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sarcoidose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 25/01/2016

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A sarcoidose é uma entidade descrita desde o século XIX, e mesmo assim continua a ser uma doença em que dúvidas permanecem tanto em relação ao diagnóstico quanto em relação ao tratamento. A doença é caracterizada pela presença de granulomas, e acometimento pulmonar ocorre em 90% dos casos.

A sua causa não é conhecida e seu diagnóstico pode ser difícil, pois não existem biomarcadores específicos e sua apresentação pode ser similar a outras doenças pulmonares, neurológicas ou multissistêmicas.

 

Epidemiologia

A sarcoidose é uma doença global, com uma prevalência de cerca de 10-20 casos a cada 100.000 pessoas e uma incidência que dependendo da população pode variar de 0-35 casos a cada 100.000 pessoas ao ano. As taxas mais elevadas são relatadas na Europa e Norte da África, particularmente em mulheres, com a maioria dos diagnósticos ocorrendo entre a segunda e a quarta décadas de vida. A doença é ainda de 3 a 4 vezes mais comum na população negra em comparação com os caucasianos. Agentes ambientais ou infecciosos podem ter papel causal.

A exposição a mofo, a odores, a insecticidas, ou ao processamento de metais são fatores de risco aparentes para seu desenvolvimento, com alta incidência de aparecimento da doença em bombeiros e respondedores ao ataque no World Trade. Por outro lado, uma diminuição do risco tem sido associada ao tabagismo. A doença é considerada esporádica, mas casos familiares são relatados em 6% dos casos e em gemêos monozigóticos o risco de desenvolver a doença é 80 vezes maior, o que sugere existir um papel genético no aparecimento da doença.

 

Patogênese

A causa exata da sarcoidose ainda não é conhecida. Muitos estudos sugerem que a suscetibilidade genética e fatores ambientais contribuem para o aparecimento da doença. Imunologicamente, a sarcoidose é uma resposta imunológica exagerada a antígenos não identificados. Não existem evidências de que a sarcoidose tenha uma etiologia infecciosa; ao contrário, parece representar esta resposta imune exagerada a estímulos como mofo e micobactérias parcialmente degradadas e propionobacterias.

Outro fator importante é a resposta do hospedeiro microbiano que leva a formação de granulomas, através de uma resposta imune exagerada por interação de macrófagos e linfócitos T que se retro-estimulam. Na sarcoidose aguda, o número de células CD14 aumentam e ativação de linfócitos Th1 com produção de interferon-y, TNF-alfa e interleucina 2 ocorrem. A resposta imune Th1 é exagerada, ainda mais por causa da ausência de sinais de feedback imunológicos negativos de células T reguladoras, que estão em número baixo nesses pacientes.

Ocorre a formação de granulomas epitelioides não necrotizantes com progressão da doença em alguns pacientes, mas com resolução espontânea em outros pacientes, o aumento do fator de crescimento ß (TGF-p) pode ter um papel nesta evolução.

Estes eventos são dependentes de alterações genéticas predisponentes, com o HLA DRB1 * predispondo a doença com resolução espontânea e HLA-DRB1 * 14 ou HLA-DRB1 * predispondo a evolução com cronicidade, alguns genes foram identificados com possível fator co-causal, mas cada um desses agentes aumenta pouco o risco de desenvolvimento da sarcoidose.

 

Manifestações clínicas

As manifestações iniciais da sarcoidose variam de acordo com raça, sexo e idade. As manifestações mais comuns são tosse persistente, localização da doença na pele, olho, e linfonodos periféricos, eritema nodoso, fadiga, e radiografia de tórax anormal incidental. A doença apresenta sintomas sistêmicos como fraqueza, astenia e febre baixa, entretanto em alguns casos a temperatura pode superar 39 graus, a fadiga e astenia podem ser extremamente importantes e perda de peso de 2 a 6 Kg algumas semanas antes da apresentação inicial. A fadiga pode ocorrer em até 70% dos pacientes, e pode ser independente de doença pulmonar e dispneia, sua causa é multifatorial, podendo ser causada pela carga de granuloma, ganho de peso e diabetes devido à terapia com corticosteroides, depressão, alterações do sono, hipotireoidismo, entre outros fatores.

As manifestações pulmonares são as mais importantes da doença e seu sintoma mais frequente é uma tosse persistente. A dispneia é rara no início da doença, porém aparece nas próximas fases e se torna progressiva. Na apresentação inicial, dispneia, tosse e dor torácica ocorrem de 35 a 50% dos casos. Manifestações raras incluem sibilos, hemoptise, estertores creptantes e baqueteamento digital.

Os pacientes ainda podem apresentar doença de vias aéreas com envolvimento de laringe, traqueia e brônquios com hiper-reatividade em cerca de 20% dos casos. O envolvimento pleural embora incomum pode ocorrer com efusão pleural, quilotórax ou pneumotórax. A presença de linfonodos calcificados é comum e formação de cavidades pode ocorrer. O sistema linfoide é envolvido com cerca de 30% dos pacientes com envolvimento de linfonodos periféricos que podem ser palpáveis, os locais mais acometidos são as cadeias cervicais, axilar, epitroclear e inguinal, e raramente ocorre ulceração destes gânglios. A esplenomegalia é mínima e silenciosa, apesar de casos de sintomas compressivos e sintomas de hiperesplenismo poderem  ocorrer. Em 5% dos casos pode acontecer envolvimento miocárdico, com manifestações desde arritmias com BAV avançado, mas a manifestação mais comum é disfunção diastólica.

O fígado pode ser envolvido e infiltrado por granulomas detectáveis na biópsia hepática em 50 a 80% dos pacientes, o fígado é palpável em cerca de 20% dos casos e podem ocorrer alteração de função hepática.

Em 25% dos pacientes envolvimento cutâneo pode ocorrer com eritema nodoso e lúpus pérnio ocorre na sarcoidose crônica, mas outras lesões como placas e nódulos subcutâneos podem aparecer. Lesões oculares ocorrem em 11 a 83% dos pacientes conforme a série de casos, qualquer parte do olho e órbita podem ser afetados, sendo uveíte a manifestação mais comum.

A neurosarcoidose pode envolver qualquer parte do sistema nervoso central e ocorre em menos de 10% dos pacientes, ocorre predileção pela base do crânio, com paralisias de nervos cranianos principalmente nervo facial e lesões hipotalâmicas e hipofisárias, lesões ocupadoras de espaço também podem aparecer. A neuropatia periférica pode ser dolorosa, crônica e incapacitante. As manifestações neurológicas mais comuns são dor, disestesia e distúrbios autonômicos.

Dor articular aparece em 25-40% dos pacientes, mas artrite deformante é rara, as articulações mais envolvidas são joelhos, tornozelos, cotovelos, punhos e pequenas articulações de mãos e pés, a miopatia pela sarcoidose é rara, mas é mais comum em mulheres.

O envolvimento do trato gastrointestinal ocorre em menos de 1% dos pacientes, o órgão mais envolvido é o estômago, também podem ser envolvidos esôfago, apêndice, reto e pâncreas e a doença pode simular a doença de Chron.

A hipercalcemia, por sua vez, pode ocorrer de 5% a 10% dos casos, mas hipercalciúria é descrita em cerca de 15 a 40% dos pacientes, e ocorre por secreção de 1,25 hidroxicolecalciferol. O envolvimento hipofisário pode causar hipotireoidismo e insuficiência adrenal, além de hipogonadismo, podem ocorrer ainda lesões granulomatosas em qualquer parte do sistema reprodutor feminino. Nefrite intersticial é descrita além de nefrocalcinose, a sarcoidose renal pode mimetizar tumores.

 

Diagnóstico e exames complementares

Os pacientes devem realizar exames para avaliar a presença de manifestações pulmonares e extrapulmonares. As manifestações extrapulmonares devem ser procuradas com um exame físico completo, exame oftalmológico com uma lâmpada de fenda, e com um eletrocardiograma (ECG) e exames laboratoriais. O diagnóstico é mais difícil quando apenas um órgão é inicialmente. As manifestações cardíacas incluem bloqueios atrioventricular, arritmias ventriculares, insuficiência cardíaca, morte súbita e disautonomia. A presença de QRS aumentados ou bloqueios de ramo são sugestivos de envolvimento miocárdico. A ressonância magnética e PET-FDG podem mostrar lesões granulomatosas cardíacas. A avaliação do envolvimento neurológico pode ser avaliada por biópsia de nervo que raramente pode ser obtida. Os pacientes devem fazer RM, LCR e outros testes. Os diagnósticos diferenciais incluem esclerose múltipla, infecções e neoplasias.

A avaliação do envolvimento pulmonar e intratorácico devem realizar alguns exames para facilitar seu diagnóstico. A aspiração com agulha endobrônquica guiada por ultrassom é uma técnica recente e útil para investigação de linfadenopatia mediastinal e hilar e pode evitar a necessidade de 87% das mediastinoscopias. Além disso, o uso de citologistas bem treinados no local podem fornecer informações sobre a necessidade de coleta de material adicional, ou indicar se a melhor opção é a realização de uma biopsia transbrônquica. O FDG-PET pode ser utilizado para avaliar com precisão a atividade inflamatória e pode ajudar a prever a deterioração pulmonar em um ano, e a melhora pulmonar esperada após o tratamento.

Os exames de imagem são fundamentais para o diagnóstico do paciente. As radiografias de tórax são anormais em 90% dos casos e mostram linfadenopatia em 25-65% dos pacientes, infiltrados pulmonares em 40% dos casos, e fibrose pulmonar em 5% dos pacientes na apresentação.

Os pacientes podem ser classificados da seguinte forma:

 

-estágio 1: linfadenopatia isoladamente hilar e mediastinal, representa cerca de 50% dos casos;

-estágio 2: infiltrado pulmonar com linfadenopatia hilar e mediastinal, ocorrendo em 30% dos casos;

-estágio 3: infiltrado pulmonar sem linfadenopatia, representa cerca de 10% dos casos;

-estágio 4: fibrose pulmonar com evidência de faveolamento, representando cerca de 10%.

 

A TC pode mostrar o infiltrado pulmonar e fibrose, e pode ser utilizada para verificar a contribuição das diferentes lesões na doença. O FDG-PET mostra com precisão o processo inflamatório ativo. A prova de função pulmonar pode mostrar restrição de volume ou limitação de fluxo em vias aéreas, o que indica a presença de lesões em vias aéreas enquanto a presença de uma prova de função pulmonar completa com difusão de monóxido de carbono diminuída e fluxos anormais na espirometria são mais típicos. A distância de caminhada de 6 min é muitas vezes reduzida em sarcoidose e está correlacionada com os resultados de questionário respiratório de St George. A broncoscopia é usada para acessar e visualizar granulomas em vias aéreas proximais.

Em situações particulares, o teste ergoespirométrico pode ajudar alterações induzidas pelo exercício em pacientes com sintomas inexplicadamente incapacitantes e para avaliar dispneia de origem incerta. A broncoscopia pode avaliar a presença de nódulos nas mucosas, distorção brônquica e estreitamento  de vias aéreas secundário à fibrose pulmonar, estenoses brônquicas localizadas, compressão extrínseca, bronquiolite e hiper-reatividade das vias aéreas.

Para o diagnóstico é necessário apresentação clínica compatível e evidência de inflamação de característica granulomatosa em órgão afetado pela doença, sendo necessária a frequente avaliação histopatológica tecidual. Existe a necessidade do preenchimento de três critérios para o diagnóstico, que são as manifestações clínicas, apresentação radiológica e a demonstração da presença de granulomas não caseososos, além da falta de evidência da presença de outras doenças, que poderiam ser etiologia da doença.

Os sinais diagnósticos mais comuns são linfadenopatia hilar intratorácica bilateral, infiltração pulmonar micronodular na radiografia de tórax, associada com uma distribuição típica linfática ou um sinal de galáxia na TC e a presença de algumas manifestações extrapulmonares, como  olho e pele. Se as manifestações clínicas são menos características, a presença combinada de múltiplos achados diagnósticos aumenta a possibilidade do diagnóstico. A probabilidade do diagnóstico de sarcoidose aumenta com a utilização da biopsia mostrando granuloma de células epitelioides não caseosos. Uma biopsia com este achado costuma ser suficiente para o diagnóstico e análise da biopsia é em geral recomendada antes de iniciar o tratamento. No entanto, a biópsia não é necessária para o diagnóstico de síndrome de Löfgren, que é uma forma aguda de sarcoidose em que é verificada a adenopatia hilar, eritema nodoso e muitas vezes artrite e febre.

Outras situações que podem descartar a necessidade de biopsia incluem adenopatia hilar assintomática, ou adenopatia hilar associada com uveíte e para casos avançados de sarcoidose, sem indicação de tratamento. O melhor local para realizar a biópsia depende da acessibilidade, da segurança e do potencial de rendimento do processo de acordo com a apresentação. Amostras de biópsia de pelo, exceto para eritema nodoso, linfonodo periférico palpável deve ser considerado antes da biopsia de outros sítios.

Se nenhum desses fatores estão presentes, em seguida, a broncoscopia flexível com biópsia endobrônquica e a biópsia pulmonar transbrônquica e endobrônquica guiada por ultrassom são opções.

O lavado broncoalveolar mostra uma moderada linfocitose (20-50%) em 80% dos casos de sarcoidose e uma relação de linfócitos T CD4: CD8 superior a 3 , ocorre em 50% dos casos, essa técnica poderia ser utilizada para auxiliar o diagnóstico de sarcoidose. Análise de uma amostra de biópsia de glândula salivar é útil quando as amostras anteriores falharem, ou quando nenhum alvo é facilmente acessível.

Diagnósticos diferenciais que devem ser considerados incluem infecções, especialmente a tuberculose; ocupacionalmente induzida, induzidas ambientalmente, e granulomatose induzida por drogas; imunodeficiência comum variada, síndrome de Blau; reações tipo sarcoidose como em neoplasias e linfomas, e outras causas de granulomatose idiopática.

O diagnóstico de uma imunodeficiência comum variável depende da presença de hipogamaglobulinemia, e o diagnóstico da beriliose pulmonar crônica depende da história exposicional.

A hipertensão pulmonar é causada por muitos mecanismos e deve ser suspeitada quando há dispneia persistente insensível aos corticosteroides, à fibrose pulmonar, às alterações no teste de caminhada de 6 minutos, reduzida capacidade de difusão de monóxido de carbono, à necessidade de oxigênio suplementar, ou resultados de ecocardiograma sugestivos de cor pulmonale. O diagnóstico só pode ser confirmado com o caterismo de coração direito. A TC com contraste pode descartar embolia pulmonar, e ajuda a especificar os mecanismos da hipertensão pulmonar. Cerca de 30-50% dos pacientes apresentam doença extrapulmonar que, por vezes, pode ser a principal manifestação da doença.

Os testes de dosagem de enzima conversora de angiotensina, apesar de estar elevada em 80% dos pacientes, não ajudam no diagnóstico de sarcoidose.

As concentrações de BNP e troponina T, por sua vez, podem ser úteis para o diagnóstico de sarcoidose cardíaca.

 

Manejo

O curso clínico de sarcoidose varia. Em metade dos casos, a doença se resolve espontaneamente dentro de dois anos, e em muitos outros casos no prazo de cinco anos. Após esse período, a remissão é muito menos provável, isso leva alguns autores a classificar a sarcoidose em aguda (menor ou igual a 2 anos) e crônica (maior ou igual a 3-5 anos). A sarcoidose refratária se refere aos pacientes que apresentam progressão da doença apesar do tratamento. As principais preocupações com sarcoidose crônica são fibrose (pulmonar e extrapulmonar), hipertensão pulmonar, sintomas persistentes e incapacitantes e redução da qualidade de vida.

O seguimento em pacientes assintomáticos, ou oligossintomáticos, é realizado com exame clínico e radiografia de tórax a cada 3-6 meses. Testes de função pulmonar, testes de ECG e de sangue que incluem cálcio e creatinina sérica a cada seis meses.  Alterações na radiografia de tórax podem ajudar a diagnosticar exacerbações pulmonares e excluir qualquer complicações ou comorbidades. Recidiva da doença em pacientes com remissão espontânea é rara (8%), e 37-74% dos doentes tratados têm exacerbação ou recidiva quando corticosteroides são diminuídos. As recidivas ocorrem principalmente 2-6 meses após a retirada do corticosteroide, e são raras após três anos sem sintomas. Esse fato justifica um mínimo de três anos de acompanhamento após o final do tratamento antes da recuperação ser confirmada.

Cerca de 20% dos pacientes têm sintomas clínicos permanentes por causa da fibrose irreversível. Cerca de 12% de todos os pacientes na fase 4 necessitam de oxigenioterapia domiciliar em longo prazo, e muitos desenvolvem complicações, incluindo hipertensão pulmonar ( 7%) e aspergiloma (3%). Pacientes com sarcoidose têm uma taxa de sobrevida inferior à da população normal e morte prematura é muitas vezes associada com a sarcoidose e mortalidade da sarcoidose aumentou na população entre 55 e 74 anos de idade. A maior causa de morte é devido a doença pulmonar avançada. Outras causas de morte incluem hemoptise pela hipertensão pulmonar ou aspergilloma.

A sarcoidose pode também estar associada ao aumento da incidência de linfoma, e representa um fator de risco para o desenvolvimento de tromboembolismo pulmonar.

 

Tratamento

Não há tratamento curativo para a sarcoidose, e não se sabe o quanto o tratamento influencia a evolução da doença, em particular da fibrose. As principais indicações para tratamento são manifestações cardíacas, neurológicas, renais ou oculares, como irite que não respondem à terapia tópica; e hipercalcemia sintomática. Alguns autores recomendam tratar também pacientes com artrite e eritema nodoso.

A melhor estratégia seria a de observar pacientes recém-diagnosticados que têm uma alta probabilidade de resolução espontânea para decidir sobre um tratamento quando a doença progride com radiográfico e funcionalmente.

Os corticosteroides sistêmicos permanecem o tratamento padrão. Nenhum protocolo claro foi validado para definir a dose e a duração do tratamento. O tratamento inicial é muitas vezes com prednisona 20-40 mg por dia, durante 6-12 semanas, sendo a dose reduzida após esse tempo. Em situações com risco de vida como o envolvimento do coração, sistema nervoso central, e rim, ou localizações oftalmológicas graves, a dose inicial é de 1 mg / kg por dia. Embora um mínimo de 12 meses de terapia de manutenção é muitas vezes aconselhado para prevenir a recidiva, vários investigadores preferem que o tratamento seja interrompido tão cedo quanto seis meses. Ajustes de tratamentos devem ser feitos de acordo com apresentação clínica. Pacientes com sarcoidose crônica podem necessitar de tratamento com dose baixa, durante muitos anos, enquanto tratamentos por 3-6 meses pode ser adequado para os pacientes com formas agudas da doença.

Embora o tratamento com corticosteroides sistêmicos para sarcoidose sintomática tenha benefícios de curto prazo, não há evidência para longo prazo. O aumento da conscientização dos efeitos colaterais de longo prazo dos corticosteroides, e o surgimento de novas drogas, tem mudado o tratamento da sarcoidose. Opções adicionais aos corticoesteroides podem ser avaliadas. As drogas antimaláricas podem ser preferíveis a corticosteroides para pacientes com manifestações cutâneas leves, e antimaláricos drogas são também uma opção para tratamento de pacientes com hipercalcemia leve.

O metotrexato é mais comumente usado para a doença cortico-resistente, principalmente pulmonar, e caso sem resposta a azatioprina e leflunamida são opções. Os resultados de dois estudos retrospectivos não controlados sugerem que leflunomida pode permitir a redução da dose de corticosteroides, sendo eficiente isoladamente ou em associação com o metotrexato para tratamento de manifestações extrapulmonares.

Cerca de 10% dos pacientes com sarcoidose crônica vão manter doença ativa, apesar de ser dado pelo menos um imunossupressor. Nos últimos 10 anos, antagonistas do TNF-alfa estão sendo cada vez mais utilizados para seu tratamento. O Infliximab mostrou eficácia em um ensaio clínico randomizado em comparação com placebo em uma população com sarcoidose pulmonar refratária, mas com efeito relativamente pequeno. O Adalimumab é eficaz para uvíte, bem como outros sintomas incapacitantes, o Rituximab é eficaz em lesões oculares refratárias. O Apremilast foi estudado com benefícios para lesões de pele.

Os corticosteroides tópicos são úteis para o tratamento de lesões oculares e cutâneas. Embora úteis para a tosse e hiper-reatividade brônquica, o tratamento com corticoides inalatórios por si só não melhora objetivamente os resultados de testes de função pulmonar ou imagens radiológicas. O tratamento sequencial com três meses de prednisona por via oral seguido de 15 meses de budesonida inalatória resultou em melhora funcional significativa, mas pequena, e não pode ser recomendado rotineiramente.

Medidas de suporte e sintomáticas são cruciais, incluindo a redução da ingesta de cálcio e exposição solar para hipercalcemia, medicamentos e dispositivos implantáveis para o comprometimento cardíaco, substituição hormonal para hipotálamo-hipófise e oxigênio suplementar pulmonar, se necessário. Em pacientes com osteoporose induzida por corticosteroide osteoporose, é sensata a medida das concentrações séricas e urinárias de cálcio antes e periodicamente após o início de cálcio e suplementação de vitamina D. Tratamento com bifosfonatos deve ser preferido para prevenção de osteoporose induzida por corticosteroide.

 

Referências

1-Valerye D et al. Sarcoidosis. The Lancet 2014; 383: 1155-1167.

 

2- Thomas KW, Hunninghake GW. Sarcoidosis. JAMA 2003; 289:3300.

 

3- Statement on sarcoidosis. Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, February 1999. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:736.

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