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Neutropenia Febril

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 13/09/2016

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A febre durante a neutropenia induzida pela quimioterapia pode ser a única indicação de uma infecção grave subjacente, já que sinais e sintomas de inflamação são tipicamente atenuados nesses pacientes. Neutropenia associada a febre pode ocorrer em outras circunstâncias além do tratamento quimioterápico de neoplasias, mas a significância clínica e prognóstico dessas situações é menos conhecida. Algumas dessas causas de neutropenia fora do contexto do tratamento de neoplasias incluem anemia aplásica que implica em alto risco de evolução desfavorável, mas também inclui situações como a neutropenia cíclica e está associada a doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico que não implica no mesmo grau de gravidade que a neutropenia febril no contexto do tratamento quimioterápico de neoplasias. Quanto maior o grau e a duração da neutropenia, maior será o risco de complicações infecciosas graves.

As neutropenias são definidas por uma contagem menor de 1500 céls/mm3, sendo classificadas em leve quando a contagem entre 1000-1500 céls/mm3, moderada entre 500 e 1000 céls/mm3 e grave quando menor que 500 céls/mm3, de interesse e relevância clínica apenas as contagens de neutrófilos abaixo de 500 céls/mm3 devem ser consideradas quando discutimos as neutropenias febris.

A incidência de infecções quando a contagem de neutrófilos cai abaixo de 500 células/mm3 aumenta significativamente com 16 a 20% dos pacientes apresentando bacteremia espontânea quando os neutrófilos estão abaixo de 100 células/mm3. O diagnóstico de infecção nesses pacientes infelizmente é dificultado pela ausência de sinais e sintomas que localizem quadros infecciosos. Um estudo multicêntrico avaliou 1.001 episódios de neutropenia febril, demonstrando que ausência de sinais sugestivos de quadro infeccioso não conseguiu excluir a presença de bacteremia potencialmente fatal em mais de 50% dos casos. Devido à ausência de preditores clínicos  para infecção, inexistência de exames laboratoriais suficientemente rápidos e precisos para o diagnóstico de infecção e da rápida e elevada mortalidade nesses pacientes  foi proposto na década de 1970, o início de antibioticoterapia empírica iniciada logo após o seu diagnóstico.

Os estudos demonstraram melhora de mortalidade e outros prognósticos, dessa forma tornando-se assim a terapia padrão neste grupo de pacientes. Algumas estatísticas referem que 48 a 60% dos pacientes neutropêncios com febre apresentam infecção, mas isso pode ser uma subestimação devido à ausência de exames sensíveis o suficiente para detectá-las, de qualquer forma considerando a alta taxa de complicações e óbitos nesses pacientes, as principais diretrizes de conduta recomendam antibioticoterapia empírica imediata para todos os pacientes com neutropenia febril ou com evidência de infecção sem febre e neutropenia.

 

Definições

Algumas definições são necessários para discutirmos a neutropenia febril. Em primeiro lugar, a febre nessas circunstâncias é definida como temperatura maior do que 38 graus em uma medida, ou temperatura acima de 37,8 graus mantida por uma hora. As diretrizes norte-americanas utilizam o ponto de corte de 38,3 graus em uma medida, mas isso tem correlação com a conversão de graus Fahrneit para celsius e assim é mais prático utilizar o valor de corte de 38 graus. A neutropenia, por sua vez, nesse contexto é definida por uma contagem de neutrófilos < 500/mm3 ou entre 500-1.000/mm3 e com tendência a queda. Algumas considerações práticas devem, entretanto serem realizadas. Caso o paciente na entrada no serviço de saúde  não possui resultado de hemograma para confirmação da neutropenia, ou se a previsão de demora para resultados deste exame for maior do que trinta minutos, o paciente deve ser considerado como neutropênico se estiver entre o sétimo e o vigésimo dias após a administração da quimioterapia, pois a maioria dos esquemas quimioterápicos utilizados atualmente induz neutropenia com duração de duas a três semanas, embora existam variações consideráveis entre os diferentes esquemas quimioterápicos. Se a neutropenia não for confirmada, o uso de antibióticos pode ser reconsiderado.

 

Microbiologia

Durante as décadas de 1960 e 1970, os estudos demonstravam que a maioria dos casos era causado por bacilos gram-negativos, mas desde a década de 1980 esses números vêm mudando e atualmente a prevalência é de gram-positivos atinge 60% a 70% dos casos, alguns serviços entretanto apresentam novamente crescente incidência de infecção por agentes gram-negativos. Grande parte dos agentes gram-positivos é meticilina-resistente e só tem resposta a agentes como vancomicina, teicoplanina e linezolida; porém, na maioria das vezes, essas infecções são de curso indolente e por isso normalmente os esquemas antibióticos iniciais não recomendam a cobertura de gram-positivos resistentes inicialmente, exceto se certos critérios forem preenchidos, apesar da maior prevalência de infecção por agentes gram-positivos gerar com enorme frequência quadros de sepse grave, que aparecem poucas horas após o episódio inicial de febre e que são evitados ao estabelecer rapidamente antibioticoterapia adequada. Os agentes etiológicos causadores de infecção nesses pacientes entretanto apresentam grandes variações dependendentes da instituição, por esse motivo é necessário verificar os perfis de prevalência microbiana de cada instituição, com adequação do esquema dependente desse perfil.

Um estudo com 2.142 neutropenias febris encontrou hemocultura positiva em apenas 23% dos casos. Os gram-positivos representaram 56% dos casos com evolução para óbito em 5% dos pacientes, entre eles os Estafilococos coagulase negativo foram os mais frequentes seguidos pelos estreptocococos. Os gram-negativos representaram 33% dos casos com uma mortalidade associada de 18%, sendo os mais frequentemente isolados  E.coli, Psudomonas aeroginosa e Klebsiella. Em 10% dos casos com hemocultura positiva a flora era polimicrobiana.

Levantamentos recentes de centros nacionais têm demonstrado com maior frequência os agentes gram-negativos como causa de infecção nesses pacientes.

 

Manifestações Clínicas

A principal manifestação é obviamente a febre, a presença de sintomas associados e especialmente de sinais ao exame físico é bem menor do que em outros quadros infecciosos, pois ocorre diminuição marcante na resposta inflamatória gerada por neutrófilos. O exame físico nesses pacientes deve ser minucioso, focalizando os sítios de infecção frequentes e acessíveis incluindo pele, cavidade oral, pulmão, períneo, sítio de inserção de cateter, fundo de olho, região perianal. O toque retal não é recomendado em razão do risco de translocação bacteriana. Observa-se ainda que sinais como dor e vermelhidão, mesmo que discretos, devem ser valorizados e considerados como possível celulite ou erisipela, até porque a resposta inflamatória nesses pacientes é bastante diminuída. Os pacientes com neutropenia febril podem apresentar meningites sem pleocitose e infecção do trato urinário pode acontecer sem piúria.

Um exemplo da baixa ocorrência de manifestações clínicas nas infecções nesses pacientes pode ser demonstrado por estudos, como o de Sickes e colaboradores, que demonstrou que em pacientes com ITU e contagem de neutrófilos < 100 mm3, apenas 44% deles apresentavam disúria e 11% apresentavam piúria, enquanto pacientes imunocompetentes apresentam essas manifestações em 85% e 97% dos casos, respectivamente. Outro estudo também em pacientes com menos de 100 neutrófilos e pneumonia demonstrou que apenas 8% deles apenas apresentavam espectorado purulento, achado presente em 84% dos pacientes imunocompetentes.

Apesar da procura de foco infeccioso, de 45% a 50% dos pacientes ficam sem definição de etiologia infecciosa, o que levou alguns autores a questionarem a etiologia infecciosa de parte desses quadros. Hoje, porém, sabe-se que pelo menos metade dos pacientes tem infecção oculta e mais de 20% apresentam bacteremia. Outros estudos demonstram ainda que em pacientes com neutropenia febril e raio-X de tórax normal, quando realizada tomografia de tórax com cortes finos, cerca de 40% deles apresentam infiltrado pneumônico.

Os sítios anatômicos primários de infecção frequentemente incluem o trato gastrointestinal, no qual o dano quimioterápico nas mucosas frequentemente ocasiona infecções por organismos oportunistas, embora o sítio mais identificado de infecções ainda seja o sistema respiratório, mas ainda assim pneumonia é identificada em menos de 15% dos casos.

 

Avaliação Inicial e Exames Complementares e de Seguimento

A avaliação inicial dos pacientes inclui anamnese e exame físicos completos e minuciosos, conforme já comentado. Além de tentar realizar o diagnóstico de infecção, essa avaliação tem a função de estratificar o risco do paciente, o que pode determinar se a antibioticoterapia empírica será por via oral ou parenteral e o ambiente de manejo será ambulatorial ou o paciente irá necessitar de internação hospitalar.

A maioria dos especialistas considera os pacientes de alto risco aqueles com neutropenia prolongada presumida (duração >7 dias) e neutropenia profunda (contagem absoluta de neutrófilos < 100 células / mm3 após quimioterapia citotóxica) e ou condições comórbidas / significativas incluindo hipotensão, pneumonia, dor abdominal de início recente, ou alterações neurológicas. Tais pacientes devem ser internados inicialmente no hospital para o tratamento empírico com antibióticos. Os pacientes de baixo risco incluem aqueles que tem uma neutropenia que presumivelmente será de curta duração (<7 dias de duração), tenham contagem de neutrófilos > 100 neutrófilos /mm3 e poucas ou nenhum comorbidade, nesse caso os pacientes podem ser candidatos a tratamento com antibióticoterapia empírica por via oral.

A classificação de risco formal pode ser realizada utilizando os escores da Associação Multinacional para o cuidado e suporte em Câncer (MASCC), outro escore descrito mas menos utilizado é o escore TALCOTT. O escore MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) foi desenvolvido e validado em estudo prospectivo multinacional com mais de 1.300 pacientes com neutropenia febril e é o mais utilizado mundialmente e  adotado pela IDSA para classificar esses pacientes.Nessa classificação fatores associados com evolução melhor são caracterizados e quanto maior o escore, menor o risco de evolução desfavorável. Este escore é sumarizado na tabela a seguir:

 

Característica

Pontos

 

Intensidade dos sintomas

Assintomático                                    

5

Sintomas leves

5

Sintomas moderados ou graves

3

Ausência de hipotensão

5

Ausência de doença pulmonar obstrutiva crônica

4

Portador de tumor sólido ou ausência de infecção fúngica

4

Ausência de desidratação

3

Não hospitalizado ao aparecimento da febre

3

Idade menor do que 60 anos

2

 

Caso a soma de pontos desse escore ultrapasse 21, caracterizamos o paciente como apresentando baixo risco de desenvolver complicações (em torno de 6%), pacientes com escore menor do que 21 apresentam alto risco de desenvolver complicações (em torno de 39%).

Os pacientes para serem considerados de alto risco devem ter uma pontuação MASCC igual ou > 21. Todos os pacientes com alto risco por critérios clínico MASCC deveriam inicialmente ser internados no hospital para terapia antibiótica empírica, se eles já não estão internados.

Os exames laboratoriais iniciais devem incluir um hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e contagem de plaquetas; mensuração dos níveis séricos de creatinina, ureia séricas e mensuração de eletrólitos, transaminases hepáticas e bilirrubina total. Pelo menos dois pares de hemoculturas são recomendados, com um par simultaneamente coletado de cada lúmen de um cateter venoso central existente (CVC), se presente, e de um sítio de veia periférica. Caso o paciente não tenha um cateter venoso central inserido é recomendada a realização de hemocultura a partir da coleta de sangue de duas punções venosas coletadas em tempos separados. A coleta de cultura de outros sítios de infecção devem ser realizadas conforme indicação clínica. A radiografia de tórax, por sua vez,  é indicada para pacientes com sinais ou sintomas respiratórios e alguns autores recomendam que seja realizada em todos os pacientes.

Durante a internação ou seguimento ambulatorial os pacientes devem continuar a realizar exames laboratoriais com realização de hemograma diário, dosagem de função renal, eletrólitos e enzimas hepáticas a cada três dias. Se o paciente apresentar febre pode ser repetida a coleta de hemocultura (máximo de uma vez ao dia). O paciente deve diariamente ser avaliado quanto ao aparecimento de sinais localizatórios de focos infecciosos e realizar exames de acordo com esses achados. Exames de imagem como tomografia de tórax podem ser úteis encontrando pneumonia em cerca de metade dos pacientes com neutropenia febril persistente. Apesar de antecipar o diagnóstico de foco infeccioso em cerca de cinco dias, não foi associada com melhor prognóstico, mas pode ser considerada em casos duvidosos. Imagem de outros sítios como tomografia de seios da face tem indicação dependente das circunstâncias clínicas.

O uso de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa, pró-calcitonina e a interleucina-8 ainda está em estudo nessa população. Um estudo mostrou alta correlação com níveis de pró-calcitonina > 5,0 ng/ml e presença de bacteremia nesses pacientes e valores < 0,5 mg/ml parecia não ser associada a infecção, enquanto em outros estudos o valor de corte < 0,2 ng/ml parecia ser mais fidedigno para descartar infecções, mas não é recomendado seu uso isoladamente para tomar decisões como iniciar ou interromper antibióticoterapia nesses pacientes.

 

Alguns achados de exame físico sugerem investigação complementar específica:

-ulcerações em cavidade oral: gram, cultura, pesquisa de herpes-vírus e fungos, biópsia em casos específicos;

-disfagia, odinofagia, queimação retroesternal: endoscopia com pesquisa de herpes-vírus, citomegalovírus, pesquisa de fungos;

-facialgia, celulite periorbital, descasrga nasal: CT de seios nasais e caso celulite periorbital também CT de órbitas, culturas;

-dor abdominal: CT de abdome, fosfatase alcalina, bilirrubinas, aminotransferases, amilase e lípase;

-dor periretal: inspeção periretal (evitar toque retal, se possível), considerar CT pélvica;

-diarreia: coprocultura, pesquisa de toxina para clostridium dificile, protoparasitológico de fezes;

-presença de acessos venosos: culturas dos acessos, cultura de ponta de cateter;

-infiltrados pulmonares: pesquisa de antígeno urinário para Legionella, CT de tórax para melhor definir infiltrados, lavado broncoalveolar em pacientes sem melhora imediata com terapia empírica;

-infecções cutâneas: aspirado e culturas, caso lesões vesiculares pesquisa de varicela e herpes-vírus;

-sintomas urinários: urianálise e urocultura;

-sintomas neurológicos: CT ou ressonância magnética de encéfalo e punção lombar após CT.

 

Recentemente o uso de marcadores de infecções fúngicas como o antígeno para galactomanana e o ensaio para beta-D glucano pode ser considerado em pacientes de alto risco e neoplasias hematológicas, principalmente se mais de cinco dias de febre.

 

Outras Causas De Neutropenia Febril

A maioria das outras causas de neutropenia não implica riscos tão sérios de infecção e eventualmente mortalidade, em comparação aos pacientes submetidos à quimioterapia. A neutropenia pode ocorrer por quatro mecanismos:

 

1-diminuição da produção;

2-granulopoiese ineficaz;

3-desvio para endotélio vascular;

4-destruição periférica dos neutrófilos.

 

 Dentre as causas adquiridas, ela pode ocorrer após quadros infecciosos como as ricketsioses ou infecção por outros agentes, ocorrendo por redistribuição e por vezes destruição dos neutrófilos.

Medicações como clozapina, tionamidas, usadas para tratar hipertireoidismo, e sulfassalazina também estão associadas a esses quadros; o mecanismo parece ser destruição imune mediada desses neutrófilos.

Doenças autoimunes como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a síndrome de Felty também são associadas com neutropenia. Devem ser citadas ainda como causa de neutropenia as causas congênitas, como a síndrome Chediaki-Higashi ou a síndrome de Schwachman-Diamond-Oski e a neutropenia cíclica que ocorre em intervalos usualmente de 21 dias e é associada com infecções de cavidade oral.

Um grupo de doenças causadoras de neutropenia são as de medula óssea, como anemia aplásica, mielodisplasia, leucemias e aplasia pura da série branca, que implicam em prognóstico diferente das causas citadas antes e semelhante ao dos pacientes com neutropenia secundária à quimioterapia para neoplasia maligna. A consequência dessas causas de neutropenia são infecções recorrentes, mas essas são correlacionadas com severidade da neutropenia e sua duração.

Os pacientes com neutropenia benigna crônica ou hiperesplenismo, por exemplo, ficam por vezes meses com contagens de neutrófilos abaixo de 200 mm3 e permanecem livres de infecção. A neutropenia autoimune sem outras citopenias em que ocorrem no LES também não tem indicação de tratamento. A maioria das neutropenias ocasionada por agentes normalmente reverte com a descontinuação desses e na maioria das vezes são leves, exceto se ocorre aplasia medular secundária.

A evolução de pacientes com contagem de neutrófilos abaixo de 500 mm3 e com aplasia de medula óssea ou leucemia apresenta risco de infecção e evolução letal semelhante e deve ser abordada em termos de antibioticoterapia, de forma semelhante aos pacientes com neutropenia febril secundária à quimioterapia.

 

Manejo

A estratificação de risco com escores MAASC e os achados considerados de alto risco, que já citamos, permitem decidir se o paciente deve ser internado ou se é possível manejar o quadro ambulatorialmente com antibioticoterapia oral. Pacientes de alto risco necessitam de hospitalização para antibioticoterapia empírica endovenosa que pode ser realizada com monoterapia com um agente beta-lactâmico com ação antipseudomonas; tal como cefepima, um carbapenêmico (meropenem ou imipenem-cilastatina), ou piperacilina-tazobactam é recomendado. Anteriormente, a ceftazidima era considerada uma alternativa, mas atualmente não é recomendado seu uso. Uma meta-análise sugeriu que a cefepima era associada com maior mortalidade em relação a outros antibióticos, mas outras meta-análises e estudos refutaram essa noção. O uso de terapia combinada para gram-negativos com adição de aminoglicosídeos, por exemplo, não foi associada com melhora de prognósticos e aumentou eventos adversos e assim não é recomendada. Outros antimicrobianos (aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, e / ou vancomicina) podem ser adicionados ao esquema inicial, para tratamento de complicações (por exemplo, hipotensão e pneumonia) ou se a resistência antimicrobiana é suspeita ou comprovada. É recomendado que os antibióticos sejam iniciados em até uma hora da chegada no departamento de emergência ou da identificação da possibilidade de neutropenia febril, outros autores recomendam um intervalo de tempo ainda menor com um alvo de 30 minutos até a primeira dose de antibióticos, mas a evidência de benefícios adicionais com essa janela estrita de tempo é inexistente.

A vancomicina (ou outros agentes contra cocos gram-positivos aeróbicos) não é recomendada como uma parte normal do regime antibiótico inicial para o tratamento de febre e neutropenia, apesar desses micro-organismos serem frequentemente identificados nesse grupo de pacientes. Esses agentes devem ser considerados para indicações clínicas específicas, incluindo suspeita de infecção relacionada a cateter, pele ou infecção dos tecidos moles, pneumonia, ou instabilidade hemodinâmica. São consideradas indicações de iniciar vancomicina ou outro agente para gram-positivos resistentes:

 

-instabilidade hemodinâmica ou outros sinais de sepse severa;

-pneumonia;

-culturas prévias positivas para gram-positivos;

-suspeita de infecção de cateter venoso central;

-infecção cutânea suspeita;

-mucosite severa;

-pacientes em uso de profilacia com quinolonas.

 

Mudanças iniciais na antibioticoterapia empírica podem ser consideradas para pacientes em risco de infecção com micro-organismos resistentes a antibióticos, especialmente se existe instabilidade clínica ou se o paciente tem hemocultura positiva com bactérias resistentes. Estes incluem staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), enterococos resistentes à vancomicina (VRE), gram-negativos com beta-lactamase de espectro extendido (ESBL), bactérias gram-negativas produtoras de carbapenemase, incluindo Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Os fatores de risco incluem infecção ou colonização anterior com o organismo e tratamento em um hospital com altas taxas endêmicos. Nesses casos:

 

-MRSA: considerar adição precoce de vancomicina, linezolida, daptomicina ou

-VRE: considerar adição precoce de linezolida ou daptomicina.

-ESBLs: considerar o uso precoce de um carbapenêmico.

-KPCS: considerar o uso precoce de polimixina-colistina ou tigeciclina.

 

Em pacientes com história de alergias a antibióticos deve-se lembrar de que a maioria dos pacientes alérgicos à penicilina toleram cefalosporinas. Aqueles com história de hipersensibilidade, tais como de reação imediata (por exemplo, urticária e broncoespasmo) deveriam ser tratados com uma combinação que evite beta-lactâmicos e carbapenêmicos, como a ciprofloxacina mais clindamicina ou aztreonam mais vancomicina.

Como já discutimos, os pacientes são minuciosamente reavaliados diariamente e na presença de novos sinais ou sintomas sugestivos de infecção; deveriam ser avaliados e tratados como pacientes de alto risco e as modificações necessárias ao regime antibiótico inicial deveriam ser realizadas.

Pacientes de baixo risco deveriam receber terapia antibiótica inicial oral ou IV empírica em uma clínica ou hospital; eles podem ser transferidos para tratamento ambulatorial oral ou IV se cumprem os critérios clínicos específicos.

Os pacientes considerados de baixo risco podem ser tratados com antibioticoterapia oral. Um estudo demonstrou  a segurança no tratamento de pacientes neutropênicos febris de baixo risco com terapia inicial utilizando antibióticos por via oral, no caso desse estudo foi comparada a terapia com ciprofloxacina e clavulim com terapia endovenosa convencional. O estudo demonstrou não haver inferioridade na terapia por via oral. Assim a combinação de ciprofloxacina mais amoxicilina-clavulanato é recomendada para o tratamento empírico oral. Outros regimes orais incluem monoterapia com ciprofloxacina ou levofloxacin, outros esquemas incluindo ciprofloxacina mais clindamicina são menos comumente estudados e utilizados. Os pacientes que recebem profilaxia com fluoroquinolonas não devem receber a terapia empírica oral com uma fluoroquinolona. Sendo recomendada nesse caso a admissão ou permanência no hospital readmissão ou permanência continuada no hospital para a febre persistente ou sinais e sintomas de piora da infecção.

Anteriormente se recomendava que em 48 horas, caso mantida a febre a terapia antibiótica fosse modificada. As recomendações atuais são que mudanças nos regimes iniciais de antibióticos sejam guiadas por dados clínicos e microbiológicos. Um febre persistente inexplicada raramente requer uma mudança empírica ao esquema antibiótico inicial. Se uma infecção for documentada, o esquema de antibióticos deve ser ajustado, pois infecções clínicas e / ou microbiológicas documentadas devem ser tratadas com antibióticos apropriados para o sítio e para as suscetibilidades dos organismos isolados.

Caso a vancomicina ou cobertura para outros organismos gram-positivos tenha sido introduzida inicialmente, esta pode ser interrompida após dois dias se não houver nenhuma evidência de uma infecção gram-positiva. Outros princípios do seguimento desses pacientes incluem:

 

-os pacientes que evoluírem com instabilidade hemodinâmica devem ter regime antimicrobiano ampliado para incluir cobertura para bactérias resistentes, gram-negativas anaeróbias gram-positivas e fungos. Por exemplo, se iniciou terapia com cefepime, mantém-se febre, a instabilidade hemodinâmica já seria indicação para cobertura de gram-positivos com vancomicina e se a instabilidade ocorre mesmo com cobertura gram-positiva deve-se aumentar a cobertura gram-negativa com carbapenêmico ou conforme qualquer infecção que for por ventura documentada.

 

-os pacientes de baixo risco que iniciaram antibióticos orais ou IV no hospital podem ter sua abordagem simplificado se os pacientes estão clinicamente estáveis. Pode ser realizada transição do tratamento IV se os pacientes estão estáveis e absorção gastrointestinal adequada.

 

-os pacientes internados selecionados que satisfazem os critérios para serem considerados de baixo risco podem ser transferidos para tratamento no ambulatório com antibióticos oral ou IV, desde que o acompanhamento diário adequado seja assegurado. Se persiste a febre dentro de 48 horas em pacientes ambulatoriais, recomenda-se reinternação hospitalar, com manejo com pacientes de alto risco.

 

-cobertura antifúngica empírica deve ser considerada em pacientes de alto risco depois que a febre persistir por 4-7 dias de um regime antibacteriano de amplo espectro e nenhuma fonte de infecção comprovada.

 

O tempo de manutenção da terapia antibiótica é motivo de muita discussão. Em pacientes com infecções microbiologicamente documentadas, a duração da terapia é ditada pelo organismo particular e o tipo de infecção, assim pneumonias como o habitual, devem ser tratadas por pelo menos sete dias. Antibióticos apropriados devem ser continuados por pelo menos o tempo da duração da resolução da neutropenia até > 500 células / mm3 ou que clinicamente se justifique a sua retirada. Em pacientes com febre inexplicável, recomenda-se que o regime inicial seja continuado até que haja sinais claros de recuperação da medula; o objetivo tradicional é uma contagem de neutrófilos superior a 500 células / mm3. Alternativamente, se o tratamento adequado for concluído e todos os sinais e sintomas de uma infecção se resolvido, pacientes neutropênicos podem permanecer com fluoroquinolona oral em profilaxia até recuperação da medula.

 

Profilaxia

A profilaxia com fluoroquinolona deve ser considerada para pacientes de alto risco com durações esperadas de neutropenia prolongada e profunda (neutrólios <100 células / mm3 por º  >7 dias). Levofloxacina e ciprofloxacina já foram avaliadas e devem ser consideradas equivalentes, embora a levofloxacina seja preferida em situações com risco aumentado para infecção estreptocócica relacionadas com mucosite por grupo viridans invasivos. A profilaxia antibacteriana não é recomendada rotineiramente para pacientes de baixo risco que deverão permanecer com neutropenia por menos de sete dias.

Em pacientes de alto risco, a terapêutica antifúngica empírica e infecções fúngicas invasivas devem ser consideradas para pacientes com febre persistente ou recorrente após 4-7 dias de antibióticos e duração da neutropenia prevista > 7 dias. Não existem dados suficientes para recomendar um agente antifúngico empírico específico para um paciente que já recebe profilaxia antifúngica, mas nesse caso trocar a classe de antifúngico e usar a medicação por via intravenosa deve ser considerado. A investigação de infecção antifúngica é aceitável como uma alternativa à terapêutica antifúngica empírica em um subgrupo de pacientes com neutropenia de alto risco. Aqueles que permanecem febris após 4-7 dias de antibióticos de amplo espectro e são clinicamente estáveis e não têm sinais clínicos ou em tomografia de tórax e de seios da face (TC) de infecção e resultados negativos de sorologia para evidência de infecção fúngica invasiva, e nenhuma recuperação de fungos (cândida ou aspergillus) de qualquer outro sítio de infecção podem não iniciar a terapia antifúngica. A terapêutica antifúngica deve ser instituída se qualquer um desses indicadores de infecção fúngica invasiva estiver presente.

Nos pacientes de baixo risco, o risco de infecção fúngica invasiva é baixo, e não é recomendado o uso rotineiro do tratamento antifúngico empírico. A profilaxia de infecção por cândida é recomendada em grupos de doentes com risco de doença invasiva, como em pacientes recipientes de transplante de células-tronco hematopoéticas alogênico ou indução de quimioterapia intensiva de resgate para leucemia aguda. Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungina e caspofungina são todas alternativas aceitáveis. Profilaxia para infecções invasivas por aspergillus com posaconazol deve ser considerada em pacientes selecionados > 13 anos de idade que são submetidos à quimioterapia intensiva para leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD). Já a profilaxia contra aspergillus no pré-transplante de enxerto alogênico ou de receptores autólogos não se demonstrou eficaz. No entanto, um agente antifúngico é recomendado em pacientes com aspergilose invasiva quando previsto períodos de neutropenia prolongada de pelo menos duas semanas (C-III), ou um período de tempo prolongado de neutropenia imediatamente antes do transplante.

Nos pacientes de baixo risco a profilaxia antifúngica não é recomendada para pacientes se a duração prevista da neutropenia for de sete dias.

Em relação à profilaxia antiviral e seu tratamento é recomendado em pacientes submetidos à transplante ou à indução para transplante alogênico soropositivos para herpes-vírus, recomenda-se a profilaxia com aciclovir, assim como tratamento se evidências de infecção pelo herpes-vírus ou pelo vírus varicela-zoster. Testes para vírus respiratórios (incluindo testes para influenza, parainfluenza, adenovírus, vírus sincicial respiratório [RSV], e metapneumovírus humano) podem ser realizados em sintomáticos respiratórios em que etiologia viral for uma hipótese diagnóstica.

A vacinação anual contra a gripe com a vacina inativada é recomendada para todos os pacientes que estão em tratamento contra o câncer. O melhor momento da vacinação não é estabelecido, no entanto respostas sorológica podem ser melhores se realizadas entre os ciclos de quimioterapia (sete dias após o último tratamento) ou duas semanas antes do início da quimioterapia.

Em relação às infecções pelo vírus influenza, a exemplo do H1N1, é indicado tratamento com inibidores da neuraminidase à exemplo do oseltamivir.  Em cenário de epidemias de influenza os sintomáticos respiratórios têm indicação.

 

Uso de Fatores Estimuladores de Colônias de Granulócitos

Existem dois fatores estimuladores de colônias de granulócitos o C-GSF e o C-GSFM, este segundo estimula também colônias de macrófagos. O granulokine ou G-CSF é um fator hematopoético específico da linhagem de granulócitos, seu efeito primário é de transformar as unidades formadoras de colônias de granulócitos em leucócitos polimorfonucleares diferenciados.

O uso do G-CSF tem efeito teórico de diminuir episódios de neutropenia, consequentemente com a possibilidade de diminuir episódios de neutropenia febril e desfechos clínicos relevantes que podem ocorrer nesses pacientes.

O uso dessa medicação pode ser realizada em três circunstâncias clínicas diferentes:

 

-profilaxia primária;

-profilaxia secundária;

-tratamento dos pacientes com neutropenia febril.

 

A evidência para o uso em profilaxia primária dos fatores de crescimento e pacientes com alto risco de neutropenia febril como medicação profilática antes da quimioterapia é mais robusta do que para tratamento da neutropenia febril, de qualquer forma uma meta-análise publicada em 2005 demonstrou que o G-CSF foi associado com diminuição do tempo de hospitalizações do tempo para recuperação do número de neutrófilos, um efeito no limite da significância estatística (0,26-1,00) ocorreu. Quanto à mortalidade relacionada com infecção, não ocorreu entretanto diferença quanto à mortalidade geral. As diretrizes da IDSA  e da ASCO não recomendam o uso de G-CSF para tratamento dos pacientes com neutropenia febril, em razão do alto custo somado ao pequeno benefício que parecem ter. Ainda assim, grande parte dos hematologistas e oncologistas o utilizam, normalmente na dose de 300 U/dia (5 U/kg/dia) até revertida a neutropenia, com o argumento de que a reversão precoce da neutropenia favoreceria a aplicação, sem atraso, do próximo ciclo de quimioterapia, permitindo um benefício secundário. Em situações específicas como neutropenia em paciente com anemia aplástica grave e infecção é possível que exista benefício com a medicação.

 

Referências

1-Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52:e56.

 

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