uma dessas entidades clínicas é a doença de Goodpasture, caracterizada por hemorragia pulmonar e glomerulonefrite rapidamente progressiva associada com a deposição linear de anticorpos ao longo da membrana basal glomerular (MBG).

Em 1919, o patologista americano Dr. Goodpasture descreveu uma doença sistêmica com comprometimento pulmonar e renal, sendo esta a descrição inicial da doença. Em 1958, o quadro clínico da síndrome pulmonar-renal com hemorragia alveolar difusa e glomerulonefrite rapidamente progressiva foi descrita por Stanton e Tange e pela primeira vez foi usado o termo de síndrome de Goodpasture. Um grande avanço foi a identificação posterior dos anticorpos anti-membrana basal glomerular(MBG). 

A Síndrome de Goodpasture pode ter várias etiologias e por definição não pode ser considerada o diagnóstico final do paciente, pois é necessária a identificação de uma etiologia específica; o termo doença de Goodpasture, por sua vez, é reservado para os casos da síndrome associados a glomerulonefrite por anticorpos anti-MBG.

A glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) é uma síndrome em que os pacientes apresentam manifestações de doença glomerular vistas no exame de urina 1 com perda de função renal em período relativamente curto, embora não definido pela literatura (período de dias, semanas ou meses), morfologicamente é caracterizada por extensa formação de crescentes no exame histológico, que usualmente ocupam mais de 80% dos glomérulos, enquanto em doenças de curso mais indolente ocupam menos de 50%. Existem quatro tipos principais de glomerulonefrite rapidamente progressiva:

1-Com AC anti-membrana basal glomerular como na doença de Goodpasture;

2-Por imunocomplexos: pode ser depósitos de IgA na nefropatia por IgA (raro), Acs induzidos pelo estreptococo como na glomerulonefrite pós-estreptocóccica ou outras causas de glomerulonefrite pós-infecciosa, Acs antinucleares como na nefrite lúpica e crioglobulinas e trombos intraluminais  na crioglobulinemia mista;

3-Pauci-imune: O paciente apresenta glomerulonefrite necrotizante, mas poucos depósitos imunes. A maioria dos pacientes tem uma vasculite limitada ao rim, com ANCA positivo, alguns desenvolverão manifestações de poliangeíte microscópica ou de granulomatose de Wegener;

4-Doença dom dois padrões de Acs: apresentam padrão de duas das doenças citadas.

 

Abordagem Diagnóstica

A abordagem diagnóstica dos pacientes com síndrome pulmão-rim inclui alguns exames considerados essenciais. Estes exames são hemograma, bioquímica, incluindo creatinina e ureia séricas, radiografia do tórax, sedimento urinário, ultrassonografia renal e exames sorológicos para diferentes etiologias da síndrome. A coleta de culturas é essencial para excluir causas infecciosas da doença. A hemorragia alveolar difusa se manifesta na radiografia com infiltrado parenquimatoso difuso e bilateral. Infelizmente, essas anormalidades radiográficas do tórax não são específicas para o diagnóstico de hemorragia alveolar. O achado de hemoptise, por sua vez, não apresenta boa sensibilidade nem especificidade.

As principais etiologias de síndrome pulmão-rim são especificadas na tabela abaixo.

 

Tabela: Causas de síndrome pulmão-rim

 

Causas mais comuns:

-Poliangeíte microscópica

-Granulomatose de Wegener

-Goodpasture

-LES

 

Causas menos frequentes:

-Churg-Strauss

-Henoch-Schonlein

-Síndrome hemolítico-urêmica

-Doença de Behcet

-Crioglobulinemia mista essencial

-Vasculite reumatóide

-Terapia com penicilamina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Os seguintes exames são obrigatórios para avaliar pacientes com síndrome pulmão-rim:

-Urina 1: avaliar hematúria glomerular e outros achados como cilindros;

-Radiografia de tórax;

-Ultrassonografia Renal: descartar problemas urológicos, avaliar tamanho renal;

- Testes microbiológicos (cultura de urina, sangue, saliva);

- Complemento total, C3, C4;

-Anticorpo anticitoplasma de neutrófilos (ANCA);

-Anti-MBG;

-Biópsia renal com imuno-histoquímica.

 

Em alguns pacientes, a tomografia computadorizada de tórax e a broncoscopia com lavado broncoalveolar podem ser necessárias. O sedimento urinário  fornecerá pistas para detectar a doença glomerular por hematúria glomerular. A presença de cilindros hemáticos é extremamente sugestiva do diagnóstico de doença de Goodpasture. Outro achado sugestivo de hematúria glomerular é a presença de acantócitos. Em alguns pacientes a proteinúria estará presente, mas raramente em níveis nefróticos (> 3,5 g / 24 horas).

Nas séries de casos publicadas sobre síndrome pulmão-rim, um dos estudos com 142 pacientes encontrou 87 casos de poliangeíte microscópica ou granulomatose de Wegener (GW) e 22 casos de glomerulonefrite com anti-MBG. A incidência da doença é baixa na população total (10 a 20 casos por milhão por ano), mas 60% dos pacientes com a síndrome pulmão-rim serão diagnosticados como vasculite associada ao ANCA (poliangeíte microscópica ou Wegener) ou doença de Goodpasture (Ac anti-MBG positivo).

Considerando que tanto a poliangeíte microscópica como a doença de Wegener ou a doença de Goodpasture tem marcadores sorológicos específicos e com boa acurácia para o diagnóstico é importante que estes exames sejam solicitados precocemente na avaliação destes pacientes.

Aproximadamente 90% dos soros que produzem um ANCA-c tem anticorpos que são dirigidos contra o antígeni proteinase 3 (PR3), um componente dos grânulos de neutrófilos. Em contraste, ANCA-p representa um achado menos específico, em 70% de pacientes com suspeita de vasculite este padrão está associado a anticorpos dirigidos contra a enzima mieloperoxidase, também um componente de grânulos de neutrófilos. Estes anticorpos específicos podem ser detectados por ensaios ELISA. Para rastreamento com ANCA, o teste de imunofluorescência indireta é o método de escolha. Os os resultados positivos são essenciais para determinar a especificidade do antígeno realizando ensaio ELISA específico.

A detecção de anti-anticorpos anti-MBG é um achado altamente específico para o diagnóstico de glomerulonefrite por Ac anti-MBG. Os anticorpos podem ser detectados in situ por imunoflorescência direta de uma biopsia renal ou sérica. Há poucos relatos sobre a sensibilidade de anticorpos anti-MBG. No entanto, existem relatos de casos de pacientes que tenham presença dos anticorpos na histologia renal, sem AC anti-MBG séricos, assim a ausência do anticorpo sérico não exclui a doença. Aproximadamente 30% dos pacientes com anti-MBG também tem ANCA-p positivo.

Novos testes sorológicos para detecção do anti-MBG têm sido desenvolvidos com sensibilidade e especificidade comparável ao ELISA.

A doença de Goodpasture está raramente associada com outras doenças autoimunes exceto por vasculites sistêmicas. Assim como 30% dos pacientes apresentam ANCA positivo usualmente o Anca-p, os pacientes com vasculite associada ao ANCA também podem por sua vez apresentar Ac anti-membrana basal glomerular (em 5 a 10% dos casos).

Outra associação descrita é de pacientes com síndrome de Alport submetidos a transplante renal que podem em alguns casos desenvolver Ac anti-membrana basal glomerular.

 

Predisposição Genética

Associação importante com HLA DR2 (aparece em 85% dos pacientes). Os alelos DR1 e DR7 são raramente encontrados.

 

Fatores Ambientais

Há vários casos documentados de exposição a hidrocarbonetos antes do aparecimento de doença clínica. O tabagismo nestes pacientes apresenta associação com aparecimento de hemorragia pulmonar.

 

Patogênese

Parece relacionada ao desenvolvimento de autoimunidade contra membrana basal glomerular, estes auto-anticorpos apresentam meia-vida curta e o insulto que inicia sua produção não é conhecido. O principal alvo destes anticorpos é o domínio NC-1 na cadeia alfa-3 do colágeno do tipo IV. O Ac anti-MBG ativa o complemento e inicia uma via inflamatória que resulta na ruptura da barreira de filtração. Mediadores inflamatórios recrutam macrófagos e neutrófilos para entrar no espaço de Bowman e estimular a proliferação epitelial, resultando na formação de crescentes. Para o desenvolvimento de mecanismos de mediação celular, células T também são mediadores-chave para o desenvolvimento de grave GN crescêntica. Em ratos, a transferência de células T que reagem específicamente contra a cadeia a3 de colágeno tipo IV foram suficientes para induzir nefrite por Ac anti-MBG. No entanto, em humanos isto não está tão claro.

Ao contrário de outras doenças autoimunes, a glomerulonefrite por Ac anti-MBG costuma ser monofásica, e recidivas são muito raras.

 

Achados Clínicos

Apresenta distribuição bimodal com dois picos de incidência, um na terceira década e outro na sexta década, o sexo masculino tem predominância discreta, na maioria dos casos a apresentação é com a combinação de glomerulonefrite rapidamente progressiva e hemorragia alveolar, cerca de um terço dos pacientes apresentam glomerulonefrite isolada, raramente a apresentação pode ser hemorragia pulmonar isolada sem glomerulonefrite.

Os pacientes podem apresentar anemia com as manifestações associadas como mal-estar e fadiga. Podem ainda apresentar perda de peso.

 

Doença Pulmonar

Ocorre em cerca de dois terços dos pacientes, sendo mais comum em homens jovens, podendo preceder o aparecimento da doença renal.

Os pacientes se apresentam com hemoptise além de dispneia e tosse, os pacientes apresentam sinais inespecíficos como taquipneia, estertores e roncos. Os achados radiológicos são inespecíficos e a prova de função pulmonar demonstra aumento da DlCO2 devido a presença de hemoglobina no espaço alveolar, este sendo um achado bastante sensível de hemorragia alveolar. A broncoscopia usualmente demonstra hemorragia difusa, e com o lavado broncoalveolar pode descartar quadro infeccioso.

 

Doença renal

Os pacientes podem apresentar hematúria isolada ou leve alteração da função renal, mas usualmente a apresentação é como glomerulonefrite rapidamente progressiva. O exame de urianálise demonstra eritrócitos de origem glomerular evidenciada pelo dismorfismo eritrocitário, clindros hemáticos (patognômonico de síndrome nefrítica) e proteinúria usualmente leve. A HAS e oligúria são usualmente tardios.

 

Diagnóstico Diferencial

Deve se pensar em outras causas de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) ou de hemorragia pulmonar, portanto as vasculites associadas ao ANCA são um dos principais diferenciais e ocasionalmente alguns pacientes apresentam concomitantemente ANCA e Ac anti-membrana basal glomerular positivos.

O rastreamento dos pacientes com GNRP irá incluir necessariamente ainda AC anti-DNA que é associado à LES que pode apresentar algo além da glomerulonefrite com hemorragia alveolar.

Em casos de dúvida diagnóstica é necessária a realização de biopsia renal, na microscopia óptica pode-se observar glomerulonefrite necrotizante e crescêntica. A microscopia eletrônica com imunofluorescência ajuda a determinar a etiologia da glomerulonefrite crescêntica ou rapidamente progressiva. Existem descrições de três padrões de coloração na imunofluorescência que são o padrão linear da deposição de imunoglobulina, que é diagnóstica para detecção de anticorpos anti-MBG. Um padrão granular de deposição de imunoglobulina pode ser encontrado na púrpura de Henoch-Schonlein, nefrite lúpica, crioglobulinemia, e Glomerulonefrites associadas à endocardites. Este padrão de coloração é mais frequentemente encontrada em pacientes mais jovens. A ausência de coloração na imunofluorescência sugere o diagnóstico de glomerulonefrite pauci-imune. A presença de ANCA-p quando associado com eosinofilia e asma é diagnóstica da Síndrome de Churg-Strauss. Caso contrário, a doença é definido como poliangeite microscópica.

 

Tratamento e Prognóstico

A identificação de anticorpos anti-MBG levou ao desenvolvimento de intervenções específicas para remover estes anticorpos patogênicos. Antes de disponibilidade da terapia atual e da terapia de substituição renal, a mortalidade era superior a 90%. As terapias atuais incluem a combinação de plasmaférese mais corticoides e ciclofosfamida e reduziram a mortalidade para menos de 20. Desde a sua introdução como uma opção terapêutica para a doença anti-MBG em meados da década de 1970, a plasmaférese foi rapidamente adotada em todo o mundo e foi incorporada em todos ensaios clínicos. Devido à raridade da doença, apenas um estudo randomizado comparou terapia imunossupressora com a combinação de terapia imunossupressora, mais plasmaférese. Nesse estudo, 17 pacientes com doença de Goodpasture foram randomizados para receber terapia imunosupressora com plasmaférese e 17 randomizados para terapia imunosupressora isolada. O grupo que recebeu plasmaferese apresentou desaparecimento mais rápido do anticorpo anti-MBG e melhorou a função renal em comparação com o grupo terapia imunosupressora isolada.

Alguns estudos têm empregado azatioprina no lugar de ciclofosfamida, mas estudos comparando esses agentes não foram realizados. A maioria dos investigadores sugere o uso de ciclofosfamida em detrimento da azatioprina. O tratamento padrão consiste em corticosteroides orais (1 mg / kg / dia de prednisolona ou prednisona, no máximo 60 mg), e ciclofosfamida oral (2 a 3 mg / kg) deve-se descontinuar a ciiclofosfamida quando ocorrer leucopenia ( menos de 4000 leucócitos), podendo reiniciar após recuperação.

A plasmaferese diária (50 ml / kg, no máximo 4L) deve ser instituída com um total de 14 sessões ou até que os anticorpos anti-MBG se tornem indetectáveis. Nestas sessões plasma é substituído por uma solução de albumina humana a 4,5%, ou quando hemorragia pulmonar ativa está presente por plasma fresco congelado. Este regime imunossupressor é baseada em opinião de especialistas e não foi testado em um estudo randomizado controlado. Deve-se evitar a plasmaferese se plaquetas menores que 70.000u/mm3 ou hemoglobina menor que 9,0g/dl. Alcalose metabólica, hipocalemia e hipofosfatemia são outras complicações da plasmaférese e podem contraindicar o procedimento.

Os pacientes com envolvimento pulmonar apresentaram maior mortalidade precoce, mas possivelmente por causa da apresentação anterior, melhor sobrevida renal em longo prazo. Hemorragia pulmonar é uma importante causa de morte precoce, mas também responde bem a troca de plasma. Os dados de Levy et al são interessantes e dizem respeito à atribuição de terapia intensiva, como pode-se questionar o valor da terapia imunossupressora intensiva em um paciente com doença anti-MBG  apresentando insuficiência renal isolada. A indicação do tratamento específico deve ser precoce, pois poucos pacientes com níveis de creatinina acima de 6 mg/dl apresentaram recuperação de função renal em estudo. Em geral, a ciclofosfamida deve ser continuada durante 2 a 3 meses; a dose de esteroides deve ser reduzida lentamente ao longo de 6 a 9 meses. Como discutido anteriormente, doença anti-MBG é geralmente uma doença monofásica; recorrências são incomuns e não há nenhuma indicação para a terapia de manutenção em longo prazo. Quando os pacientes sobrevivem aos primeiros meses críticos e recuperam função renal, informar  em longo prazo se sobrevida do paciente é boa.

Como alternativa à plasmaférese alguns pacientes foram tratados eficazmente por imunoadsorção, método que removeu eficazmente os anticorpos anti-MBG; no entanto, não é claro se isto é um tratamento comparável em eficácia a plasmaférese. Em caso de doença de Goodpasture refratária, o rituximab, que é um anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico, pode apresentar benefício. Outra opção é associação da ciclofosfamida com micofenolato mofetil.

Deve-se lembrar que a profilaxia de pneumocistose é recomendada nestes pacientes com sulfametoxazol-trimetropim enquanto em tratamento imunosupressor.

Para os doentes que se tornaram dependentes de diálise, o transplante renal não está associado a riscos adicionais e tem bom resultado se os anticorpos não são detectáveis na época do transplante.

 

Prognóstico

A sobrevida em um ano é de 75 a 80% e 40% dos pacientes recuperam a função renal, a recuperação é mais frequente em pacientes que se apresentam no diagnóstico com creatinina menor que 6 mg/dl, porém se valores superiores a este e oligúria associada a recuperação da função renal é infrequente. O transplante é uma opção, mas deve idealmente só se realizado após seis meses dos títulos dos auto-anticorpos se tornarem indetectáveis.

 

Referências

Pusey CD. Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int 2003; 64:1535.

 

Sanders JF et al. Pulmonary Renal Syndrome with focus on anti-GBM disease. Semin Resp Crit Care Med 2011; 32: 328-334.

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