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Hemoglobinúria Paroxística Noturna

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 25/05/2016

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A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN), ou doença de Marchiafava-Micheli é uma doença clonal rara do tecido hematopoiético capaz de afetar todas as suas linhagens e com achados clínicos pouco usuais. Sua apresentação inicial, por vezes, é como anemia hemolítica, mas é fundamentalmente uma doença da steam-cell que apresenta formação de granulócitos e plaquetas defeituosas e eritropoiese anormal, e frequentemente seu diagnóstico é atrasado por causa dessas características. Os eritrócitos anormais da HPN são mais suscetíveis à lise intravascular pelo complemento.

 

Epidemiologia

A doença é rara com incidência anual de 1 a 10 casos a cada milhão de pessoas/ano, é possível que a incidência seja subestimada, pois é uma patologia de difícil diagnóstico. Ocorre principalmente em adultos com a maioria dos diagnósticos após os 30 anos de idade, os homens são acometidos na mesma frequência que as mulheres e sua distribuição é mundial acometendo todas as populações.

 

Etiologia e Patogênese

Os pacientes com HPN apresentam lise pelo complemento, essa lise ocorre devido defeito celular, que são associados a ausências de certas proteínas nas hemácias. Historicamente, duas proteínas foram descritas como diminuídas nesses pacientes que são a fosfatase alcalina leucocitária e a acetilcolinesterase de eritrócitos, essas proteínas, entretanto não parecem ter grande influência na maior suscetibilidade da lise ao complemento dessas células. Posteriormente, a descoberta das proteínas regulatórias do complemento (CD55 e CD59) ajudou a elucidar a fisiopatologia dessa condição.

O principal fator para o aparecimento da doença parece ser resultado de uma mutação somática adquirida do gene PIG-A, cujo produto é essencial à biossíntese de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI), um fosfolípide que é acrescentado a determinadas proteínas logo após a sua tradução para fixá-las à membrana celular externa, são necessários para sua ocorrência a mutação acontecendo em células clonais em autorrenovação e com clone em expansão. Os pacientes, além de apresentar deficiência do GPI proliferação e transformação da steam-cell, com aparecimento de clone anormal também apresentam  grande número de deficiências de proteínas de membrana que incluem principalmente o decay acellarating factor (DAF ou CD55) e CD59.  A proliferação e transformação da steam-cell com aparecimento desse clone anormal leva à formação de células com sensibilidade elevada à lise pelo complemento tanto pela via clássica quanto  pela via alternativa.  A ausência do CD59 parece ser o fator isolado com o papel mais importante no aumento  da sensibilidade da lise pelo complemento.

Em pacientes com anemia aplásica, a presença de clones de células da HPN ocorre em 65% dos casos e muitos pacientes com PNH têm algum grau de disfunção medular até a aplasia.

A causa de anemia em pacientes com HPN é principalmente a hemólise intravascular, mas fatores como disfunção de medula óssea e deficiência de ferro apresentam um papel também. A trombose é um achado característico da doença e de patologia multifatorial, hemoglobina livre liberada pela hemólise intravascular consume óxido nítrico e causa vasoconstrição, outros fatores contribuintes incluem a liberação de micropartículas pró-coagulantes e deficiência de fatores anticoagulantes e fibrinolíticos, além do aumento do C5a que estimula a pró-coagulação e libera citocinas inflamatórias como IL-6, IL-8 e fator de necrose tumoral.

 

Achados Clínicos

Os achados clínicos são múltiplos e sua severidade depende do tamanho do clone de HPN. Fadiga e dispneia são descritas em 80% e 64% dos casos. Dor abdominal é comum sendo relatada em 44% dos pacientes podendo ser associada com quadros trombóticos. Como a hemoglobinúria consume óxido nítrico pode ocorrer dor abdominal em espasmo muscular, assim como sendo muito frequente espasmos esofágicos e disfagia por distonia muscular. Disfunção erétil é descrita em um pouco menos de 40% dos casos.

 

Hemoglobinúria

O principal achado é a presença de hemoglobinúria, que é descrita como urina vermelha ou amarronzada e ocorre em 65% dos pacientes, em geral ocorre pela manhã, mas essa relação cíclica não ocorre em todos os pacientes e é mais importante a relação com o sono do que o período do dia. Uma das teorias que tentaram explicar esse achado era que ocorria diminuição do PH sanguíneo durante o sono, mas esse não parece ser o caso.

Na maioria das vezes o aparecimento da hemoglobinúria é irregular, outros fatores precipitantes incluem infecções, cirurgia, exercício ou exames radiológicos com contraste.

 

Hemólise Crônica

Os pacientes podem apresentar sinais de anemia secundária à hemólise crônica, como dispneia, palidez cutânea, fraqueza. Alguns pacientes podem ter esplenomeglia, mas a maioria apresenta apenas aumento discreto do baço. Sintomas que parecem ter relação com a hemólise nesses pacientes incluem episódios de dor abdominal, espasmo esofágico, impotência e disfunção erétil que pioram durante esses episódios. É descrito ainda devido ao consumo de óxido nítrico hipertensão pulmonar em pouco menos da metade dos pacientes em algumas séries.

A severidade da anemia hemolítica tem relação com o número de células defeituosas ou células HPN, quando temos uma completa ausência de células com GPI temos o que chamamos de células HPN tipo 3, quando essa ausência é parcial temos as células HPN tipo 2 e quando estas são normais temos as células HPN tipo 1.

 

Deficiência de Ferro

Com perda da hemossiderina e hemoglobina pode ocorrer ferropenia e suas manifestações como a pica, que é uma perversão de hábito alimentar em que o paciente passa a ter ânsia de comer terra ou gelo, entretanto, são muito raras. A hematopoiese ineficaz é outra causa de anemia nesses pacientes.

 

Sangramento

Pacientes podem ter plaquetopenia que tem severidade variável, eventualmente fenômenos hemorrágicos podem acontecer.

 

Trombose

Os pacientes apresentam tendência trombótica, embora os motivos não estejam bem explicados e tromboses representem a maior causa de morte nesses pacientes. A prevalência de mutação no fator V de Leyden é semelhante ao restante da população.

É descrito desenvolvimento de síndrome de Budd-Chiari em até 15% dos pacientes, outras manifestações importantes são infarto intestinal e hipertensão pulmonar. Por sua vez, tromboses arteriais nesses pacientes, embora possam ocorrer, parecem raras.  Os pacientes têm sítios atípicos de tromboses venosas incluindo veias hepáticas, veia cava inferior, veias dérmicas e trombose venosa cerebral.

Em até 30-40% dos casos, o óbito nesses pacientes é relacionado a eventos trombóticos.

 

Gestação

Associação com aumento do risco de aborto e trombose venosa profunda, um terço das gestações, entretanto cursa sem quaisquer complicações.

 

Manifestações Renais

São descritas maior prevalência de HAS e alterações tubulares. Aumento de tamanho renal e infartos corticais também são comuns. Quando os pacientes apresentam hemoglobinúria maciça pode ocorrer lesão tubular associada ao pigmento, já na hemólise crônica a hemosiderose renal pode levar à alteração da função renal. Os pacientes podem evoluir com insuficiência renal em quase 15% dos casos.

 

Manifestações Neurológicas

Cefaleia severa e dores em região periocular são descritas, mas usualmente sem alterações neurológicas associadas. Trombose venosa cerebral é grave, mas infrequente.

 

Leucemia, Mielodisplasia e Infecções

Mielodisplasia é descrita em 5-9% dos pacientes com HPN, principalmente no subtipo de anemia refratária da síndrome mielodisplásica, já a incidência de leucemia parece ser em menor, apesar de séries descreverem que até 5% dos pacientes podem ter leucemia aguda, dois grandes estudos de longa duração verificaram que apenas 0,7% dos pacientes desenvolveram leucemia aguda. A forma mais comum de leucemia nesses pacientes é a leucemia mieloide aguda, muitas vezes o subtipo de eritroleucemia.

Infecções são um mais frequentes nesses pacientes e parecem ter relação com a presença de granulocitopenia e não com deficiências de proteínas de receptor. Particularmente infecções por neisseria podem ocorrer e recomenda-se vacinação específica para esses pacientes.

 

Achados Laboratoriais

Anemia pode ser severa, com alguns pacientes podendo ter hemoglobina menor do que valores de 5g/dl, os pacientes usualmente apresentam reticulocitose de leve a moderada com discreta macrocitose, porém se houver deficiência de ferro pode ocorrer hipocromia e microcitose.  Achados típicos de hemólise como aumento de LDH e biulirrubina indireta e diminuição de haptoglobina são frequentes.

Os leucócitos, por sua vez, são tipicamente diminuídos assim como a fosfatase alcalina leucocitária. Os pacientes podem apresentar citopenias isoladas e até pancitopenia.

Na medula óssea encontramos em geral hiperplasia eritroide discreta, ferropenia pode ser severa, às vezes com ausência de ferro medular e em uma pequena parcela dos casos a medula óssea é hipocelular, mimetizando anemia aplástica, ou a síndrome mielodisplásica variante hipocelular.

O exame de urina revela hemoglobinúria e eventualmente presença de cilindros hemáticos, a presença de hemossidenúria é uma das maiores pistas para o diagnóstico e é um achado constante.

 

Diagnóstico

 O diagnóstico deve ser considerado nas seguintes situações:

-Em todos pacientes com pancitopenia de causa desconhecida;

-Hemólise adquirida principalmente se teste de Coombs negativo e principalmente se a hemólise for intravascular;

-Leucopenia ou trombocitopenia com aumento de reticulócitos;

-Anemia aplásica;

-Trombose venosa de veias abdominais e cerebrais;

-Mielodisplasia na variante de anemia refratária;

-Paciente com dor abdominal ou espasmo esofagiano na vigência de hemólise.

 

O teste de rastreamento tradicional é o teste de Ham (em que se diminui o PH da amostra), ou o teste da sucrose, os testes que avaliam a presença de hemólise após esses estímulos. A citometria de fluxo mostra a ausência dos CD55 e CD59, sendo hoje o principal exame diagnóstico.

Um diagnóstico diferencia é a síndrome HEMPAS (Hereditary Eritroblastic Multinucleity with a Positive Acydofic Serum lysin test).

 

Os pacientes podem ser classificados em:

-HPN clássica: HPN com sinais de hemólise, mas sem outras alterações de medula óssea;

-HPN associada com outras alterações de medula óssea: como anemia aplásica, síndrome mielodisplásica ou mielofibrose;

-HPN subclínica: sem evidências de hemólise.

 

Tratamento

É importante a monitorização do paciente, assim saber níveis de hemoglobina, DLH, haptoglobina e bilirrubinas de base ajuda a verificar quando ocorre exacerbações, e caso pancitopenia significativa ocorra é necessário avaliar a medula óssea. As alternativas terapêuticas para esses pacientes incluem:

-Transfusões: podem ser necessárias, mas indicadas apenas se necessidade clínica como pacientes com Hemoglobina menor que 7g/dl. Transfusões desnecessárias podem aumentar a hemoglobinúria. Para pacientes com transfusões recentes, o uso de agentes anticomplemento é indicado , como o eculizumab.

-Reposição de ferro: esses pacientes têm frequentemente perda de ferro, de forma que a reposição é indicada e usualmente realizada por via oral, pode aumentar, entretanto a hemoglobinúria por elevar  a produção medular. A necessidade de ferro pode ser 10-20 vezes acima do normal e exceto em pacientes que realizarão transfusões será necessário reposição de ferro.

-Ácido Fólico: necessário em todos os pacientes devido necessidades medulares aumentadas.

-Esteroides: descritos benefícios tanto com glicocorticoides como com esteroides, esquemas comuns são o de prednisona 20-60 mg em dias alternados ou oxymetelona 20-30 mg ao dia, que leva ao aumento discreto dos níveis de hemoglobina, não foram descritos benefícios significativos com o danazol, embora alguns autores ainda advoguem seu uso. Em geral, uso restrito aos períodos de hemólise.

-Anticoagulantes: uso profilático tem sido descrito, mas sem evidência clara de benefício, sua maior utilidade é em pacientes com Budd-Chiari

-Esplenectomia: pode beneficiar alguns pacientes com hemólise importante, em geral não é indicada, deve-se iniciar anticoagulação profilática antes do procedimento, pois há alta taxa de trombose pós-procedimento.

-Eculizumab: medicação recente ainda pouco disponível em nosso meio, trata-se de um anticorpo monoclona que se liga ao componente C5 do complemento inibindo sua ativação. A medicação é associada com diminuição da necessidade de transfusão, diminuição dos episódios de hemólise e melhora da qualidade de vida. Pacientes com muitos episódios de dor por distonia muscular associada também têm indicação do uso de eculizumab.

-Transplante de medula óssea: eficaz, mas associado a complicações. Indicado em pacientes com pancitopenia e principalmente netropenia severa por anemia aplástica e episódios trombóticos severos. O transplante deve ser considerado ainda em crianças com o diagnóstico da síndrome.

-Episódios trombóticos: em HPN de grandes veias ou em situações de risco de vida a trombolise pode ser realizada em pacientes com aparecimento de sintomas até quatro dias, o procedimento deve ser realizado com cautela se trombose de seis venosos cerebrais devido ao risco de evento hemorrágico. A anticoagulação é indicada usualmente com heparina e pacientes com indicação de anticoagulação crônica podem receber Warfarin. Os pacientes com tromboses repetidas podem também se beneficiar de terapia anticomplemento com eculizumba.

 

Uso do Eculizumab

Indicado em pacientes com dor por distonia muscular, dependência de transfusões, fadiga por anemia com necessidade de transfusões, disfunção renal ou lesão em outros órgãos-alvo. A dose é de 600 mg endovenosa uma vez por semana por quatro semanas e depois 900 mg endovenoso por semana, com monitorização dos níveis de hemoglobina, reticulóticos, DHL, bilirrubinas e haptoglobina.

 

Outras opções de tratamento

-Eritropoetina;

-Suprimir clone anormal na medula com 6-mercaptopurina, ciclosporina ou usar precursores de granulócitos como o C-GSF.

 

Curso

Grande variabilidade, em alguns raros pacientes óbito pode ocorrer  meses após o diagnóstico, na maioria dos pacientes a doença assume um curso crônico com severidade variável.

O aparecimento de leucemia e mielodisplasia é raro, mas bem documentado.

 

Sobrevida:

65% em 10 anos

48% em 15 anos

 

Referências

Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113:6522.

 

Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2014; 124:2804.

 

Paroxysmal nocturnal hemoglobinúria. Williams Blood Disorders 2005.

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