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Reações medicamentosas exantematosas

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 14/04/2016

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Nos Estados Unidos ocorrem 300 milhões de prescrições de medicações ao mês. Em muitos casos, os pacientes estão usando esses medicamento pela primeira vez. As reações cutâneas são um dos efeitos adversos mais comuns de drogas ocorrendo em 1 a 15% dos tratamentos. Medicações comumente associadas com essas complicações incluem  penicilinas, cefalosporinas, outros agentes antimicrobianos, sulfonamidas e alopurinol e particularmente as medicações anticonvulsivantes, incluindo  carbamazepina, fenitoína e lamotrigina. A erupção cutânea relacionada com a droga é relatada para quase todos os medicamentos sujeitos à receita médica, normalmente em taxas superiores a 10 casos por 1.000 novos usuários. Essas reações podem variar de leves erupções assintomáticos até condições com risco de vida. Existem dois tipos de reações adversas às drogas:

 

-Tipo A: representam mais de 85% das reações, são reações previsíveis às medicações e representam ações esperadas pelo mecanismo de ação das medicações, como diarreia por uso de antibióticos e não são causadas por mecanismos imunes.

-Tipo B: representam de 10 a 15% das reações medicamentosas, são reações que podem ser de intolerância à medicação, de hipersensibilidade ou idiossincráticas. As reações imunológicas as drogas podem ser divididas em:

Tipo I: reação imediata, sendo medidada por IgE, mastócitos e basófilos.

Tipo II: reação de início atrasado, são causadas por lesão mediadas por anticorpos.

Tipo III: reação por depósitos de imunocomplexos envolvendo anticorpos IgG.

Tipo IV: reação de hipersensibilidade atrasada mediada por células T.

 

As reações cutâneas podem ser difíceis de distinguir de erupções cutâneas comuns que não estão relacionadas ao uso de medicamentos, particularmente exantemas virais.

Entre as reações cutâneas, as erupções exantemáticas (também chamados morbilliformes ou maculopapulares) são as reações cutâneas induzida por drogas mais comuns, em algumas estatísticas representando 90% dos casos. Essas reações podem ocorrer por mecanismos imunes ou por outros mecanismos, podem ser idiossincráticas como é o caso na síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET), pustulose exantemática aguda generalizada (APEG) e o rash relacionado com droga com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), essas reações são mediadas por células T, representando reações de hipersensibilidade do tipo IV. As células T específicas para determinados antígenos proliferam, se infiltram na pele e libertam citocinas, quimiocinas e outros mediadores pró-inflamatórios que são responsáveis para os sinais e sintomas do rash.

Alterações no estado imune de um paciente, bem como fatores genéticos relacionados com a resposta imune, afetam o risco dessas reações. Pacientes com vírus da imunodeficiência humana (HIV),  transplante de medula óssea, ou certos tipos de infecções com uso de medicamentos específicos apresentam maior risco.

A maioria dos pacientes com mononucleose infecciosa que são tratados com aminopenicilinas tem erupções exantemáticas, em comparação com cerca de 5% de pacientes sem esse distúrbio que usam esses medicamentos.

Certos alelos HLA conferem um risco muito maior de alguma reação de hipersensibilidade.

Em europeus usando carbamazepina, o HLA-A * 3101 é  associado a um risco aumentado de exantema maculopapular. A maioria das erupções cutâneas devido a medicamentos é autolimitada  e apenas levemente sintomática. A maioria das lesões de pele atribuíveis a medicamentos ou são exantemática (erupções maculopapulares ou morbiliformes) (> 80%) ou urticária (5 a 10%), mas essas percentagens variam entre os medicamentos e entre grupos de pacientes. Entre os pacientes que não são imunologicamente comprometidos, reações cutâneas graves a medicamentos são raras (com uma incidência de <1 caso por 1.000 novos usuários), mesmo com medicações de alto risco.

 

Manifestações clínicas

As erupções exantemáticas agudas costumam ocorrer de 4 a 14 dias após  exposição à medicação, sendo que em casos de reexposição as manifestações podem ser mais precoces. Os pacientes apresentam exantema máculo-papular difuso e de distribuição simétrica composto de lesões roseadas que podem se aglutinar para formar placas. Embora as mucosas sejam geralmente poupadas, hiperemia sem formação de bolhas pode ocorrer nesses locais. O prurido é frequente, mas altamente variável em termos de gravidade, e febre baixa (temperatura de <38,5 ° C) é comum.

Urticária , fotossensibilidade e erupções medicamentosas fixas representam a maior parte das outras lesões cutâneas associada a medicações.

O aparecimento de urticária com anafilaxia e angioedema pode ser fatal, costuma ocorrer cerca de 7 a 14 dias após a exposição, mas a reação a alimentos e analgésicos pode ocorrer cerca de 20 minutos após a ingestão. Com a maioria das drogas, urticária é uma reação imediata (tipo I) de hipersensibilidade mediada por IgE, nos casos mais graves ocorrem as manifestações de anafilaxia sistêmica com manifestações como hipotensão e dispneia.

Erupções por fotossensibilidade são reações que acompanham o uso de medicações sistêmicas exacerbadas pela exposição à luz, as lesões são similares às encontradas em queimaduras com formação de lesões bolhosas em áreas expostas ao sol. Drogas comumente associadas com fototoxicidade incluem tetraciclinas (particularmente doxiciclina), sulfonamidas, fenotiazínicos, quinolonas,  sulfonilureias, voriconazol, vemurafenib, amiodarona e psoralens.

As erupções fixas se apresentam como pequena lesão (geralmente <8 cm de diâmetro), com placas vermelhas, redondas que podem simular uma picada, ocorrem principalmente em pessoas com pele mais pigmentada e normalmente se repetem nos mesmos locais (lábios, genitália e pele acral) na reexposição à medicação causadora. Drogas frequentemente responsáveis incluem anti-inflamatórios não esteroidais e acetaminofeno.

O eritema polimorfo, por sua vez, evolui com lesões eritemato-papulares ou vesiculares com as chamadas “lesões em alvo” com centro deprimido ou purpúrico, pode ocorrer por infecções virais, mas reações medicamentosas entram necessariamente no diagnóstico diferencial.

 

Avaliação inicial e formas graves de lesões cutâneas

Na avaliação de um paciente com uma erupção cutânea, o clínico deve tentar determinar se a erupção é relacionada com a droga, neste caso em geral esta medicação foi introduzida nas últimas 6 semanas, se é provável que se torne grave,  que a medicação ou medicamentos são mais prováveis de ser responsável, que medicamentos pode ser interrompidos, como a erupção deve ser tratada, e que o paciente deve ser orientado sobre a medicação no futuro.

A aparência da erupção (sua distribuição e características morfológicas e se membranas mucosas estão envolvidas), o tempo de início em relação ao uso de drogas, e uma avaliação do paciente para a presença de febre e outros sintomas e sinais associados (indicando o envolvimento de outros órgãos) e reações prévias ao uso de medicamentos, bem como outras características do paciente e quaisquer distúrbios coexistentes, devem orientar a decisão.

Qualquer erupção exantemática nova e simétrica pode estar relacionada com uso de medicação. Exantemas virais são muitas vezes difíceis de diferenciar da erupção induzida por drogas. As doenças virais são frequentemente caracterizadas pelo rápido início de erupção generalizada, simétrica máculo-papular eritematosa que podem se aglutinar, com sintomas associados incluíndo febre, mal-estar, dor de garganta e conjuntivite; no entanto, esses sintomas também podem ser vistos com uma erupção medicamentosa. Exantemas virais são mais comuns em crianças do que em adultos e são geralmente autolimitados e levemente sintomáticos.

Pacientes com febre, dor de garganta ou mal-estar devido a infecções utilizam muitos medicamentos (particularmente antibióticos e anti-inflamatórios) que também podem causar erupção exantemática. Devido ao tempo necessário para se desenvolver, a reação de  hipersensibilidade em um paciente não previamente sensibilizado a um determinado medicamento, uma erupção cutânea que aparece dentro de três dias após a droga ter sido iniciada é mais provavelmente secundária a um quadro infeccioso do que secundário ao uso da medicação.

Fatores genéticos e comorbidades influenciam a evolução da reação cutânea às medicações e alguns grupos de pacientes apresentam um risco muito maior, por razões desconhecidas. Por exemplo, a taxa de erupção cutânea relacionada com a droga entre jovens mulheres tratadas com os antibióticos como a gemifloxacina (> 20%) é cerca de 10 vezes mais elevada como a taxa entre outros doentes tratados para as mesmas indicações.

 A maioria das erupções exantemáticas induzidas por droga evolui  rapidamente, são simétricas e generalizadas, atingem o ponto máximo dentro de dois dias após  a descontinuação do fármaco causador, e desaparecem dentro de uma semana depois da droga ser eliminada. Algumas erupções medicamentosas começam a desaparecer mesmo enquanto o paciente ainda está usando o agente causador. Na enorme maioria dos casos, as lesões induzidas por medicamentos desaparecem com a digitopressão.

Tipicamente as erupções medicamentosas ocorrem de uma  a três semanas após a exposição à medicação, mas pode ocorrer tardiamente na chamada síndrome DRESS. Pela primeira vez erupções de drogas exantemáticas são medidas por células T, tipicamente começam a aparecer após 4 a 21 dias após o início de tratamento com o medicamento, mas podem ocorrer mais tarde na DRESS.

A síndrome DRESS costuma iniciar suas manifestações com exantema morbiliforme em face, troncos e membros superiores, durante a evolução as lesões podem se tornar eritematosas, com edema da derme significativo. Medicações particularmente associadas são os anticonvulsivantes com a difenil-hidantoína e a carbamazepina, nesse caso ocorrem tipicamente de duas a oito semanas após a introdução das medicações. Os pacientes costumam apresentar eosinofilia e acometimento de outros órgãos, sendo o fígado o mais comum, com hepatomegalia, aumento de transaminases e hepatite granulomatosa. Os pacientes podem apresentar manifestações renais como nefrite intersticial e infiltrados pulmonares com pneumonia e eventualmente consolidação e derrame pleural. Do ponto de vista hematológico, as manifestações incluem anemia, eosinofilia, linfocitose, leucocitose e plaquetopenia. A evolução para óbito ocorre em até 10% dos casos.

É importante para determinar se uma reação exantematosa cutânea induzida por drogas é susceptível de ser um sinal precoce de uma reação cutâneas. Alguns sinais e sintomas precoces sugerem os diagnósticos das três reações cutâneas graves e representam mais de 90% de tais reações que são a síndrome DRESS a síndrome de Stevens-Johnson e a PEGA.

A pustulose exantemática aguda ( PEAG) tem início abrupto com eritema vivo e edema pronunciado, com evolução rápida com as lesões logo sendo cobertas por pústulas, acometendo preferencialmente o tronco e as regiões axilares e inguinais, pode ocorrer febre alta, leucocitose e neutrofilia. A perda da barreira cutânea favorece a ocorrência de infecções secundárias e complicações como desidratação, e insuficiência renal podem ocorrer. As lesões costumam se resolver em duas semanas com descamação superficial.

A síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e a necrose epidérmica tóxica (NET) já representam diferentes espectros da mesma doença, na SJS pelo menos 10% da epiderme com lesões em “alvo”, como as que ocorrem no eritema polimorfo, mas com forma atípica e envolvimento de mucosas. No caso da NET ocorre deslocamento da pele, com o chamado sinal de Nikolsky, quando a pressão digital causa descolamento da pele e o envolvimento de pelo menos 30% da pele e a dimensão do envolvimento cutâneo é na verdade o diferencial entre as duas condições. Os pacientes podem evoluir com febre e toxicidade sistêmica importante, com desidratação e outras complicações como infecções secundárias e até insuficiência respiratória pelo acometimento de mucosas, as lesões evoluem em um período entre um dia a duas semanas.

A vasculite leucocitoclástica cutânea é caracterizada por máculas eritematosas e pápulas purpúricas predominantemente nas extremidades inferiores. Embora a maioria dos casos seja associada  à infecção ou desordens autoimunes, cerca de 20% são secundárias a medicações. Mais de 100 medicamentos têm sido implicados com essas reações, particularmente o propiltiluracil. Reações semelhantes à doença do soro têm uma variedade de manifestações cutâneas, incluindo erupção exantemática e urticariforme, assim como febre, linfadenopatia, artralgia e inflamação de outros órgãos. Proteínas estranhas, incluindo agentes biológicos, minociclina e cefalosporinas têm sido associados a essas reações.

 

Exames complementares

A avaliação com história e exame físico consegue determinar na maioria dos casos de reações exantemáticas, o medicamento mais provável causador da erupção e que pode ser retirado e evitada no futuro. Em algumas circunstâncias alguns exames podem auxiliar a identificar o agente causador, assim a detecção in vitro de anticorpos IgE específicos auxiliam na identificação de casos de urticária, angioedema e anafilaxia devido a antibióticos beta-lactâmicos e algumas outras drogas. Esses testes não são relevantes para as reações imunes mediada pelas células T, incluindo DRESS e SJS-TEN.

Vários testes têm sido defendidos para o estabelecimento da causa específica da reação exantemática, mas todos os testes têm limitações. Prick-test pode ser utilizado mas tem sensibilidade menor que 10% em algumas séries. O teste de transformação de linfócitos tenta quantificar a ativação in vitro de células T em resposta a um fármaco ou os seus metabolitos, mas o teste não é padronizado e validado adequadamente. O testes de provocação de drogas baseiam-se no readministração controlada de uma droga suspeita para determinar causalidade, mas são testes raramente utilizados e com resultados errôneos frequentemente.

A biópsia de pele pode ajudar a identificar SJS ou NET e PEGA em suas fases iniciais, mas um achado histopatológico específico que consegue fazer a distinção em fases iniciais ainda não existe. Reações fototóxicas têm traços característicos na biópsia.

Os pacientes com lesões cutâneas graves e envolvimento de outros órgãos necessitam de exames complementares para avaliar as suas complicações, como  hemograma completo, função renal, enzimas hepáticas, urina 1 e outros exames conforme a apresentação clínica do paciente. 

 

Manejo

A principal medida terapêutica é a identificação e a retirada imediata da droga causadora. Isso é particularmente importante para fármacos com uma meia-vida curta (<24 horas) quando uma erupção exantemática pode representar o sinal precoce de SJS-NET, desde a retirada imediata de drogas com uma meia-vida curta é associada com redução da mortalidade. O prurido pode ser uma manifestação precoce de uma reação grave e deve ser acompanhado de perto e muitas vezes os pacientes são hospitalizados se uma reação grave não pode ser descartada. Se a droga é essencial e a reação não for grave, dessensibilização após a recuperação pode ser tentada, mas esse processo raramente é necessário e é complicado. Anti-histamínicos sedativos, tais como difenidramina e hydroxizine podem fornecer alívio sintomático do prurido. Glicocorticoides tópicos potentes (evitar uso em face) podem reduzir os sinais e sintomas da erupção, mas os dados de estudos randomizados da sua eficácia nesse ambiente são escassos. Pacientes com fotossensibilidade devem ser aconselhados a evitar o sol.

Alguns estudos sugerem que o tratamento precoce de SSJ-NET com glicocorticoides sistêmicos ou ciclosporina é associado com diminuição de mortalidade, mas a evidência é fraca. O papel da imunoglobulina intravenosa no tratamento da SSJ-NET é controverso. Os benefícios do uso de glicocorticoides sistêmicos em relação aos seus riscos no tratamento de reações exantematosas não são claros. Nesses pacientes, mais importante do que medidas específicas é o tratamento de suporte, com hidratação e correção de distúrbios hidroeletrolíticos, reconhecimento e tratamento de infecções secundárias e admissão em unidade de terapia intensiva nas lesões extensas.

Embora em muitos pacientes, com um redesafio com a droga possa ajudar o diagnóstico, ele deve ser evitado porque uma erupção em reexposição ao fármaco pode ser mais grave do que a erupção anterior. A exceção é a mononucleose infecciosa. Se se desenvolve uma erupção cutânea em associação com a utilização de aminopenicilina numa paciente com essa desordem, o risco associado com a readministração é apenas ligeiramente maior do que é para usuários de primeira viagem da droga.

A exposição a compostos quimicamente relacionados é também uma preocupação entre os pacientes com um exantema medicamentoso prévio. No entanto, em muitos casos, a conexão com a droga é tolerada. Entre os pacientes que tiveram uma erupção exantemática (não mediada por IgE) e erupção associação com uma penicilina, o risco de uma reação com um antibiótico beta-lactâmico é provavelmente menor do que 10%, e a reatividade cruzada entre as cefalosporinas com diferentes cadeias laterais é pouco frequente. Os agentes sulfonamida antimicrobianos são causas frequentes de erupções medicamentosas. As estruturas de sulfonamidas, incluindo diuréticos, alguns anti-inflamatórios e agentes antidiabéticos, diferem suficientemente das estruturas de sulfonamida de antibióticos que a reatividade cruzada com antibióticos com sulfonamida é improvável. A reatividade cruzada é comun  entre aminas aromáticas de agentes antiepilépticos. Independentemente do agente causador de uma reação inicial à droga, as pessoas com um histórico de hipersensibilidade a drogas anticonvulsivantes são duas vezes mais propensos a ter reações de hipersensibilidade a qualquer outro medicamento como são aqueles sem essa história. Em pacientes com reações graves a anticonvulsivantes a troca por outro anticonvulsivante aromático frequentemente piora as lesões e manifestações sistêmicas e deve ser evitada, se não for possível descontinuar o anticonvulsivante, o ácido valpróico é uma opção aceitável.

 

Referências

1-Stern RS. Exanthematous drug eruptions. New Eng J Med 2012; 366: 2491-2501.

 

2-Bigby M: Rates of cutaneous reactions to drugs. Arch Dermatol 2001; 137: 765.

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