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Síndrome de lise tumoral

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 20/11/2015

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A síndrome de lise tumoral é uma complicação relacionada a neoplasias hematológicas. A síndrome é uma emergência oncológica que se caracteriza por um conjunto de distúrbios hidroeletrolíticos (DHE) que surge devido à rápida destruição de um grande número de células malignas.

 

Epidemiologia

A incidência e a gravidade da síndrome de lise tumoral, depende da massa tumoral, o potencial para a lise das células tumorais, as características do paciente, e cuidados de suporte.  Quanto maior a massa da neoplasia, maior será a quantidade de conteúdos celulares libertados após a administração de terapia antitumoral eficaz. Tumores com um elevado potencial para a lise celular incluem linfomas de alto grau, as leucemias agudas e outros tumores de proliferação rápida. No entanto, o potencial para a lise celular deve ser considerado em conjunto com a eficácia da terapia. A síndrome de lise tumoral tem sido relatada com neoplasias que raramente apresentavam estas complicações como o câncer de endométrio,  carcinoma hepatocelular e leucemia mieloide crônica. A síndrome de lise tumoral (SLT) pode ocorrer em até 40% dos pacientes com linfoma de alto grau em quimioterapia.

A adequação do manejo de fluidos afeta o risco para SLT. Fatores de alto risco incluem insuficiência renal crônica previamente existente, evolução e a gravidade do tumor, oligúria, desidratação, hipotensão e síndrome de lise tumoral prévia. Pacientes com linfoma de Burkitt volumosos têm um elevado potencial para a lise e têm um baixo risco de síndrome de lise tumoral clínica porque eles recebem um tratamento agressivo rotineiramente , com hidratação e rasburicase, que aumenta a excreção de urato diminuíndo o risco do desenvolvimento da síndrome nestes pacientes.

Crianças com linfoma de Burkitt que receberam rasburicase tem um quinto da probabilidade de diálise como aqueles que receberam alopurinol. Essa diferença dramática pode ser resultado de cuidados de suporte adequados, mesmo quando outros fatores de risco para a síndrome de lise tumoral são iguais.

 

Fisiopatologia

Quando as células cancerosas sofrem lise, elas liberam potássio, fósforo, e ácidos nucleicos que são metabolizados em hipoxantina, em seguida, em xantina e ácido úrico em seres humanos. A hiperpotassemia pode causar eventos adversos sérios e ocasionalmente fatais como arritmias. A hiperfosfatemia, é outro DHE comum nestes pacientes, pois as células tumorais apresentam cerca de 4 vezes mais fósforo que as células normais, a hiperfosfatemia pode causar hipocalcemia secundária, levando a irritabilidade neuromuscular (tetania), arritmia e aumento do tônus muscular.Também pode fazer  precipitação de cristais do produto cálcio-fosfato em vários órgãos (por exemplo, os rins, onde estes cristais podem causar lesão renal aguda e cólica nefrética).

O ácido úrico pode induzir lesão renal aguda não só por depósitos de cristais intrarenal, mas, também, por mecanismos independentes tais, como vasoconstrição renal, autorregulação deficiente, diminuição do fluxo sanguíneo renal, oxidação e inflamação pela lise tumoral.  Ocorre ainda a  liberação de citocinas que causam uma síndrome de resposta inflamatória sistêmica e multiorgânica, muitas vezes com disfunção de órgãos. A hiperuricemia era a mais comum complicação metabólica associada a SLT, mas hoje com o tratamento preventivo a complicação se tornou bem menos frequente.

A SLTocorre quando mais potássio, fósforo, ácidos nucleicos, e citocinas são liberadas durante a lise celular ultrapassando a capacidade dos mecanismos de homeostase do organismo de poder lidar com eles. A excreção renal é o meio de eliminação primário do urato, xantina, e fosfato, que pode precipitar em qualquer parte do sistema coletor renal. A capacidade dos rins de excretar solutos faz com a síndrome de lise tumoral clínica seja improvável sem o desenvolvimento prévio de nefropatia e uma consequente incapacidade de excretar solutos com rapidez suficiente para lidar com a carga metabólica.

Os pacientes com SLT podem ter lesão tecidual induzida por cristais. Quando o fosfato de cálcio, ácido úrico, xantina se precipitam nos túbulos renais eles causam inflamação e obstrução. Um elevado nível de solutos, baixa solubilidade, o fluxo de urina lento e elevados níveis de substâncias cristalinas ajudam na formação de cristais e no aumento da severidade da lise tumoral. Níveis elevados de ácido úrico e fosfato são de alto risco para lesão renal aguda induzida por cristais,  uma vez que o ácido úrico precipita na presença de fosfato de cálcio e fosfato de cálcio precipita prontamente na presença de ácido úrico. Além disso, o pH urinário alto aumenta a solubilidade do ácido úrico, mas diminui a do fosfato de cálcio.

O fosfato de cálcio pode precipitar em todo o corpo. O risco de calcificação ectópica é particularmente alto entre os pacientes recebem cálcio intravenoso. Quando fosfato de cálcio precipita no sistema de condução cardíaco, arritmias graves, possivelmente fatais podem ocorrer.

 

Manifestações clínicas e Avaliação

A síndrome de lise tumoral ocorre quando células tumorais liberam seus conteúdos para a corrente sanguínea, espontaneamente ou em resposta à terapêutica, levando aos achados característicos de hiperuricemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, e hipocalcemia. Estas alterações eletrolíticas e distúrbios metabólicos podem progredir para efeitos tóxicos clínicos, incluindo insuficiência renal, arritmias cardíacas , convulsões e morte devida à falência múltipla de órgãos. Os sintomas associados mais comuns incluem náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, letargia, hematúria, insuficiência cardíaca, arritmias, convulsões, tetania, na dependência de que DHE o paciente venha a apresentar.

A síndrome de lise tumoral (SLT) tem duas formas: a SLT laboratorial, em que temos apenas os DHE da síndrome, porém sem nenhum tipo de repercussão clínica; e a SLT clínica, em que além dos DHE, o paciente desenvolve alterações clínicas que demandam intervenções para o seu tratamento adequado (ex.: Insuficiência Renal Aguda, Arritmias Cardíacas, etc.). A classificação de Cairo e Bishop, define a síndrome de lise tumoral laboratorial, pela presença duas ou mais das seguintes anomalias metabólicas ocorrendo em 3 dias antes ou até 7 dias após o início da terapia: hiperuricemia, hipercalemia, fosfatemia hiper e hipocalcemia. A SLT clínica pela mesma classificação é definida pela presença de SLT laboratorial, quando é acompanhada por um aumento do nível de creatinina, convulsões, arritmia cardíaca ou morte. Alguns autores propõem que a classificação exija que duas ou mais alterações metabólicas devam estar presentes simultaneamente para definir a SLT, pois alguns pacientes podem apresentar uma anomalia,  mais tarde uma outra e isto não está associado à síndrome de lise tumoral (por exemplo, hipocalcemia associada à sepse ). Outras modificações propostas aos critérios de Cairo e Bishop é que mudanças laboratoriais menores que 25% em relação aos exames de base não deveriam ser consideradas como um critério, uma vez que estes aumentos são raramente clinicamente importantes a menos que o valor já estivesse fora da faixa padrão. Em terceiro lugar, qualquer hipocalcemia sintomática deveria ser considerada síndrome de lise tumoral clínica. A lesão renal aguda, nestes pacientes está associada com alta morbidade e mortalidade, e sua prevenção é uma prioridade no manejo da SLT e uma monitorização cuidadosa para os primeiros sinais são importantes.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                            

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          

Modelos de extratificação de risco podem ser utilizados para predizer o risco de desenvolver SLT, assim são considerados de alto risco para SLT pacientes com:

 

-Linfoma de Burkitt avançado ou leucemiazado ou Linfoma de Burkitt precoce com DHL sérico aumentado de 2 a 4 vezes o limite superior da normalidade.

-Leucemia Linfóide aguda com > 100.000 cels/mm3 ou DHL sérico mais de 2 vezes o limite superior da normalidade.

-Leucemia Mieloide aguda > 100.000 células/mm3

-Linfoma linfoblástico estadio III ou maior, ou com DHL sérico > 2 vezes o limite superior da normalidade.

-Linfoma ou Leucemia de células T, linfoma difuso de células B, linfoma de células T periférico, Linfoma de células do manto com DHL sérico aumentado ou com grande massa tumoral.

-Linfoma de células B grandes da infância no estadio III ou IV com DHL sérico > 2 vezes o limite superior da normalidade.

-Pacientes de risco intermediário com disfunção renal ou aumento de ácido úrico, potássio ou fósforo.

 

Os pacientes com estes achados de alto risco devem ser tratados agressivamente com hidratação e outras medidas para prevenção do desenvolvimento da SLT.

 

Manejo

O manejo ideal da síndrome de lise tumoral deve envolver preservação da função renal, prevenção de aritmias e irritabilidade neuromuscular.

A pedra fundamental na prevenção do desenvolvimento da SLT é a hidratação agressiva. As orientações mais recentes recomendam que o paciente receba 2-3 L/m2 de área corporal ao dia ou 2500 a 3000 ml/m2, com objetivo de manter fluxo urinário de 80-100 ml/m2 por hora. Qual a solução de escolha é motivo de debate e a recomendação da preferência de soro isotônico com dextrose à 5%, para manter o fluxo urinário, diuréticos podem ser acrescentados ao regime terapêutico, a furosemiada é o diurético de escolha, e em pacientes com hidratação ótima deve ser utilizada caso a diurese permaneça baixa com objetivo de conseguir pelo menos 2ml/kg/hora de fluxo urinário. Os diuréticos não devem ser utilizados se o paciente apresenta hipovolemia ou nefropatia obstrutiva por urato. Alcalinização urinária com acetazolamida ou bicarbonato de sódio é controverso com objetivo de manter PH urinário entre 6,5 e 7. Esta abordagem, atualmente, é recomendada apenas em pacientes com acidose metabólica e não é necessária em pacientes recebendo rasburicase, seu benefício em pacientes sem uso de rasburicase é incerto. A rasburicase deve ser evitada em pacientes com deficiência de glicose-6-fosfato.

Agentes hipouricemiantes são recomendados com a preferência em pacientes de alto risco do uso de rasburicase em dose única de 0,2 mg/Kg, uma alternativa é o uso de alopurinol com dose usual de 100 mg/m2 a cada 8 horas, com dose máxima diária de 800 mg ao dia. O motivo desta escolha é a demonstração em estudos que nesta situação mostram que a rasburicase foi associada a melhora de 31% na função renal, enquanto a função renal piorou no grupo que usou o alopurinol. Em pacientes de menor risco, se recomenda o uso do alopurinol e em pacientes de baixo risco apenas a hidratação é provavelmente suficiente. O nível de ácido úrico pode demorar 2 dias ou mais para diminuir, este atraso pode ser o suficiente para desenvolver a nefropatia por urato.

Nos pacientes com SLT clínica , além da hidratação e das medidas já citadas é necessário o manejo das complicações da síndrome, que incluem hipercalemia, hiperfostatemia e hipocalcemia.  A hipercalemia é o mais perigoso componente da síndrome de lise tumoral, porque pode causar morte súbita por arritmia cardíaca. Os pacientes devem limitar a ingestão de potássio e fósforo durante o período de risco para a lise tumoral. A medição frequente do potássio a cada 4 a 6 horas, monitorização cardíaca contínua, e a administração oral de sulfonato de poliestireno são recomendados em pacientes com a síndrome de lise tumoral e lesão renal aguda. Hemodiálise e hemofiltração podem efetivamente remover o potássio. Glucose mais insulina ou o uso de beta-agonistas podem ser utilizados como medidas preliminares, e o gluconato de cálcio pode ser utilizado para reduzir o risco de arritmia, enquanto se aguarda a hemodiálise, o uso do gluconato de cálcio é indicado em pacientes que apresentam alterações eletrocardiográficas atribuíveis a hipercalemia.

Também a hipocalcemia pode levar a arritmias com risco de vida e irritabilidade neuromuscular; deve ser avaliado o nível sérico de fósforo para impedir a hipocalcemia. A hipocalcemia sintomática deve ser tratadas com cálcio com a menor dose necessária para alívio dos sintomas, uma vez que a administração de cálcio excessiva aumenta o duplo produto fósforo-cálcio, pode ser realizado a reposição na forma de gluconato de cálcio 1 ou 2 amploas diluídas em 100 ml de solução fisiológica em 20-30 minutos. A hipocalcemia não acompanhada por sinais ou sintomas não requer tratamento. O tratamento da hiperfosfatemia é com a hidratação e o uso de quelantes de fósforo, embora estudos sobre o uso destas medicações nesta situação ainda não sejam disponíveis.

Apesar de ótimo atendimento, lesão renal aguda grave desenvolve-se em alguns pacientes e requer terapia de substituição renal. Embora as indicações para terapia de substituição renal em pacientes com a síndrome de lise tumoral sejam semelhantes aos de pacientes com outras causas de lesão renal aguda, os limiares um pouco mais baixos são usados para pacientes com a síndrome de lise tumoral, devido ao acúmulo potencialmente rápido e liberação de potássio, particularmente em pacientes com oligúria. Assim, em pacientes com hipercalemia persistente e oligúria severa ou anúria a diálise precoce é usualmente indicada. A presença de hipocalcemia sintomática induzida por hiperfosfatemia pode também justificar a indicação de diálise. Nestes pacientes, a necessidade de remoção de fósforo aumenta, o que levou alguns a defender o uso de terapias de substituição renal contínua em pacientes com a síndrome de lise tumoral e uma das recomendações é que em pacientes com duplo-produto cálcio/fósforo acima de 70 a diálise deve ser considerada.

Os pacientes com SLT clínica ou laboratorial devem ter monitorados seu débito urinário. Em doentes cujo risco de síndrome de lise tumoral clínico é não desprezível, o fluxo de urina e volemia deve ser avaliado frequentemente. Pacientes de alto risco também devem receber cuidados de enfermagem com uso contínuo do monitor cardíaco e a mensuração de eletrólitos, creatinina e ácido úrico cada 4 a 6 horas após o início da terapia. Pacientes de risco menor podem ter estes exames monitorizados a cada 12 horas e eventualmente diariamente.

O monitoramento deve continuar ao longo de todo o período durante o qual o paciente está em risco para a síndrome de lise tumoral.

 

Referências

Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol 2008; 26:2767.

 

Howard SC, Jones DP, Pui CH. The tumor lysis syndrome. N Engl J Med 2011; 364:1844.

 

Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al. Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus. Br J Haematol 2010; 149:578.

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