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Febre maculosa

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 22/04/2016

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A febre maculosa (FM) é uma doença transmitida por carrapatos, potencialmente letal, mas curável, descrita desde o século XIX. A doença é causada por rickettsias e apresenta variações. Nos Estados Unidos da América ela é denominada de febre maculosa das montanhas rochosas, no Brasil temos o nome de febre maculosa brasileira, mas as manifestações clínicas são bastante similares.

 

Fisiopatologia

O agente etiológico é o mesmo da febre maculosa das montanhas rochosas e a febre maculosa brasileira. A rickettsia rickettsii é uma bactéria gram-negativa, intracelular com um tropismo para as células endoteliais vasculares, com 0,4 a 0,5 micra de diâmetro, sendo parasitas intracelulares obrigatórios. A disseminação da bactéria ocorre por via linfática e hematogênica, para tecidos de órgãos como pele, pulmões, músculos, cérebro, coração, rins, baço, fígado. Riquetsiose causa seu dano predominantemente por lesão vascular, as células endoteliais produzem prostaglandinas que podem contribuir para o aumento da permeabilidade vascular. Ativação de fatores de coagulação ocorre, mas coagulação intravascular disseminada ocorre raramente. A hiponatremia resulta da liberação do hormônio antidiurético como uma resposta adequada à hipovolemia e diminuição da perfusão tecidual. A resposta do hospedeiro é secundária à lesão vascular, pode levar a uma variedade de manifestações clínicas, tais como pneumonite intersticial, miocardite e encefalite.

A parede celular das rickettsias contém peptidoglicano e lipopolissacarídeo (LPS). Semelhante a bactérias gram-negativas, elas apresentam também proteínas de superfície que são usadas para sorotipagem; essas proteínas de superfície (OmpA e OmpB) contêm epítopos, que são os alvos para anticorpos humorais.

 

Epidemiologia

A doença  pode ocorrer nos Estados Unidos, no Canadá, no México, na América Central, e em partes da América do Sul (Bolívia, Argentina, Brasil e Colômbia). Em 2007, houve 2.221 casos de FM relatados ao CDC, a infecção é mais prevalente nos estados do Sudeste e Sul central. Em 2010, a taxa de incidência da RMSF variou de 0 a 63 casos por milhão de pessoas. No Brasil existem registros da doença desde 1929, ocorrendo principalmente nos estados de Minas Gerais e São Paulo, podendo ocorrer, em menor frequência ainda na Bahia, no Rio de Janeiro, no Espírito Santo, em Santa Catarina e recentemente no Rio Grande do Sul, no Paraná e no Distrito Federal. Em nosso país ocorrem casos esporádicos, tendo sido notificados 868 casos com 227 óbitos, entre 1997 e 2010. O número de casos notificados ao ano  atualmente é em geral menor de 50 casos/ano, mas a letalidade ainda é alta.

A distribuição sazonal da FM é dependente da atividade dos carrapatos transmissores, que servem como o vetor e o reservatório para Rickettsia, no Brasil o carrapato Amblyomma aureolatum é endêmico na floresta pluvial Atlântica e é o responsável pela transmissão na área metropolitana da Grande São Paulo. Muitos pacientes têm uma história de exposição ao carrapato antes do início da doença. A doença, embora seja mais comum em áreas rurais e suburbanas, pode ocorrer ocasionalmente em moradores de áreas urbanas.

A gravidade da doença pode variar significativamente desde doença leve a fulminante. A maioria dos casos de FM ocorre na primavera e no início do verão, quando a atividade ao ar livre é mais frequente.

Os indivíduos com exposição frequente a cães e aos que residem perto de áreas arborizadas ou áreas com grama alta parecem apresentar risco aumentado para infecção. A mortalidade nos Estados Unidos está diminuíndo entre 2000 e 2007 de 2,2% para 0,3%, mas as taxas de letalidade no Brasil ainda são altas com estatísticas recentes de letalidade como em 2010 e 2011 próximas a 30% podendo ultrapassar 40%, como em 2011. As taxas de letalidade na maioria dos estudos são mais elevadas em pessoas muito jovens (<=4 anos, 3 a 4 por cento), idosos (>=60 anos, 4 a 9 por cento), e em índios norte-americanos. Alguns especialistas acreditam que as taxas de letalidade extremamente baixas relatadas para FM nos EUA desde 2000 representam erro no diagnóstico de outras rickettsioses menos virulentas (como R. parkeri) ou variações geográficas regionais mal compreendidas em cepas de R. Rickettsii, o que provavelmente é verdadeiro, por outro lado a nossa letalidade pode ser artifialmente elevada devido à subnotificação, com notificação apenas dos casos considerados mais graves.

A febre maculosa (FM) é geralmente transmitida através de picada de carrapato. No entanto, até um terço dos pacientes não relatam uma história de uma picada de carrapato, uma vez que o local de inoculação é geralmente indolor e, muitas vezes, obscurecida por pelos ou uma dobra da pele. O carrapato transmite infecção para os seres humanos durante a alimentação. Após o carrapato se grudar no hospedeiro por  6 a 10 horas, as rickettsias são liberadas das glândulas salivares de carrapatos. Além disso, os seres humanos podem ser infectados por contato com tecidos do carrapato ou fluidos durante o processo de remoção do carrapato.

O período de incubação é de 2 a 14 dias após a mordida por um carrapato infectado, com a maioria dos casos clínicos ocorrendo entre 5 e 7 dias após a exposição.

 

Manifestações Clínicas

Os sintomas clássicos de febre maculosa incluem febre, dor de cabeça, erupção cutânea e história de uma picada de carrapato, embora o espectro possa ser variável considerando que existem formas leves oligossintomáticas da doença. Os achados diagnósticos sugestivos de FM raramente são identificadas na avaliação inicial, levando a atrasos na terapia apropriada. A febre costuma ser o sinal mais precoce da presença da doença, seguida rapidamente de cefaleia intensa, artralgias, astenia, inapetência, dor abdominal, náuseas e vômitos. A chamada tríade clássica das montanhas rochosas caracterizada por febre, cefaleia e exantema ocorre em 45 a 70% dos casos nos EUA, mas em pelo menos um estudo foi mais frequente no Brasil ocorrendo entre 70 a 89% dos casos, o que novamente pode significar um viés de seleção de casos mais graves.

 Em casos fulminantes de FM, a morte pode ocorrer tão precocemente quanto cinco dias devido a uma vasculite disseminada. Maus resultados têm sido associados com atraso na introdução de antibióticos apropriados.

A febre está presente em quase 100% dos casos, os outros sintomas mais frequentes são pela ordem dor de cabeça, mal-estar, mialgias e artralgias. O início dos sintomas pode ser gradual ou abrupto. Náuseas, com ou sem vômitos, é uma queixa comum. Alguns pacientes, especialmente crianças, pode também ter dor abdominal proeminente que podem ser severas; o início da dor abdominal antes do início da erupção pode levar a diagnósticos errôneos, como apendicite aguda, colecistite, e até obstrução intestinal.

O examtema maculopapular ocorre em aproximadamente 88 a 90 por cento dos pacientes, mas é raramente visto na apresentação clínica inicial. A maioria dos pacientes com FM desenvolve uma erupção entre o segundo e quinto dias da doença. Apenas 14 por cento dos pacientes têm erupção no primeiro dia, e menos da metade desenvolve uma erupção cutânea nas primeiras 72 horas de doença. Como resultado, a erupção é muitas vezes ausente quando os pacientes são inicialmente avaliados. A característica da FM é uma erupção cutânea eritematosa com esmaecimento de máculas (1 a 4 mm de tamanho) que se tornam petequiais ao longo do tempo. No entanto, a evolução da erupção cutânea pode variar; alguns pacientes podem desenvolver uma erupção petequial sem uma erupção maculopapular anterior. O aparecimento da erupção geralmente começa nos tornozelos e pulsos e se espalha de forma centrípeta para o tronco; erupção cutânea que aparece nas palmas das mãos e solas é muito característica da FM, mas geralmente ocorre tardiamente. Em uma pequena porcentagem de pacientes, a erupção é atípica, permanecendo confinada a uma região do corpo. Em casos graves, a erupção cutânea pode se tornar confluente, com algumas áreas de pele sofrendo necrose devido a lesão induzida por patógeno para a microcirculação, especialmente em regiões supridas por artérias terminais, como  dedos, pés, nariz, orelhas e genitais. Extensas sufusões hemorrágicas podem ocorrer em casos graves e edema de extremidades é uma manifestação precoce, que pode preceder o aparecimento de anasarca.

Escaras no local da picada do carrapato são raramente vistas e são sugestivas de outros diagnósticos. Urticária e prurido não são característicos de FM e sua presença faz o diagnóstico improvável. Erupção cutânea pode não ocorrer em 10% dos pacientes, o que dificulta o diagnóstico e esses casos podem ter evolução fatal. Além disso, a erupção pode ser facilmente despercebida  em indivíduos com pele escura. Essas observações são importantes clinicamente por causa de um atraso na instituição da terapia antimicrobiana, além de cinco dias está associado a um aumento da taxa de mortalidade (22,9 versus 6,5 por cento).

Outras manifestações clínicas incluem dor abdominal, erupção cutânea, tosse, hemorragia, edema (principalmente em crianças), confusão mental, sinais neurológicos focais, convulsões. Conjuntivite, alterações da retina, e anormalidades eletrocardiográficas também podem ocorrer raramente e levar à confusão diagnóstica. As principais complicações incluem: encefalite, edema pulmonar não cardiogênico, síndrome da angústia respiratória do adulto, arritmias cardíacas, coagulopatia, hemorragia gastrointestinal e necrose da pele. O aparecimento de envolvimento neurológico está associado a um risco aumentado de morbidade e mortalidade. Uma ampla gama de manifestações neurológicas pode ocorrer incluindo meningites, edema cerebral, encefalite e hemorragias. Os pacientes podem evoluir com necrose tubular aguda com oligúria e rápida elevação dos níveis de ureia e creatinina. Outras manifestações incluem miocardite, pancreatite e esplenite.

O exame físico mostra a erupção cutânea, edema pedioso (principalmente em crianças), confusão, eritema conjuntival e anormalidades da retina. Meningismo pode sugerir envolvimento do sistema nervoso central. Tardiamente o paciente pode apresentar confusão mental, convulsões e déficits neurológicos focais, como paralisia do nervo craniano ou surdez transitória. Gangrena do dígitos, ouvidos e escroto também pode ocorrer em casos graves. Exame de fundo de olho pode mostrar ingurgitamento da veia retina veia, oclusão arterial e hemorragias.

 

Exames Complementares

A maioria dos pacientes com febre maculosa (RMSF) tem uma contagem de leucócitos normais ou diminuída na apresentação, porém frequentemente com desvio à esquerda. À medida que a doença progride, torna-se mais prevalente trombocitopenia que pode ser grave; isso é um indício da possibilidade de riquetsiose, mas uma contagem de plaquetas normal não exclui o diagnóstico. A trombocitopenia ocorre pela destruição aumentada de plaquetas nos locais de lesão vascular mediada pela rickettsia. A baixa contagem de plaquetas pode ser acompanhada por uma concentração de fibrinogênio reduzida e elevados produtos de degradação da fibrina; no entanto, coagulação intravascular disseminada é rara.

Outros achados que são comuns em casos avançados incluem hiponatremia, aumentos das transaminases séricas e bilirrubina, azotemia e prolongamento dos tempos de tromboplastina e protrombina. A hiponatremia é um achado particularmente comum em pacientes com envolvimento do sistema nervoso central. A análise do líquido cefalorraquidiano pode demonstrar pleocitose; tanto monocítica ou polimorfonuclear em pacientes com envolvimento meníngeo; a concentração de proteínas no líquor elevada é observada em cerca de um terço dos pacientes. Azotemia é comum e geralmente secundária à hipovolemia. A necrose tubular aguda pode resultar da hipotensão sistêmica, com o envolvimento de múltiplos órgãos. Nesse último grupo de pacientes, urianálise pode revelar cilindros granulares ou sereos. Em um pequeno número de casos, icterícia e insuficiência renal são as principais manifestações, e em um estudo injúria renal ocorre em cerca de 20% dos pacientes. Uma variedade de mecanismos pode contribuir para essa complicação, incluindo hipotensão, necrose tubular aguda, trombose intravascular, inflamação vascular e intersticial devido à infecção direta das células endoteliais por R. rickettsii.

Se uma punção lombar é realizada em um paciente com FM,  em geral temos <100 céls/ microL com predominância linfocítica ou polimorfonuclear, com proteína moderadamente elevada (100 a 200 mg / dL) e um nível normal de glicose. Esses resultados não conseguem distinguir a FM de doença meningocócica.

Os exames de imagem mostram tosse com infiltrado intersticial em radiografia de tórax, compatíveis com edema pulmonar precoce. Estudos ecocardiográficos mostram miocárdio com mínima disfunção e medidas de pressão capilar pulmonar normais durante a monitorização, mostrando que o edema é não cardiogênico.

O diagnóstico de febre maculosa é realizado inicialmente empiricamente com base em sintomas e sinais clínicos consistentes no cenário epidemiológico adequado. Não existe um teste de diagnóstico totalmente confiável nas fases iniciais da doença, quando o tratamento deve ser iniciado. Assim, o início imediato de antibióticos de amplo espectro é geralmente necessário, incluindo a cobertura de infecção por Rickettsia em um paciente com uma doença clínica compatível.

 R. rickettsii não pode ser cultivada, o diagnóstico clínico deve ser confirmado por biópsia da pele ou através de teste sorológico. A biópsia da pele deve ser realizada antes ou dentro de 12 horas após a administração de antibióticos; no entanto, o tratamento não deve ser adiado para obter esse procedimento. As hemoculturas para rickettsia são altamente sensíveis e específicas, mas estão disponíveis apenas em centros de pesquisa com laboratórios especializados como o instituto Adolpho Lutz.

O diagnóstico clínico da FM geralmente é confirmado retrospectivamente através de teste sorológico, uma vez que os resultados dos testes não são geralmente disponíveis no momento da tomada de decisão clínica. Embora o teste sorológico por meio do teste de imunofluorescência indireta continue a ser o método padrão de diagnóstico de FM, existem algumas limitações importantes para essa abordagem, incluindo a baixa disponibilidade do exame.

Os anticorpos IgM e IgG aparecem tipicamente 7 a 10 dias após o início da doença, e o momento ideal para obter um título de anticorpo é em 14 a 21 dias após o início dos sintomas. Um aumento de quatro vezes nos títulos de IgG é diagnóstico de seroconversão e doença recente. O título mínimo para o diagnóstico na maioria dos laboratórios é 1:64. A sensibilidade da imunofluorescência indireta varia de 84 a 100% em diferentes estudos, sendo em média de aproximadamente 95 por cento. O tratamento precoce pode atenuar as respostas de anticorpos. Alguns doentes que foram tratados nas primeiras 48 horas após o início dos sintomas não desenvolveram anticorpos convalescentes. A frequência com que esse fenômeno ocorre é desconhecida. Em contraste, um resultado falso positivo pode ocorrer se houver reatividade cruzada com lipopolissacáride a partir de um agente patogênico bacteriano. Outros testes sorológicos que podem ser utilizados incluem ensaio imunoenzimático, fixação de complemento e aglutinação em látex, hemaglutinação indireta, ou microaglutinação. Um diagnóstico provável de RMSF pode ser estabelecido com um título de 1:128 nesses testes.

O teste de Weil-Felix, que detecta anticorpos com reação cruzada contra antígenos Proteus vulgaris, não é recomendado. A biópsia de pele com testes de imunofluorescência direta ou coloração por immunoperoxidase pode ser realizada para pesquida de rickettsias em uma amostra de biópsia de pele e pode oferecer um diagnóstico. A biópsia de pele tem sensibilidade de 70 a 90%, com especificidade de 100%. Ensaios moleculares para a detecção de DNA da rickettsial são restritas a laboratórios de pesquisa. A sensibilidade da biopsia de pele diminui rapidamente após a terapia antibacteriana ser iniciada. Assim não é recomendada a obtenção de uma biópsia da pele em pacientes que receberam tetraciclina (geralmente doxiciclina) ou cloranfenicol durante mais de 48 horas. A biópsia mostra uma vasculite linfocítica no início da doença; em lesões posteriores, trombos de fibrina e necrose da parede capilar podem ser vistos.

A utilidade de PCR é limitada devido à sua baixa sensibilidade, particularmente na fase precoce da doença.

 

Tratamento

A doxiciclina é a droga de escolha para o tratamento de FM em adultos e crianças, para os pacientes em estado crítico, alguns especialistas recomendam um regime inicial de doxiciclina 200 mg por via intravenosa a cada 12 horas para 72 horas, porque as concentrações séricas não são alcançadas por até 72 horas, mas a evidência para essa abordagem é inexistente e não são recomendadas pelas diretrizes nacionais. Uma opção é o uso de doxiciclina oral 100 mg a cada 12/12 horas, o cloranfenicol é uma alternativa e a dose em adultos é de 1 g a cada 6 horas. O tratamento deve ser mantido por pelo menos sete dias, ou pelo menos 2 a 3 dias após o desaparecimento da febre.

 

Referências

1-FEBRE MACULOSA BRASILEIRA. Suplemento Bepa 2011; V8, n1 outubro 2011.

2- Thorner AR, Walker DH, Petri WA Jr. Rocky mountain spotted fever. Clin Infect Dis 1998; 27:1353.

3- Chapman AS, Bakken JS, Folk SM, et al. Diagnosis and management of tickborne rickettsial diseases: Rocky Mountain spotted fever, ehrlichioses, and anaplasmosis--United States: a practical guide for physicians and other health-care and public health professionals. MMWR Recomm Rep 2006; 55:1.

4- David H. Walker. Rickettsia rickettsii and other spotted fever group rickettsiae. In: Principles and Practice of Infectious Diseases 2015.  Gerald Mandell, John Bennett, Raphael Dolin. (Eds).

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