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Síndrome hepatorrenal

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/04/2015

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Introdução

A síndrome hepatorrenal é caracterizada por uma alteração da função renal que ocorre em pacientes com insuficiência hepática, não é associada a alterações histológicas significativas e por este motivo é considerada um quadro funcional. Ocorre quase que exclusivamente em pacientes com cirrose hepática associada à ascite, pois a fisiopatologia de seu aparecimento e do surgimento da ascite é similar.

Os pacientes cursam com intensa vasoconstrição renal, e isto ocorre devido a importante disfunção circulatória e orgânica, indicando mau prognóstico, com mortalidade em poucas semanas para boa parte dos pacientes.

Cerca de 40% dos pacientes com cirrose e ascite desenvolverão síndrome hepatorrenal durante o curso de sua doença, no primeiro ano após o aparecimento da ascite cerca de 18% dos pacientes evoluem com síndrome hepatorrenal. Ela está presente em 17% dos pacientes com ascite admitidos no hospital e em mais de 50% dos doentes com insuficiência hepática avançada.

 

Fisiopatologia

A fisiopatologia da síndrome não é completamente conhecida, ela é consequência do processo de vasodilatação arterial na circulação esplâcnica que ocorre concomitante à vasoconstrição em outros territórios como cérebro e rim. A vasodilatação na circulação esplâcnica ocorre secundariamente à produção de óxido nítrico e outros mediadores vasodilatadores. O motivo pelo qual ocorre a produção destes mediadores é mal definido, mas acredita-se que inicialmente ocorram alterações da citoarquitetura hepática, que levam ao aumento da circulação portal e levam a shunts que permitem que certas toxinas não sejam depuradas pelo fígado, também ocorre quebra de barreiras locais que também aumenta a chance do aparecimento de endotoxemia devido ao metabolismo de substrato que ocorre no trato digestivo relacionada às bactérias da flora colônica, esta endotoxemia é associada à produção do óxido nítrico e outros mediadores vasodilatadores na circulação portal e esplâncnica. Ocorre nestas circunstâncias uma resposta de vasoconstrição sistêmica e principalmente em região renal, relativa à diminuição do volume circulante efetivo que ocorre nestes pacientes, com predomínio na circulação renal de prostaglandinas vasoconstritoras em relação às vasodilatadoras; entre os sistemas vasoconstritores estão envolvidos o renina-angiotensina-aldosterona, catecolaminas, vasopressina e endotelina. Como resultado, há intensa redução da taxa de filtração glomerular.

Existe ainda nestes pacientes alterações no débito cardíaco que contribuem para aumentar a hipoperfusão renal, os pacientes cirróticos apresentam circulação hiperdinâmica e apesar de valores habituais de fração de ejeção, o débito cardíaco nestes pacientes é relativamente baixo, quando hipovolemia, infecções ou outros eventos aparecem o equílibrio mantido pela circulação hiperdinâmica é quebrada e o paciente apresenta piora da vasoconstrição renal com evolução para insuficiência renal.

A síndrome hepatorrenal ocorre quase sempre associada a algum evento precipitante, talvez o mais importante destes é a peritonite bacteriana espontânea, que pode evoluir com síndrome hepatorrenal em 30% dos pacientes, isto ocorre mesmo com a antibióticoterapia adequada com resolução da peritonite bacteriana espontânea.

 

Classificação

A síndrome hepatorrenal é usualmente dividida em dois subtipos que são os seguintes:

-Tipo 1: caracterizada por rápida progressão da falência renal, evolução em menos de duas semanas e nível de creatinina sérica superior a 2,5 mg/dL, anteriormente o critério apresentava como alternativa aos níveis de creatinina o clearance de creatinina inferior a 20 mL/minuto, mas definições recentes desconsideram o clearence para o diagnóstico. O prognóstico é extremamente ruim e a média de sobrevida é de aproximadamente duas semanas sem tratamento.

-Tipo 2: caracterizada por falência renal de instalação mais lenta e creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL, anteriormente o clearance de creatinina inferior a 40 mL/minuto podia ser usado para o diagnósticos, mas definições recentes utilizam apenas os níveis de creatinina. Apresenta melhor prognóstico e ocorre principalmente em pacientes com ascite refratária ao uso de diuréticos.

Em janeiro de 2015, foi publicado um novo consenso pelo International Club of Ascites que aplica os mesmos critérios usados em outras doenças para definir lesão renal no hepatopata, este critério passa a ser aumento de 0,3 mg/dl na creatinina comparado aos chamados valores de base, que são a creatinina ambulatorial de até três meses atrás. Comentários maiores podem ser vistos na sessão de critérios diagnósticos.

 

Achados clínicos

O principal achado é a redução do débito urinário. Desta forma é díficil diferenciar entre a síndrome hepatorrenal e a insuficiência renal pré-renal associada a um quadro séptico ou a hipovolemia, o sedimento urinário é usualmente normal e não ajuda a fechar o diagnóstico. Portanto, uma prova de volume (1,5 L de soro fisiológico) se faz necessária em todos estes pacientes para corroborar com o diagnóstico. Outros achados são os mesmos que ocorrem em outros pacientes com doença hepática avançada, como icterícia, circulação colateral, eritema palmar, entre outros. Ascite é um achado universal nestes pacientes e hoje é considerado critério diagnóstico para esta situação.

Na maioria das vezes existe algum fator precipitante como uso de medicações nefrotóxicas, hepatite alcoólica, peritonite bacteriana espontânea, retirada de líquido ascítico sem reposição de albumina, sangramento digestivo, entre outras, portanto estas também são manifestações que podem estar associadas.

 

Critérios diagnósticos e exames complementares

O diagnóstico é de exclusão e portanto exames complementares são necessários. Os primeiros critérios diagnósticos para síndrome hepatorrenal foram descritos em 1994 e incluiam:

-Insuficiência hepática aguda ou crônica avançada com hipertensão;

-Ausência de melhora com reposição volêmica com salina fisiológica (1,5 litro em 4 horas);

-Ausência de proteinúria e hematúria significativas ou alterações ultrassonográficas;

- Ausência de choque, infecção bacteriana, drogas nefrotóxicas, hemorragia digestiva maciça ou grande perda de volume;

-Aumento de creatinina acima de 1,5 mg/dl e clearence de creatinina inferior a 40 ml/minuto.

 

Outros critérios ainda eram sugeridos e denominados de critérios adicionais que incluíam:

-Volume urinário inferior a 500mL/dia;

-Sódio urinário < 10 mEq/L;

-Osmolaridade urinária maior que a plasmática;

-SHiponatremia com sódio inferior abaixo de 130 mEq/L.   

 

Recentemente os critérios diagnósticos foram reavaliados, os critérios adicionais foram por exemplo abandonados, apesar da grande maioria dos pacientes apresentar sódio urinário baixo, na maioria das vezes até menor que 5  mEq/l, porém alguns pacientes apresentam sódio urinário aumentado, principalmente se icterícia está associada e portanto este critérios foi abandonado. A hidratação proposta com salina fisiológica por sua vez também foi abandonada como critério, pois o aumento de volemia é apenas transitório, sendo mais apropriado o uso de albumina para este propósito. O clearence de creatinina antes utilizado para definir disfunção renal nestes pacientes foi abandonado por ser pouco prático sem aumentar a acurácia no diagnóstico.

Por final foi abandonado como critério a ausência de infecções, exceto por choque séptico, pois a síndrome hepatorrenal muitas vezes é precipitada por infecções, em particular a peritonite bacteriana espontânea.

Assim, em 2007 foram propostos novos critérios diagnósticos para síndrome hepatorrenal, que são citados na tabela abaixo.

 

Tabela: Novos critérios diagnósticos para síndrome hepatorrenal

 

Cirrose com ascite

Creatinina sérica maior que 1,5 meq/l (critério modificado em janeiro de 2015, vide comentário abaixo)*

Sem melhora com reposição volêmica com albumina 1 grama/Kg (máximo de 100 gramas ao dia) por 48 horas

Ausência de choque

Ausência de tratamento com drogas nefrotóxicas

Ausência de doença renal parenquimatosa que pode ser verificada pela ausência de proteinúria maior que 500 mg/dia, hematúria maior que 50 hemácias/campo e alterações ultrassonográficas renais.

 

O critério diagnóstico utilizando a creatinina passou a ser abandonado em janeiro de 2014, aplicando-se agora os critérios usados em outras situações com lesão renal, o critério passa a ser:

O aumento de creatinina acima de 0,3 mg/dl em relação a creatinina de base do paciente. A lesão renal pode ainda ser subdividida em estágios:

Estágio 1: aumento de 0,3 mg/dl na creatinina de base ou aumento de 1,5 a 2 vezes no valor de base da creatinina sérica.

Estágio 2: aumento na creatinina sérica de base de 2-3 vezes.

Estágio 3: aumento na creatinina sérica de base acima de 3 vezes ou creatinina sérica acima de 4 mg/dl.

  

Diagnóstico diferencial

A síndrome hepatorrenal é um diagnóstico de exclusão, portanto todas as causas de insuficiência renal fazem parte do diagnóstico diferencial. Achados como hematúria e proteinúria sugerem outros diagnósticos como glomerulopatias e, portanto a sua ausêencia é necessária para o diagnóstico. O  principal diferencial é a insuficiência renal pré-renal e a prova volêmica com uso da albumina é a forma de diferenciação entre as duas situações.

 

Tratamento

O tratamento de escolha é o transplante hepático, que é a única medida que corrige a alteração inicial de alteração microcirculatória destes pacientes.  Medidas que minimizam a disfunção hepática, como abstinência ao álcool em pacientes com hepatopatia alcoólica ou uso de antivirais para tratamento de hepatites virais crônicas.

Inicialmente todos pacientes devem ter corrigido hipovolemia, com albumina, cristaloides ou mesmo reposição de componentes do sangue em pacientes com sangramento conforme julgamento clínico, idealmente a reposição volêmica inicial deve ser com albumina. Em pacientes com estagio 1 de lesão renal a retirada dos fatores predisponentes como medicações e outros pode ser suficiente para reversão do quadro, já nos estadios 2 e 3 passa a ser necessário o uso de albumina e caso em uso de diuréticos, que os mesmos sejam retirados.

Outras opções tentam minimizar a disfunção de órgãos que ocorre nestes pacientes. As opções mais utilizadas são os vasoconstritores arteriolares associados à albumina. A associação de midodrina e octreotide já foi testada em alguns estudos e é a preferida da literatura americana, pois um estudo demonstrou redução de mortalidade, embora os dados não sejam robustos. A norepinefrina, por sua, vez foi avaliada em estudos não controlados e pode ser utilizada associada ou não a albumina. A medicação mais estudada para este propósito com a melhor performance hemodinâmica e segurança parece ser a terlipressina, sendo recomendada como tratamento por grande parte da literatura, entretanto parte dos autores principalmente da literatura americana é resistente ao uso da medicação, pois eventos cardiovasculares são mais frequentes nestes pacientes e não ocorreu nos estudos diminuição da mortalidade. A dose usual é de 0,5 a 2 mg a cada 4 horas usualmente por via endovenosa, seu uso é indicado até melhora da função renal, com uso mínimo por 5 dias antes de decidir que a medicação não está apresentando resposta, o tempo máximo de uso da medicação é usualmente de 14 dias.

O uso de cristaloides ou coloides que não a albumina, como expansores volêmicos associados a vasoconstritores esplânnicos não foi devidamente testado, não podendo ser recomendado com base na evidência disponível. A dose usual de albumina é de 20-40 gramas ao dia, sendo mantida enquanto se faz o uso do vasopressor.

Pacientes que tiveram resposta satisfatória precisam ter uma queda significativa da creatinina, caso esta queda não tenha levado a creatinina para níveis abaixo de 0,3 mg/dl dos níveis de base. A resposta é considerada parcial, caso atinja este nível a resposta é considerada total.

A pentoxifilina foi usada para tratamento da hepatite alcóolica e demonstrou benefício em mortalidade, que parece ser associada á diminuição da evolução para síndrome hepatorrenal; não foi testada entretanto especificamente para tratamento da síndrome hepatorrenal.

O uso de TIPS por reverter a hipertensão portal é uma opção para o tratamento e pode apresentar benefício a curto termo, mas não é uma terapêutica muito estudada para este fim, outras opções incluem shunts peritoneo-venosos.

Em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 2 pode ser utilizado terlipressina e albumina em doses de 20 gramas ao dia, mas pouca evidência de benefício além do transplante renal existe na literatura.

 

Profilaxia da síndrome hepatorrenal

O uso de albumina no tratamento da peritonite bacteriana espontânea diminui o aparecimento de síndrome hepatorrenal, diminuindo disfunção renal de 33% para 10% no grupo que usou albumina. A dose recomendada é no primeiro dia 1,5 g/kg de peso endovenoso em 6 horas e no terceiro dia dose de 1,0 g/kg de peso endovenoso em 4 a 6 horas, o motivo para repetir a albumina no terceiro dia apenas é que o efeito de aumento da volemia da albumina persiste por 24 horas. O benefício parece ser limitado a pacientes com creatinina maior que 1 mg/dl ou bilirrubina total maior que 4 mg/dl.

A terlipressina vem sendo estudada como substituta da albumina após paracenteses para prevenir disfunção renal, mas não existe evidêencia suficiente para realizar uma recomendação.

A pentoxifilina em dose de 400 mg por 3 vezes ao dia em pacientes com hepatite alcóolica diminuiu a incidência da síndrome hepatorrenal e é uma estratégia possível nestes pacientes.

 

Bibliografia recomendada

1-Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med 2009; 361:1279.

 

2-Salerno F, Gerbes A, Ginès P, et al. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007; 56:1310.

 

3-Gines et al. Management of Cirrhosis and ascites. N Engl J Med 2004; 1646-1654.

 

4-Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology 2009; 49:2087.

 

5-Angeli P et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: Revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. Journal of Hepatologu 2015 article in press.

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