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Síndromes mielodisplásicas

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 26/02/2016

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As síndromes mielodisplásicas são distúrbios clonais de células pluripotenciais, que ocorrem predominantemente em idosos e compreendem um múltiplo e heterogêneo grupo de alterações citogenéticas, mutações de genes, ou ambos, causando diferentes fenótipos clínicos com história natural de doença diferentes.  As síndromes são caracterizadas por hematopoiese ineficaz com citopenias e evolução para quadro de leucemia mieloide aguda em cerca de um terço dos pacientes.

O diagnóstico de síndromes mielodisplásicas se baseia no exame de sangue periférico e de medula óssea, pode-se verificar citopenias no sangue com medula hipercelular com displasia, com ou sem excesso de células medulares imaturas (blastos).

 

Epidemiologia

As síndromes mielodisplásicas ocorrem geralmente em idosos, com uma média de idade no momento do diagnóstico de 65-70 anos, com menos de 10% dos pacientes com  menos de 50 anos. O transtorno mostra uma ligeira predominância do sexo masculino, com exceção da forma com a síndrome 5q isolada em que predomina nas mulheres.

A incidência anual de síndromes mielodisplásicas não é completamente conhecida, mas se estima que ocorram cerca de quatro casos a cada 100.000 pessoas, com o número de casos podendo chegar a 40-50 casos por 100.000 habitantes após a idade de 70 anos, existem raríssimos casos relatados em crianças. Não se conhece importantes diferenças étnicas na sua incidência, mas em populações asiáticas as síndromes tendem a ocorrer em idade mais precoce e menos comumente apresentam a síndrome 5q do que em outras populações. A causa de síndromes mielodisplásicas é conhecida em apenas 15% dos casos. Predisposição hereditária para o distúrbio é evidente em um terço dos casos pediátricos, incluindo em crianças com síndrome de Down, anemia de Fanconi, síndrome de ataxia-teleangiectasia e neurofibromatose. Em adultos, a predisposição hereditária é menos comum, mas deve ser investigada em adultos jovens ou em famílias com outros casos de síndromes mielodisplásicas, leucemia mieloide aguda ou anemia aplástica.

Fatores ambientais associados com a mielodisplasia incluem tratamento prévio com quimioterápicos, especialmente se uso de agentes alquilantes e análogos da purina, radioterapia e tabagismo. Fatores ocupacionais reconhecidos incluem a exposição a benzeno e seus derivados e um excesso de casos é relatado em trabalhadores agrícolas e industriais.

 

Fisiopatologia

A fisiopatologia da síndrome mielodisplásica (SMD) não é completamente compreendida, mas sabe-se que é um processo que envolve a alteração de uma célula progenitora que passa por uma alteração, que pode ter ocorrido por mutações múltiplas, que levam a alterações que primeiramente afetam a hematopoiese.

A hematopoiese ineficaz, que ocorre em síndromes mielodisplásicas, resulta do aumento da susceptibilidade de progenitores clonais mieloides à apoptose, o que leva a citopenias,  apesar de uma medula geralmente ser hipercelular. A progressão para leucemia mieloide aguda é o resultado da proliferação desses progenitores clonais. Em muitos casos, a expansão é oligoclonal, em vez de monoclonal; expansão de subclones menores podem também contribuir para a transformação para leucemia mieloide aguda. Cerca de 90% dos casos de SMD parecem ser associados com uma ou mais mutações que podem envolver vários fenes incluindo o ASXL 1, TP 53 e RUNX 1. Apoptose de células precursoras mieloides podem ser desencadeadas por fatores intrínsecos, tais como proteínas BCL2, resultantes de despolarização mitocondrial devido à retenção de ferro em sideroblastos em anel, e por estímulos externos, incluindo citocinas mielossupressoras (por exemplo, fator de transformação de crescimento ß27).

A síndrome 5q é um dos subtipos da SMD, que tem a patogênese melhor compreendida, nesses casos ocorre a deleção de parte do braço longo do cromossomo 5, ocorrendo principalmente em mulheres idosas e com características peculiares, como macrocitose e plaquetose em sangue periférico, diminuição da série eritroblástica e presença de megacarióticos jovens na medula óssea. O segmento mais curto excluído até agora que evoluiu com quadro de síndrome 5q envolvia cerca de 40 genes incluídos em uma região comum. Essa exclusão induz um bloco dependente de P53 na proliferação eritroide e diferenciação, enquanto que a deficiência da haploinsuficiência leva à dismegacariopoiese e trombocitose. Mutações no gene TP53, possivelmente promovidas pela ativação constante de P53, poderia contribuir para progressão de maior risco de doença. Em geral, pacientes com a síndrome 5q evoluem com grande necessidade transfusional, mas baixo risco de evoluir com leucemia aguda.

As síndromes mielodisplásicas com cariótipos complexos tendem a ter deleções 5q maiores do que na síndrome 5q; esses fenótipos mais agressivos poderiam envolver genes supressores de tumores de regiões vizinhas, incluindo o CTTNA136.
Mutações de genes codificam fatores de transcrição como o TP53 ou ETV6, e genes envolvidos na metilação como o DNMT3A também são encontrados.

 

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas são inespecíficas e resultam essencialmente da citopenias, especialmente anemia, que é sintomática em muitos pacientes, levando à fadiga, má qualidade de vida, e descompensação de doença cardiovascular subjacente. Trombocitopenia é comumente associada com disfunção plaquetária, podendo causar sangramentos mesmo em pacientes com trombocitopenia moderada.

As infecções, especialmente com bacilos gram-negativos, cocos Gram-positivos e fungos, ocorrem em pacientes com neutropenia moderada devido ao fato de estarem associadas com alteração da função de neutrófilos, o sítio mais comum de infecções nesses pacientes é a pele. Muitos pacientes com síndromes mielodisplásicas também têm doenças imunológicas, sendo a mais comum a doença reumática cardíaca, que ocorre em até 7% dos pacientes, artrite reumatoide, que ocorre em 6% dos casos, anemia perniciosa (6%), psoríase ( 2%) e polimialgia reumática ( 2%), outras doenças imunes com associação descrita incluem a policondrite recidivante, vasculites e artrites soronegativas.

 

Exames complementares

A alteração laboratorial mais encontrada é a anemia, que ocorre em mais de
90% dos pacientes, a maioria dos pacientes apresentam macrocitose, que tende a ser discreta (VCM < 105 u/L), os pacientes podem ter normocitose ainda em um substancial número de casos, mas microcitose é rara e sugere outros diagnósticos, o número de reticulócitos é baixo, como esperado em uma anemia hipoproliferativa.

Leucopenia está presente em 50% dos pacientes na apresentação, cursando com neutropenia absoluta em um terço dos pacientes e trombocitopenia em 25% dos pacientes. Pequeno número de blastos circulantes podem ser encontrados, raramente superiores a 5%. Deve-se ter cuidado ao avaliar o esfregaço do sangue periférico, com contagem de pelo menos 200 células para assegurar a correta classificação do paciente, alterações eritrocitários incluem principalmente macrovalocitose e eliptocitose, podendo ser encontradas hemácias em lágrima, entre outras alterações além de pontilhado basófilo e corpúsculos de Howell-Jolly. Leucocitose e granulócitos imaturos são raros na contagem diferential exceto na leucemia mielomonocítica crônica, agora classificados entre as síndromes mieloproliferativas e definida por monocitose em sangue periférico com mais de 1000 células/L. Os granulócitos apresentam poucas segmentações caracterizando a anormalidaded de Pelger-Huet.

Análise da medula óssea é central para o diagnóstico de SMD. A medula óssea é geralmente hipercelular e mostra características displásicas em uma ou várias séries mieloides, e a relação mieloide/eritroide é geralmente significativamente aumentada, as alterações são relativamente semelhantes às vistas na deficiência de vitamina B12 ou folato. A porcentagem de blastos da medula (incluindo explosões e mieloblastos agranulares, mas não promielócitos) deve ser avaliada em, pelo menos, 500 células nucleadas para uma correta classificação. Sideroblastos em anel (eritroblastos com localização anormal de ferro nas mitocôndrias) são contados após coloração com azul da Prússia. Geralmente, aspirados de medula são suficientes. A biopsia de medula óssea é invasiva, no entanto é importante avaliar a fibrose de medula óssea, presente em 15% dos casos, e é útil quando a medula é hipocelular, para diferenciar síndromes mielodisplásicas de anemia aplástica ou leucemia mieloide aguda. Ela também pode permitir a detecção, na ausência de excesso de blastos, da localização anormal de precursores imaturos, que está associado com pior prognóstico. Na maioria dos pacientes, aspirados são suficientes para acompanhamento, incluindo para a avaliação da eficácia do tratamento. A biopsia de medula óssea pode ser realizada e verifica medula hipercelular com melhor caracterização das séries e avaliação da presença de fibrose na medula óssea.

A citometria de fluxo tem a vantagem de achar a expressão anormal de marcadores em células mieloides da medula. Os pacientes cujo diagnóstico permanece incerto depois do exame da medula e análise citogenética em geral têm citopenias moderadas e doença de evolução lenta e a citometria de fluxo pode auxiliar no diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial será o de outras causas de citopenias, como anemia megaloblástica, entre outras causas. A análise do sangue periférico e a medula óssea em geral permitem o diagnóstico rápido. Outras causas de citopenias devem ser cuidadosamente excluídas; as deficiências de vitamina B12 e folato podem ser excluídas por sua dosagem sérica. Outros diagnósticos diferenciais incluem doenças autoimune, doença hepática, hiperesplenismo, consumo de drogas, exposição a toxinas ambientais, anemia aplástica, hemoglobinúria paroxística noturna, infiltração de medula óssea por malignidade, infecções virais, e formas raras de  anemias hereditárias. O diagnóstico pode ser difícil quando as citopenias são moderadas e displasia da medula é leve. Em tais pacientes, a detecção de uma anormalidade cromossómica (e possivelmente de uma mutação somática ou citometria de fluxo anormal) em células da medula pode apontar para um distúrbio clonal, e, por conseguinte, no contexto de uma fase inicial de síndrome mielodisplásica. Na ausência de tais anormalidades, o diagnóstico deve ser citopenia idiopática de significado indeterminado.

 

Achados citogenéticos

Em pacientes com diagnóstico de SMD será necessária a avaliação para anormalidades citogenéticas, que podem influenciar o tratamento e prognóstico. Um cariótipo anormal é mostrado pela análise citogenética em 40-50% dos casos em contraste com aleucemia mieloide aguda, em que translocações são frequentes. As síndromes mielodisplásicas são caracterizadas por perda, ou ganho parcial, ou completo de cromossomos, os achados mais frequentes sendo deleção do 5q, ou deleção 7q entre outros achados citogenéticos, que são mais frequentes em pacientes com um grande excesso de blastos na medula ou com síndromes mielodisplásicas relacionadas ao tratamento.

A análise citogenética tem maior valor prognóstico para as síndromes mielodisplásicas já diagnosticadas, mas também pode permitir um diagnóstico em casos em que o diagnóstico é incerto, como em pacientes com trombocitopenia isolada sem diagnóstico definido, ou anemia leve em mulheres idosas.

 

Classificação

A classificação morfológica de síndromes mielodisplásicas baseia-se em critérios de 2008 da OMS, que dividem o pacientes em seis classificações:

 

-citopenia refratária com displasia de uma linhagem (em geral anemia refratária): representam menos de 5% dos casos;

-anemia refratária com sideroblastos em anel: menos de 5% dos casos;

-citopenia refratária com displasia de múltiplas linhagens: 70% dos casos, quase sempre com anemia refratária;

-Anemia refratária com excesso de blastos: 20-25% dos casos;

-SMD com deleção 5q isolada: 5% dos casos;

-SMD não classificada: menos de 5% dos casos.

 

A definição de excesso de blastos é quando estes representam mais de 5% dos blastos, sendo subclassificados em tipo 1 (5-9% de blastos) e tipo 2 (10-19% de blastos). Anteriormente existia uma sublcassificação que era a anemia refratária com excesso de blastos em transição (20-29% de blastos), mas essa classificação não existe mais com a mudança do critério para diagnosticar leucemia aguda, que passou de 30% de blastos para 20% de blastos, de qualquer forma a evolução da anemia refratária com excesso de blastos em transição para quadros de leucemia ocorria em poucas semanas, o que tornava essa classificação de pouca utilidade prática.

Ainda existe um grupo de neoplasias mielodisplásica-mieloproliferativa, no qual pelo menos 50% dos pacientes têm leucemia mielomonocitica crônica. No entanto, com exceção de alguns casos de leucemia mielomonocítica crônica, essas desordens têm características proliferativas limitadas e evoluem na maioria dos casos como SMD típica.

Apesar do uso do ponto de corte de 20% de blastos na medula óssea para considerar o paciente como apresentando leucemia, deve-se ponderar para uso precoce de agentes quimioterápicos em alguns casos.  Por exemplo, um paciente mais jovem com 15% de blastos na medula e cariótipo normal pode ter benefício com quimioterapia.

 

Fatores prognósticos

Sistemas de pontuação são úteis e o principal utilizado é o critério IPSS sumarizado na tabela abaixo, que foi criado ainda quando o critério para Leucemia era com 30% de blastos.

 

Tabela 1: Pontuação IPSS

 

PONTUAÇÃO

0

0,5

1,0

1,5

2,0

% Blastos

<5

5-10

-

11-20

21-30

Cariótipo

Bom

Intermediário

Ruim

 

 

Citopenias

0/1

2/3

 

 

 

Risco baixo: 0

Intermediário: 0,5-2,0

Alto: >=2,5

 

Outros fatores prognósticos e diferentes alterações citogenéticas têm implicação prognóstica, mas não é o propósito desta revisão uma discussão aprofundada sobre esses critérios. Outros fatores prognósticos incluem  idade, comorbidades como avaliado pelo índice de Charlson,  fibrose de medula óssea (grau >=2) e mutações somáticas de TP53, RUNX1, TP53, EZH2, ou  ETV6.

 

Tratamento

O tratamento de síndromes mielodisplásicas é em grande parte de suporte e a sobrevida nos pacientes de baixo risco não é muito diferente da população de mesmas características sem SMD, considerando que é uma população usualmente idosa. Os pacientes de alto risco, por outro lado, têm sobrevida média se não tratados de apenas 12 meses, em média.

O Transplante de células-tronco hematopoiéticas é o único tratamento curativo de síndromes mielodisplásicas de alto-risco, com sobrevida livre de doença em 5 anos de 35-50% . Quimioterapia pode ser considerada em pacientes jovens de alto risco, os regimes em geral utilizam combinações de antraciclinas e citarabina, mas produz remissões completas em apenas 40-60% dos pacientes com SMD. Pacientes com leucemia de cariótipo desfavorável  têm menor porcentagem de remissões completas e períodos mais curtos de remissão. Nenhuma combinação de drogas (incluindo fludarabine,, topotecano, e gemtuzumab ozogamicina, com citarabina, com ou sem granulokine  [G-CSF]) demonstrou qualquer vantagem de sobrevivência sobre as combinações de antraciclina-citarabina clássicas. Assim,quimioterapia intensiva tem indicação limitada em síndromes mielodisplásicas de alto risco.

Atualmente os agentes hipometilantes se tornaram o tratamento de primeira linha em síndromes mielodisplásicas de alto risco. A azacitidina (75 mg/m² diariamente por via subcutânea, a cada sete dias por quatro semanas), por exemplo, mostrou vantagens no tratamento desses pacientes. Uma discussão aprofundada sobre o tratamento das SMD de alto risco não é o objetivo desta revisão.

As SMD de baixo risco, conforme comentado, tem uma abordagem baseada no tratamento das citopenias. A anemia é a citopenia predominante na maioria dos pacientes com SMD de baixo risco. Anemia crônica leva a um aumento de morbidade e menor qualidade de vida, e muitos pacientes necessitam de transfusões de eritrócitos repetidas, o que pode resultar em potencialmente em sobrecarga de ferro.
O uso de agentes estimuladores da eritropoiese, incluindo eritropoietina recombinante ou darbepoetina alfa, com ou sem G-CSF, são geralmente a primeira escolha de tratamento para a anemia em pacientes com síndromes mielodisplásicas de baixo risco (pelo menos na ausência de 5q excluído) obtendo-se resposta de 30-50% com duração média de resposta de dois anos. Taxas de resposta são mais elevadas em pacientes sem ou com exigência limitada de transfusões de eritrócitos e baixas concentrações de eritropoietina sérica (abaixo de 200-500 UI/L) do que em pacientes sem essas características. Estudos não mostraram efeitos desses agentes na progressão para leucemia aguda e sobrevida, em comparação com as transfusões de eritrócitos isoladamente.

Agentes estimuladores da eritropoiese são menos eficazes em pacientes de baixo risco com síndrome 5q do que naqueles sem esse achado. A lenalidomida leva à independência de transfusões em dois terços dos pacientes, com uma duração mediana de 2-3 anos, e respostas citogenética em 50-70%, assim é uma boa opção para pacientes com dependência transfusional. O tratamento da anemia, caso ocorra resistência primária à agentes estimuladores da eritropoiese (ou lenalidomida em pacientes com síndrome 5q), continua a ser um desafio. Globulinas antitimócitos, com ou sem ciclosporina, podem produzir uma resposta eritroide, com resposta a outros citopenias, especialmente trombocitopenia em 25-40% dos pacientes.

Agentes hipometilantes estão aprovados para o tratamento das síndromes mielodisplásicas de baixo risco em vários países, podendo levar a independência em transfusão em até 40% dos pacientes. Em um estudo, a azacitidina isoladamente ou com agentes estimuladores da eritropoiese em pacientes dependente de transfusão de eritrócitos com SMD de baixo risco conseguiu deixar independentes de transfusão 17% dos pacientes. A lenalidomida permite independência de transfusão em 25-30% dos pacientes com SMD de baixo risco sem síndrome 5q e que são resistentes aos agentes estimuladores da eritropoiese. Apesar desses tratamentos, muitos pacientes com SMD de menor risco eventualmente, precisam em longo prazo de transfusões de eritrócitos. O efeito adverso da sobrecarga de ferro nesses pacientes não é bem definido, assim como a utilidade da quelação de ferro nessas circunstâncias. Na ausência de estudos prospectivos, estudos retrospectivos têm sugerido que a quelação de ferro adequada pode melhorar a sobrevida desses pacientes; tais estudos podem, no entanto, estar sujeitos ao viés de seleção. Alguns autores sugerem que a quelação deve ser iniciada em pacientes com SMD de baixo risco que receberam 20-40 unidades de concentrados de hemácias, ou se a ferritina sérica se encontra em níveis acima de 1500-2500 U / L. No entanto, mesmo a sobrecarga de ferro moderada pode estar associada a efeitos adversos na função cardíaca.

Neutropenia e trombocitopenia são menos frequentes que a anemia em SMD de baixo risco, e raramente ocorrem isoladamente. As contagens absolutas de neutrófilos estão abaixo de 1500 céls/ L em apenas 5-10% de pacientes de baixo risco, e neutropenia raramente é associada com infecção com risco de vida se drogas que pioram a neutropenia são utilizadas. O G-CSF ou granulokine pode melhorar a neutropenia em 60-75% dos casos, mas a longo prazo seu uso não tem benefício demonstrado na sobrevivência. Antibióticos de amplo espectro devem ser utilizados em pacientes com neutropenia e febre ou outros sinais de infecção.

A contagem de plaquetas abaixo de 50.000 céls/L ocorre em 30-35% dos pacientes de baixo risco, e hemorragia grave é rara, a menos que as drogas que interferem com a hemostasia sejam utilizadas. Andrógenos em altas doses podem melhorar a trombocitopenia em cerca de um terço dos pacientes afetados, mas a resposta é geralmente transitória. O romiplostin agonista do receptor de trombopoietina, em dose elevada (500-1500 mg por semana) produziu resposta plaquetária em 55% dos pacientes com SMD de baixo risco em um estudo. Globulinas antitimócitos e agentes hipometilantes podem ter respostas plaquetárias em 35-40% dos pacientes com SMD de menor risco. Embora estudos prospectivos são escassos, agentes hipometilantes são cada vez mais utilizados em alguns pacientes com SMD de baixo risco baseados nos resultados em pacientes de maior risco. O transplante de células-tronco alogênico é também, às vezes, proposto em pacientes com menos de 60-70 anos na ausência de resposta importante aos agentes que interferem na hipometilação.

 

Referências

Ades L et al. Myelodisplastuc Syndromes. The Lancet 2014; 383: 2239-2252.

 

Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood 2013; 122:2943.

 

Killick SB, Carter C, Culligan D, et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 2014; 164:503.

 

Fenaux P, Haase D, Sanz GF, et al. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25 Suppl 3:iii57.

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