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Anemia Hemolítica Autoimune por Anticorpos Quentes

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 27/04/2015

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Introdução

Uma das causas mais comuns de anemia hemolítica adquirida é a destruição autoimune de hemácias autoanticorpos dirigidos contra antígenos nas células vermelhas do paciente. Dois tipos principais de anticorpos cada um com características específicas são causadores da anemia hemolítica autoimune:

 

-Anticorpos IgG:  reagem geralmente contra antígenos de proteína sobre a superfície da hemácias, reação esta que ocorre na temperatura corporal. Por esta razão, eles são chamados de "aglutininas quentes" ou anticorpos quentes, embora eles raramente aglutinem hemácias.

-Anticorpos IgM: reagem com antígenos de polissacáridos na superfície da hemácia apenas a temperaturas abaixo da temperatura central do corpo. Eles são, portanto, chamados de "crioaglutininas", ou anticorpos frios. Raramente, os anticorpos IgG possuem estas características de reação.

-Anticorpos IgA: são muito menos comuns e de significado desconhecido. Podem produzir anemia hemolítica por anticorpos quentes ou anticorpos frios.

Estes anticorpos são detectados pelo chamado Teste de Coombs Direto, o diagnóstico da presença de anticorpos quentes é realizado pela detecção de anticorpos na superfície da hemácia, ou as consequências da sua interação com a hemácia.

 

O Teste de Coombs Direto é o padrão para o diagnóstico da anemia hemolítica autoimune, neste teste, as hemácias do paciente são lavadas se tornando livres de proteínas aderentes e colocadas para reagir com antissoro ou anticorpos monoclonais preparados contra as diferentes imunoglobulinas, especialmente IgG e fragmentos do complemento no caso C3d. Se um ou ambos destes estão presentes na superfície dos glóbulos vermelhos, a aglutinação será detectada e o teste é considerado positivo.

 

Quando estes testes são realizados com precisão, a especificidade é superior a 99% dos pacientes, este teste pode ter resultados positivos em menos de 1% da população normal. É importante saber se a IgG ou C3 ou ambos estão presentes nas células vermelhas:

 

-Se IgG está presente, então a destruição das células vermelhas é quase certamente devido a este anticorpo. Se o C3 é também depositada sobre as hemáciase, em seguida o anticorpo IgG for capaz de fixar o complemento, este pode desempenhar um papel adicional na destruição das células. Se C3 não está presente, então o anticorpo IgG não é capaz de fixar o complemento.

-A presença de C3, mas não IgG pode ser explicada por um de dois mecanismos: em primeiro lugar, o anticorpo não é IgG; este é o caso para IgM aglutininas frias e os raros casos de anticorpos IgA. Em segundo lugar, o anticorpo pode ser IgG, mas estão fixados à superfície de hemácias e são removidos como as células são lavadas em preparação para o teste.

 

A incidência de um Teste de Coombs positivo em doadores de sangue normais é de 1 caso a cada 1000 a 36.000 pessoas, fatores como idade avançada anticorpos cardiolipina, SIDA e drogas aumentam os resultados falso positivos. Testes de Coombs positivos podem ocorrer em neoplasias, especialmente em doenças linfoproliferativas, antecedendo seu diagnóstico por meses ou anos. Esta revisão irá focar-se nas manifestações, diagnóstico e tratamento da anemia hemolítica autoimune casada por anticorpos quentes ou warm aglutinins.

 

Fisiopatologia

Em anemia hemolítica autoimune, a destruição de células vermelhas ocorre devido a mecanismos imunes que são dependentes do tipo de imunoproteínas nas células vermelhas. Dois processos fundamentais estão envolvidos, que são a aderência e a lise direta pelo complemento.

A aderência é o processo pelo qual uma célula alvo, no caso as hemácias, são afixadas a fagócitos ou outras células citotóxicas do sistema imune.

A molécula de IgG pode ser ligada a um antigêno da hemácia e um receptor Fc na célula citotóxica. Estes receptores ligam-se a áreas da porção Fe da molécula de IgG com afinidade variável. Em geral, os anticorpos IgG1 e IgG3 ligam melhor, mas ainda têm uma afinidade muito baixa para o receptor.

A fagocitose resulta da imunoaderência e pode engolir completamente a hemácia. Este processo de fagocitose é parcial, resultando em glóbulos vermelhos com uma proporção reduzida superfície/volume tornando-se um esferócito. Os esferócitos têm capacidade de deformação reduzida, não sendo capazes de atravessar as pequenas fendas na parede dos seios de baço e, portanto, sendo destruídos nos cordões de Billroth do baço.

Pode ainda ocorrer lise direta pelo complemento, que após diversas reações  forma um complexo citotóxico C5b-9.

A forma mais comum de anemia hemolítica autoimune é devido a anticorpos quentes IgG capazes de reagir com o seu antígeno à temperatura corporal central. Eles são responsáveis por mais de 80 por cento de todos os casos de anemia hemolítica autoimune.

Em alguns pacientes, a produção de autoanticorpos é iniciada ou exacerbada por uma reação imune a uma infecção. Isto é mais provável  ocorrer em crianças com infecções virais, e resulta na produção de autoanticorpos com início uma a três semanas após a infecção inicial, e duradoura durante um a três meses, a reação à transfusão de sangue ou transplante também pode dar início a este processo.

Algumas situações são associadas com a produção de autoanticorpos como lúpus eritematoso sistêmico e menos frequentemente à artrite reumatoide, esclerodermia, dermatomiosite, colite ulcerativa  e outras doenças autoimunes que se pensa estar na origem. As neoplasias do sistema imune como a leucemia linfocítica crônica e linfomas também são frequentemente associadas.

A reação autoimune hemolítica é frequentemente associada com medicações, estas reações são associadas com reação de Coombs positiva. As drogas mais frequentemente associadas com este tipo de reação são os antibióticos principalmente beta-lactâmicos, sulfametoxazo e ciprofloxacina. Outras medicações frequentemente associadas são a alfametildopa,  fludarabina, lorazepam e diclofenaco.

 

Dois tipos de reação parecem ser responsáveis:

-A droga pode alterar antígenos na célula vermelha, resultando na produção de anticorpos que reagem de forma cruzada.

-A droga pode associar-se com as estruturas da célula vermelha e, assim, ser parte do antígenio numa reação hapteno/droga.

 

Manifestações Clínicas

As manifestações são comuns a todas as causas de anemia e os sintomas dependem da velocidade de desenvolvimento e severidade da anemia, em adultos saudáveis os mecanismos de compensação podem manter o paciente oligossintomático até níveis de hemoglobina de 5g/dl. Os sintomas primários são dispneia ao esforço, posteriormente em repouso, fadiga e achados típicos de pacientes com circulação hiperdinâmica como pulsos amplos, palpitações e taquicardia mesmo ao repouso. Os pacientes podem apresentar palidez, hepatoesplenomegalia, hiperpneia, angina e insuficiência cardíaca e pode ser desencadeada ou agravada por gestação.

 

Exames Complementares

O paciente apresenta-se com anemia, que em casos graves pode ter hematócrito menor que 10%. Ocasionalmente podem aparecer associados leucopenia e neutropenia, em geral plaquetas são normais exceto quando ocorre trombocitopenia autoimune associada, a chamada Sd Evans, tem Anticorpos anti-plaquetas. Os pacientes apresentam ainda policromasia, o que é resultado da reticulocitose, pela produção aumentada de hemácias. Podem ainda serem encontrados esferóciros e eventualmente  eritrofagocitose. A contagem de reticulócitos é elevada, mas reticulopenia transitória pode ocorrer. Como os reticulócitos são células de tamanho aumentado, o volume corpuscular médio pode estar elevado.

O mielograma nestes paciente evidencia hiperplasia eritroide, e em pacientes com doença linfoproliferativa associada as evidências podem estar no mielograma.

Os pacientes apresentam hiperbilirrubinemia às custas de bilirrubinas indiretas, mas a icterícia clínica é infrequente, achados compatíveis com hemólise como aumento de LDJ e diminuição de haproglobina podem ser encontrados. Em hemólise hiperaguda pode ainda raramente ser encontrada hemoglobinúria.

Em relação a exames específicos nestes pacientes, temos os achados sorológicos, neste caso o exame de Coombs  ou micro-Coombs que apresenta maior sensibilidade pode ter os seguintes achados:

 

Coombs contra Ig humana e componentes do complemento: 3 padrões

1-hemácia com IgG

2- hemácia com IgG e complemento

3-hemácia com complemento sem IgGs (quando complemento presente principalmente c3)

 

Todos os padrões são associados com hemólise. Também com IgA existem descrições. Já quando temos anticorpos livres no plasma, temos o teste de Coombs indireto, estes anticorpos não se ligam a imunoglubinas séricas, pois são aloanticorpos, as maiores causas de sua presença são infecções virais e transfusões prévias. Os pacientes que têm o Teste de Coombs Indireto devido anticorpos quentes têm necessariamente Coombs direto positivo também. Os pacientes que têm Coombs indireto positivo com Coombs direto negativo, provavelmente não tem processo autoimune, mas sim autoanticorpos estimulados por transfusões previa ou gestação.

 

Diagnóstico Diferencial

Inclui patologias como a esferocitose hereditária, que também cursa com esferócitos no sangue periférico, que são hemácias de particular suscetibilidade para hemólise. A Síndrome de Zieve cursa com hemólise e dislipidemia. Outros diagnósticos diferenciais incluem a sepse por clostridium, anemia hemolítica que precede a Doença de Wilson. A hemoglobinúria paroxística noturno também cursa com hemólise, mas os pacientes cursam frequentemente com urina escurecida, o que não ocorre em geral na anemia hemolítica autoimune.

As anemias microangiopáticas são outro diagnóstico diferencial e podem ser diferenciadas pela presença de esquizócitos no sangue periférico.

 

Tratamento

Inicialmente, o mais importante é a estabilização do paciente, a maioria dos indivíduos desenvolve anemia crônica de forma que compensação cardiovascular ocorre sem necessidade de transfusões, mas alguns pacientes podem apresentar-se com quadro de descompensação cardíaca por anemia, e nestes casos a indicação de transfusão é necessária, por vezes é difícil achar concentrado de hemácias compatíveis para transfusão.

Em crianças, a anemia hemolítica autoimune pode ser um fenômeno limitado ocorrendo uma a três semanas após um quadro de infecção viral e apresentando melhora em um a três meses. Em adultos, por sua vez, os pacientes podem evoluir com doença crônica com duração de meses a anos.

Os glicocorticoides são a primeira linha de tratamento, quando introduzidos pela primeira vez causaram uma marcante resposta e diminuição da hemólise em cerca de dois terços dos pacientes e 20% dos pacientes apresentam completa remissão. Em 10% dos pacientes a resposta é mínima ou ausente.

A dose inicial é de 60-100mg ao dia, em pacientes criticamente doentes, a opção pode ser o uso de metilprednisolona 100-200 mg/m2 ou pulsoterapia com 500 mg a 1 grama endovenosa por três dias.

Após utilizar doses altas de 60-100 mg ou 1-2 mg/kg de prednisona por 10 a 14 dias, pode-se diminuir rapidamente a dose até 30mg ao dia e posteriormente diminuir 5mg por semana até 15 a 20mg dia, deixar dose por dois a três meses.

Após se conseguir uma remissão estavel com dose de prednisona de 15-20 mg dia, pode-se tentar um esquema com glicocorticoides em dias alternados, a terapia deve ser descontinuada apenas quando o Coombs direto se tornar negativo. Normalmente, os pacientes levam três semanas para apresentar melhora significativa, mas alguns melhoram em 24 a 72 horas, a medicação provavelmente suprime o sequestro de hemácias pelos macrófagos esplênicos.

Em pacientes não responsivos a glicocorticoides, que recidivam a doença quando se atinge doses de prednisona menores que 15mg ao dia, deve-se considerar os tratamentos de segunda linha. Neste caso, tradicionalmente a esplenectomia sempre foi considerada o agente de segunda linha de escolha, embora jamais tenha sido comparada a outros tratamentos. O procedimento parece ter eficácia similar a corticoterapia, mas não deve ser indicada em pacientes com doenças linfoproliferativas visto não haver benefício nesta situação, cerca de 50% dos pacientes que não apresentaram resposta a corticoterapia podem responder à esplenectomia.

Uma opção introduzida recentemente para o tratamento destes pacientes é o rituximab, que é um anticorpo monoclonal anti CD20, a medicação tem resposta parcial em 75% dos casos, chegando à resposta completa em até 60% dos pacientes, a medicações pode ainda ser associada com glicocorticoides. Atualmente, em crianças  o rituximab é considerado a terapia de segunda linha de escolha.

Outros imunosupressores como ciclofosfamida, marcaptopurina, azatioprina têm sido usados com eficiência discreta. Pode-se usar doses iniciais de ciclofosfamida de 60 mg/m2 ou azatioprina 80 mg/m2 com diminuição posterior progressiva e lenta da droga.

Outras modalidades de tratamento incluem a plasmaférese que tem benefício controverso, timectomia que foi descrita em casos refratários aos corticoides. A gamaglobulina tem efeito benéfico em relatos anedoticos podendo ser repetida até de três em três semanas. O danazol, por sua vez, pode eliminar necessidade de esplenectomia quando combinado a prednisona e pode levar à diminuição da duração do uso da prednisona.

A doença tem uma sobrevida em 10 anos de 75% ou mais, são comuns eventos embólicos durante as fases ativas da doença. Os pacientes com Síndrome de Evans associada costumam ter pior prognóstico.

 

Considerações Adicionais Sobre a Anemia Autoimune Associada a Medicações

A primeira descrição da literatura de anemia hemolítica autoimune associada a medicações foi de Snapps em 1953, que mostrou que pacientes tratados com fenitoina apresentaram anemia hemolítica, que cessou após a retirada da medicação. Em 1956 foi descrita com o uso estibofeno para esquistossomose e desde então relato da complicação ocorreu com múltiplas medicações.

Existem três mecanismos principais descritos, o mecanismo de haptenos, que ocorre, por exemplo, com a penicilina, que liga a droga à hemácia com produção de anticorpos IgG cursando com Coombs indireto positivo (Coombs direto só aparece nestes casos com altas doses de penicilina), um mecanismo, portanto com a produção de aloanticorpos. Um segundo mecanismo ocorre classicamente com a alfametildopa, que faz a indução de produção de verdadeiros autoanticorpos IgG, estes pacientes apresentam Cooms direto positivo para IgG, mas raramente para o complemento, o Coombs indireto também é positivo mesmo após a retirada da medicação.

Um terceiro mecanismo é de lesão pelo complemento associado à clearence hepático aumentado, estes pacientes apresentam Coombs direto apenas para complemento e Cooms indireto positivo.

Os pacientes com reação tipo hapteno têm como exemplo clássico o uso de altas doses de penicilina, neste caso ocorre a produção de Acs IgM contra a penicilina (principalmente com a benzilpenicilina), os pacientes apresentam após cerca de 7 a 10 dias com a medicação e a hemólise para após cerca de dois dias após sua interrupção.

Algumas vezes a anemia hemolítica autoimune secundária a drogas tem outros alvos além das hemácias, que incluem plaquetas e granulócitos que são atacados por imunocomplexos. A quinidina, por exemplo, é associada com a formação de anticorpos IgGs que atingem também plaquetas causando trombocitopenia autoimune.

O mecanismo de anemia hemolítica autoimune por produção de autoanticorpos costuma ter aparecimento mais tardio, no caso da alfametildopa, por exemplo, os anticorpos aparecem cerca de três a seis meses após o início do tratamento e ocorrem em 8 a 36% dos pacientes que tomam a metildopa. As drogas provavelmente se ligam aos receptores de hemácias e induzem a produção de autoanticorpos.

Os achados laboratorias incluem anemia e reticulocitose, que são achados comuns à hemólise, e dependendo do mecanismo a plaquetopenia e a leucopenia também podem aparecer.

O tratamento destas reações é a descontinuação da droga causadora e normalmente esta é a única medida terapêutica necessária, estas anemias são usualmente leves e de bom prognóstico.

 

Referências

1-Lechner K, Jäger U. How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults. Blood 2010; 116:1831.

 

2-Crowther M, Chan YL, Garbett IK, et al. Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults. Blood 2011; 118:4036.

 

3-Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol 2002; 69:258.

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