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Melioidose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 06/05/2016

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A Melioidose é causada pelo bacilo gram-negativo facultativo intracelular Burkholderia pseudomallei, que é um microorganismo saprófita ambiental que se encontra no solo de regiões endêmicas e, classicamente, cursa com quadro de pneumonia e abcessos múltiplos, com uma taxa de mortalidade de até 40%. É uma importante causa de sepse adquirida na comunidade no sudeste da Ásia e norte da Austrália. A sua distribuição global está se expandindo, o que representa um reflexo de melhoras no diagnóstico, microbiologia e crescente número de casos relacionados a viajantes e militares.

A B. pseudomallei pertence ao gênero Burkholderia, que contém mais de 40 espécies. Outros membros incluem a B. mallei, altamente virulenta em seres humanos, e B. cenocepacia, que é uma importante causa de infecções oportunistas em pacientes com fibrose cística. O gênero inclui também a B. thailandensis, que coexiste com a B. pseudomallei no solo na Tailândia e na Austrália, e B. oklahomensis, que é esporadicamente encontrada nos EUA. Estas duas espécies raramente, se alguma vez, causam doença e são muito menos virulentas que a B. pseudomallei.

A B. pseudomallei é composta de dois cromossomos, respectivamente , sendo um dos mais complexos genomas bacterianos sequenciados até hoje. A B. pseudomallei tem um núcleo conjunto de 2590 genes com outros membros do gênero Burkholderia e é altamente dinâmico. A genotipagem de B. pseudomallei de várias colônias de vários locais do tecido de quatro pacientes com Melioidose aguda mostrou diversidade genética substancial, indicando a capacidade do organismo para evoluir rapidamente dentro do hospedeiro.

Múltiplos fatores de virulência tem sido descritos para  B. pseudomallei, mas a importância relativa de cada um deles é desconhecida.  O seu sistema de secreção (TTSS) entregam moléculas efetoras bacterianas na célula hospedeira do citoplasma; e desempenha um papel importante na sobrevivência intracelular influenciando processos bactericidas nas células hospedeiras. As mutações do TTSS3 podem prejudicar a sobrevivência intracelular do citoesqueleto de actina e a morte celular. Finalmente a B. Pseudomallei pode invadir, sobreviver e se replicar em um intervalo de células fagocíticas e não fagocíticas; seu comportamento intracelular é considerado crucial para a patogênese da doença. Após a absorção celular, esta bactéria pode escapar do vacúolo e replicar dentro do citosol da célula hospedeira. Os fatores lipolissacarídeos capsulares de superfície são fatores adicionais de virulência. Os flagelos podem ser importantes para a motilidade da B. pseudomallei e possibilitam a invasão de células hospedeiras, a sua importância em relação a virulência em humanos é debatida.

A resposta imune iniciada por receptores de reconhecimento leva ao recrutamento de neutrófilos, macrófagos, linfócitos no local da infecção. O recrutamento desproporcional de neutrófilos pode ser prejudicial, pois estes são importantes tanto na imunidade inata e adaptativa contra a infecção pelo B. Pseudomallei. Embora não exista associação a infecção pelo HIV e o risco de Melioidose, as citocinas pró-inflamatória citocinas como o fator de necrose tumoral a e interleucina-6 - ambos são regulados para cima durante um episódio de Melioidose. O sistema complemento, responsável por restaurar a homeostase celular e opsonização e eliminação de bactérias, torna-se rapidamente ativado e consumido durante a infecção pelo B. pseudomallei.

 

Epidemiologia

Entre as principais regiões onde a Melioidose é endêmica, o território do Norte da Austrália e Nordeste da Tailândia representam locais, com taxas de incidência anual de até 50 casos por 100.000 pessoas. A Melioidose é a terceira causa mais comum de morte por doença infecciosa, no nordeste da Tailândia, superado apenas pela infecção pelo HIV e tuberculose. A Malásia, Singapura, Vietnam, Camboja e Laos são regiões endêmicas, e existem relatos de expansão da zona endêmica para áreas do subcontinente indiano, no sul da China, Hong Kong, Taiwan, várias ilhas do Pacífico e do Oceano Índico. Casos esporádicos foram relatados nas Americas, na Nigéria, Gâmbia, Quênia e Uganda, mas a extensão da doença na África continua a ser incerta.

A magnitude da Melioidose nas Américas permanece incerta. Dois casos notificados nos Estados Unidos foram provavelmente adquiridos em Honduras. Um caso de Melioidose grave em Porto Rico foi descrito em um paciente com doença granulomatosa crônica, casos de surtos esporádicos de Melioidose foram relatados no Equador, Guadalupe e Aruba. O surgimento de Melioidose no Brasil é um exemplo do crescente reconhecimento da doença em novas áreas do mundo.

A transmissão pode ocorrer por inoculação percutânea (por exemplo, por meio de uma lesão penetrante ou ferida aberta), inalação (por exemplo, durante tempo severo ou como resultado de libertação deliberada) ou ingestão (por exemplo, através de alimentos ou água contaminados), afetando principalmente pessoas em contato regular com o solo e a água. A transmissão interpessoal é muito rara, podendo ocorrer em pacientes com grande sobrecarga bacteriana como em sepse pulmonar, ainda nestas situações este tipo de transmissão é incomum. A doença pode ocorrer em indivíduos saudáveis, mesmo na forma fulminante, mas é mais comum em pacientes com doenças graves crônicas. Fatores de risco bem documentados para o desenvolvimento de Melioidose incluem diabetes mellitus, uso abusivo de álcool, insuficiência renal crônica e pneumopatias crônicas, em especial a fibrose cística.

 

Manifestações clínicas

A Melioidose é uma doença predominantemente sazonal; com 75 a 81% dos casos ocorrendo durante os picos da estação de chuva, ocorrendo principalmente em pessoas de 40 a 60 anos de idade, mas a Melioidose é reconhecida em crianças em zonas endêmicas embora seja relativamente incomum, e tem sido descrito transmissões para bebês através do leite materno de mães com mastite.

Cerca de 80% dos pacientes com Melioidose tem um ou mais fatores de risco para a doença, tem sido sugerido que a Melioidose deveria ser considerada uma infecção oportunista sendo improvável ter um desfecho fatal em uma pessoa saudável. Anteriormente, desde que a infecção é diagnosticada, o uso de agentes antibióticos precocemente, aliados arecursos de terapia intensiva são adequados diminuí o risco de evolução desfavorável. Diabetes é descrito em 23 a 60% dos pacientes, uso pesado de álcool em 12 a 39% dos caos, doença pulmonar crônica em 12-27% dos pacientes, doença renal crónica em 10 a 27%), talassemia em até 7% dos casos e terapia com glicocorticóide e neoplasias em até 5% dos pacientes.

O período de incubação da Melioidose é de 1 a 21 dias (média de 9 dias) . Um período de incubação de um dia ou menos foi documentado após a aspiração de B. pseudomallei em um evento de quase-afogamento, e o período de incubação mais longo aparente foi de 62 anos.

A infecção pelo B. pseudomallei tem manifestações clínicas variáveis, com gravidade variando de choque séptico fulminante para uma infecção crônica (presença de sintomas por > 2 meses, em 11% dos casos) que podem simular câncer ou tuberculose. Pneumonia é a mais comum forma de apresentação da Melioidose sendo descrita em pouco mais da metade dos casos, na sua forma aguda os pacientes apresentam tosse com expectoração, calafrios, desconforto respiratório com ou sem choque.

Outra forma importante de manifestação inicial são as infecção genito-urinária que ocorrem em 15% dos casos causando disúria, dor supra-púbica e retenção urinária com necessidade de sondagem vesical. Manifestações cutâneas são descritas em 13% dos casos com úlceras cutâneas e abcessos sendo as principais manifestações. Bacteremia sem foco evidente ocorre em 11% dos pacientes, com artrite séptica ou osteomielite ocorrendo em 4% dos casos.

 Envolvimento neurológico é descrito em 3% dos pacientes, principalmente na forma de encefalomielite, cursando com confusão mental, sinais cerebelares, fraqueza motora e paralisias de pares cranianos, podendo ocorrer abscessos em tronco cerebral. Cerca de 4% dos pacientes não tem foco evidente de infecção. Mais da metade dos pacientes mediante a apresentação tem bacteremia, e choque séptico. Aproximadamente 20% dos casos desenvolvem abcessoss abdominais e focos secundários nos pulmões, articulações, ou em ambos são comuns. Uma diferença notável na apresentação entre pacientes na Austrália tropical e aqueles no Sudeste Asiático é a parotidite supurativa, que ocorre em até 40% dos casos de Melioidose em crianças na Tailândia e Camboja, mas é extremamente rara na Australia. Na Austrália, a Melioidose prostática está presente em aproximadamente 20% dos pacientes do sexo masculino, e Melioidose neurológica é manifesta como encefalite do tronco cerebral, muitas vezes com paralisia do nervo craniano (especialmente VII nervo craniano), ou como mielite periférica motora com fraqueza recorrente.

Recorrência da doença ocorre em cerca de 1 caso a cada 16 pacientes, muitas vezes no primeiro ano após a apresentação inicial . Cerca de um quarto das recorrências são devido à reinfecção, com o restante devido a recídiva.

 

Diagnóstico

A demora no diagnóstico pode ser fatal, uma vez que regimes de antibióticos empíricos utilizados para sepse bacteriana, muitas vezes, não forneçam uma cobertura adequada para o B. pseudomallei. Diretrizes para o tratamento empírico de pneumonia adquirida na comunidade em regiões endêmicas recomendam a administração de antibiótico com a atividade contra B. pseudomallei em pacientes com fatores de risco para Melioidose. Uma cultura de B. pseudomallei a partir de qualquer amostra clínica é a condição sine qua non para o diagnóstico de Melioidose. Amostras consideradas apropriadas para o diagnóstico de Melioidose incluem sangue, escarro, urina, aspirado traqueal, swab de garganta ou retal. A cultura é realizada em meio específico Ashdown agar. Procedimentos respiratórios para maximizar a cultura e identificação de B. pseudomallei foram desenvolvidos, mas um atraso na identificação de B. pseudomallei ou um erro de identificação como uma outra espécie não é incomum em laboratórios não estão familiarizados que com este microrganismo. Uma pesquisa com microscopia com gram pode demonstrar a presença do B.pseudomallei.

Ensaios de PCR de uma amostra clínica podem fornecer um resultado mais rápido do que a cultura, mas o ensaio é menos sensível, especialmente quando realizado no sangue. A sorologia isoladamente é insuficiente para confirmar o diagnóstico, especialmente em regiões endêmicas, onde a taxa de soropositivos pode ser superior a 50%, quadros sépticos podem, por sua vez, cursar com resultados falso negativos. Se o tratamento empírico para Melioidose é iniciado e o B. pseudomallei não é subsequentemente detectado em culturas adequadas de amostras obtidas antes da terapia, em geral não se recomenda completar o tratamento.

 

Tratamento

Melioidose tem uma evolução notoriamente prolongada; a cura é difícil sem um curso prolongado de antibióticos apropriados. A B. pseudomallei é inerentemente resistente à penicilina, ampicilina, de primeira geração e as cefalosporinas de segunda geração, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, e polimixina. Dentre os antibióticos mais recentes, o ertapenem, tigeciclina tem ação. Já a moxifloxacina tem limitada atividade in vitro contra isolados clínicos de B. pseudomallei, e o doripenem parece ter atividade semelhante ao meropenem.

O tratamento da Melioidose consiste de uma fase intensiva de pelo menos 10 a 14 dias, mesmo em casos leves com as seguintes opções:

 

Ceftazidima 50 mg / kg de peso corporal (até 2 g) a cada 6-8 horas;

Meropenem 25 mg / kg (até 1g) a cada 8 horas;

Imipenem 25 mg / kg (até 1 g) a cada 6 horas.

 

Os carbapenêmicos como o meropenem e imipenem, têm concentrações inibitórias mínimas mais baixas e resultados superiores em estudos in vitro tempo do que a ceftazidima, mas um estudo comparativo randomizado na Tailândia não mostrou vantagens de sobrevida do imipenem sobre a ceftazidima, assim a ceftazidima é considerada a primeira escolha, esta terapia é seguida de um curso de tratamento oral geralmente com sulfametoxazol-trimetropim (TMP-SMX) por 3-6 meses.

Quatro ou mais semanas de tratamento parenteral em pacientes podem ser necessárias em pacientes com doença grave (por exemplo, aqueles com choque séptico, abcessos profundos em órgãos abdominais, extensa doença pulmonar, artrite séptica, osteomielite, ou Melioidose neurológica). A adição de TMP-SMX, em uma dose de 8 mg de TMP e 40 mg de SMX por quilograma de peso corporal (até 320 mg de TMP e 1600 mg de SMX) a cada 12 horas para pacientes deve ser considerada em Melioidose neurológica ou óssea e é usada rotineiramente em alguns centros para todos pacientes junto a terapia intensiva. Uma mudança para meropenem é indicada se a condição clínica apesar do uso de ceftazidima (por exemplo, falência de órgãos se desenvolve), se um novo foco de infecção se desenvolve durante o tratamento, ou se hemoculturas repetidas em 7 dias permanecem positivas.

Tipicamente, a terapia oral é necessária durante 3 a 6 meses. Se o organismo é resistente a TMP-SMX ou o paciente desenvolve eventos adversos inaceitáveis em resposta à medicação, as escolhas de segunda linha são a doxiciclina e amoxicilina-clavulanato. Amoxicilina-clavulanato é recomendada em uma dose de 20 mg de amoxicilina e clavulanato de 5 mg por quilograma de peso corporal, administrada por via oral, três vezes ao dia.

Esta medicação dada em conjunto com doxiciclina. Recomenda-se uma cuidadosa pesquisa para abcessos de órgãos internos, como com o uso da tomografia computadorizada ou ultrassonografia do abdômen e pelve. O tratamento adjuvante inclui a drenagem de abscessos e coleções para aspiração e lavagem de articulações sépticas.

A taxa de resistência à TMP-SMX, como avaliada é reportado como sendo de aproximadamente 13% na Thailândia, mas muito mais baixa para isolados australianos (0 a 2,5%). Um agente alternativo para terapia de erradicação é a amoxacilina-clavulanao. Embora seja inferior ao TMP-SMX porque está associada com uma maior taxa de resistência.

Em gestantes o tratamento é semelhante e resistência em gestantes do B. pseudomallei a carbapenenêmicos ainda não foi documentada, e resistência primária à ceftazidima é extremamente incomum. Em casos muito raros, a resistência adquirida à ceftazidima se desenvolve durante o tratamento. Mecanismos de resistência adquirida incluem mutações pontuais e deleções de genes.

 

Prevenção e desenvolvimento de vacinas

Potencialmente, a Melioidose é evitável, mas não há nenhuma base de conhecimentos para o desenvolvimento de orientações para a prevenção. Embora tenha sido recomendado que as pessoas com fibrose cística sejam avisados acerca de viajar para áreas onde Melioidose é endêmica, esta recomendação não é feita aos turistas em geral Apesar do constante aumento crescente número de casos em viajantes que retornam, muitos dos quais têm Diabetes . É recomendado para diabéticos e para pessoas com fatores de risco, como uso de terapia imunossupressora ou ficar dentro de casa durante os períodos de vento forte e chuva, Quando a transmissão por aerosóis do B. pseudomallei é possível. Uma vacina humana não está atualmente disponível para Melioidose.

 

Referências

White NJ. Melioidosis. Lancet 2003; 361:1715.

 

Wiersinga WJ, Currie BJ, Peacock SJ. Melioidosis. N Engl J Med 2012; 367:1035.

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