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neurotoxoplasmose

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 19/09/2016

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A toxoplasmose é uma doença causada por parasita com distribuição mundial. O seu agente é o toxoplasma gondii que é um protozoário intracelular obrigatório. Em pacientes imunocompetentes pode causar síndrome mono-like ou cursar assintomático, e infecção latente pode persistir por toda a vida. Em imunodeprimidos, particularmente no paciente com SIDA, pode cursar com reativação da doença, usualmente quando a contagem de linfócitos CD4 se torna menor do que 100 cels/mm3. Todos os pacientes HIV positivos devem realizar rastreamento com sorologia para toxoplasmose e, para os casos indicados, a profilaxia deve ser iniciada. Entre os pacientes com SIDA, a toxoplasmose é a mais comum causa de infecção do sistema nervoso central.

 

Epidemiologia

A soroprevalência da toxoplasmose é variável, mas se aproxima a 11% nos Estados Unidos sendo semelhante em pacientes HIV positivos e negativos. Em alguns países europeus e latino-americanos, a soroprevalência pode ser de até 80% e o risco do paciente com SIDA com CD4 abaixo de 100 cels/mm3 de desenvolver toxoplasmose é de até 30%, se não estiverem recebendo a profilaxia adequada. Nesses pacientes, o sitio mais frequente de aparecimento é o sistema nervoso central, na forma conhecida como neurotoxoplasmose. Desde 1995, as internações por neurotoxoplasmose diminuíram mais de 70% nos EUA, com efeito semelhante no Brasil.

A toxoplasmose extracerebral em imunossuprimidos é muito menos comum do que o envolvimento do sistema nervoso central e envolve notadamente os pulmões causando pneumonites e toxoplasmose ocular com corioretinite. No paciente imunodeprimido por HIV, o parasita causa lesões granulomatosas no parênquima cerebral, que determinam as manifestações neurológicas focais, sinais e sintomas de hipertensão intracraniana, sinais de irritação meníngea, convulsões, alterações do nível de consciência e coma. Essas manifestações fazem parte da síndrome usualmente associada com a neurotoxoplasmose. Cerca de 85% dos pacientes imunossuprimidos com toxoplasmose extracerebral apresentam concomitantemente neurotoxoplasmose.

 

Manifestações Clínicas

A neurotoxoplasmose é a principal causa de lesão com efeito de massa no SNC em pacientes com SIDA, representando cerca de 50-70% desses casos. Acontece em 3 a 10% dos pacientes com SIDA nos Estados Unidos e em 25-50% na Europa e África. Nos últimos anos, a frequência de neurotoxoplasmose tem diminuído pelo uso dos esquemas antirretrovirais e a profilaxia contra Pneumocistis jiroveci com trimetoprim-sulfametoxazol.

O quadro clínico costuma ser subagudo, com duração de duas a três semanas. Os sinais e sintomas mais frequentes são alterações sensoriais que ocorrem em 50-90% dos casos; hemiparesia e outros sinais focais que ocorrem em cerca de 60% dos pacientes; cefaleia que ocorre entre 50-55% dos casos; convulsões  e acidentes cerebrovasculares são descritos em 30% dos casos; e sinais de irritação meníngea em menos de 10%. Febre é uma queixa comum ocorrendo em 47% dos pacientes, confusão e coma podem estar presentes.

A manifestação no serviço de emergência mais comum é de déficit motor focal, geralmente hemiparesia ou hemi-hipoestesia associada à confusão mental, que se instala no decorrer de dias, ou ainda de forma súbita, com cefaleia, febre e ataxia.

Ao exame neurológico, o paciente se encontra muitas vezes sonolento, com déficit motor focal, como hemiparesia, com sinais de liberação piramidal, ataxia e lentificação psicomotora com manifestações principalmente em relação ao nível de consciência que podem ser flutuantes.

 

Exames Complementares

Os exames de imagem são fundamentais para o diagnóstico, embora para esse diagnóstico ser realizado seja  necessária a concomitância de uma síndrome clínica compatível e identificação de uma ou mais lesões de massa em imagem cerebral, o diagnóstico definitivo requer biópsia cerebral, mas na maioria dos casos esta é evitada e apenas diagnóstico presuntivo é realizado. A tomografia de crânio e a ressonância magnética mostram lesões nodulares que podem ser únicas ou múltiplas, ovaladas, predominantemente profundas, localizadas na maioria das vezes na região dos gânglios da base, ou na região córtico-subcortical na substância branca profunda ou na transição entre substância branca e cinzenta. Muitas vezes as lesões são cercadas por um halo de edema acentuado, que podem ser evidenciados no contraste com captação formando imagens com reforço anelar (1-2 cm de tamanho) muitas vezes com sinais de sangramento intralesional, associados ao edema perilesional  significativo reforçando o efeito de massa da lesão. Esse aspecto, apesar de muito sugestivo de neurotoxoplamose, não é exclusivo, podendo ocorrer também nos linfomas e em outras doenças granulomatosas cerebrais. Um estudo mostrou que 70% dos pacientes apresentam lesões múltiplas em tomografia e 30% dos pacientes apresentam lesão única. Pacientes com lesão única à  tomografia, devem ser submetidos necessariamente à ressonância magnética.

A ressonância magnética é mais sensível do que a tomografia, mas só é necessária se o exame tomográfico for inconclusivo. Um estudo demonstrou que o exame pode achar até 40% de lesões não encontradas no estudo tomográfico que influenciariam o manejo do paciente; em paciente com achado de lesão única na ressonância magnética a biópsia cerebral estereotáxica provavelmente será necessária. Devemos lembrar de que o diagnóstico diferencial de lesões ocupadoras de espaço em pacientes com sorologia positiva para HIV é extenso e deve incluir:

 

-linfoma primário do SNC: cerca de 20-30% dos casos, inclusive eventualmente com lesões múltipla;

-leucoencefalopatia multifocal progressiva: 10 a 20% dos casos, ainda assim apresentação atípica da doença;

-Outros diagnósticos: sarcoma de Kaposi, tuberculose, infecções por fungos como a criptococose, abscessos bacterianos, micobacteriose e herpes vírus.

 

Os principais diagnósticos diferenciais de acometimento do sistema nervoso central em pacientes com SIDA são sumarizados na tabela abaixo:

 

Tabela: Principais causas de acometimento de SNC em SIDA

 

Lesões Neurológicas Focais

Meningites/Meningo-Encefalites

neurotoxoplasmose

Neurotuberculose

Linfoma primário de SNC

Neurocriptococose

Outras menos comuns:

Tuberculoma,

Criptococoma, LEMP

(evolução croônica)

Meningite bacteriana (pneumococo, hemófilos, meningococo e listeria)

Evento vascular:

AVC/AIT

Meningite viral

 

A realização de tomografia de emissão de pósitrons  (PET) ou tomografia com emissão de tálio (SPECT) podem ajudar no diagnóstico diferencial, uma vez que o linfoma apresenta maior captação de tálio no SPEC e maior metabolismo de glicose no PET com flúor-deoxiglicose.

O líquor não é coletado de rotina nesses pacientes sendo  normal em 20-30%, podendo apresentar uma proteína menor de 150mg/dl e não é mandatória a sua coleta quando formulada essa hipótese diagnóstica pelos achados descritos anteriormente.  Pleocitose linfocítica e monocítica (geralmente com menos 200 células/mm3 e percentual baixo de neutrófilos), hiperproteinorraquia (com elevação dos teores de gamaglobulinas) discreta pode ocorrer, eventualmente taquizoítas podem ser observados no líquor, o que é virtualmente diagnóstico. A PCR para Toxoplama gondii tem alta especificidade chegando a 96%, mas baixa sensibilidade 50-90% para o diagnóstico e seu resultado pode demorar alguns dias.

Outro dado importante é a presença de sorologia positiva para toxoplasmose para IgG, a sorologia negativa torna o diagnóstico improvável. Dados de estudos diagnósticos mostram que a sorologia para Toxoplasma gondii é positiva em 84% dos pacientes e negativa em 5-15% dos casos.

O diagnóstico definitivo é feito por biópsia cerebral, entretanto, na maioria das vezes, não é necessária. O diagnóstico presuntivo de neurotoxoplasmose pode ser realizado se paciente com SIDA e menos de 100 linfócitos CD4/mm3 desde que os três critérios abaixo estejam presentes.

Se o paciente tem contagem de linfócitos CD4 <100 cels/mm3 sem realizar profilaxia para prevenir neurotoxoplasmose, o diagnóstico presuntivo pode ser realizado se os três critérios abaixo estiverem presentes:

 

 -síndrome clínica compatível;

 -paciente com sorologia positiva para Toxoplasma gondii (Acs IgG);

-presença de imagem típica com realce anelar do contraste.

 

Quando esses três critérios estão presentes a chance do diagnóstico ser neurotoxoplasmose é de 90% e assim sugere-se que seja iniciado tratamento empírico para neurotoxoplasmose. Em outros casos a biópsia pode ser necessária.

 

 

 

Figura – neurotoxoplasmose – Múltiplas imagens com captação de contraste em T1.

 

Tratamento

O tratamento deve ser iniciado empiricamente em todos os casos, exceto em pacientes com lesões grandes que precisam de descompressão externa e biópsia, em pacientes com lesões sugestivas de linfoma na tomografia (T1 SPENT ou com emissão de pósitrons FDG-PET), e em pacientes com lesão única e sorologia negativa para Toxoplasma gondii.

 

A primeira opção de tratamento é a seguinte:

 Sulfadiazina (100mg/kg de peso/dia: 4 a 6 g ou 1000 mg 4 vezes ao dia se < 60 Kg ou 1500 mg 4 vezes ao dia se > 60 Kg), associado à pirimetamina (dose de ataque de 100 a 200mg no primeiro dia; manutenção de 50 a 75mg/dia) e ácido folínico (10 a 25mg/dia). A duração do tratamento é de 3 a 6 semanas, posteriormente profilaxia é indicada em doses menores das mesmas indicações;

Em pacientes alérgicos à sulfas (ou intolerantes) pode-se substituí-la por clindamicina (2,4 a 4,8 g/dia dividido em 4 doses), mantendo a pirimetamina e o ácido folínico.

 

Regimes alternativos:

Trimetroprim-sulfametoxazol (5 mg/kg trimetroprim e 25 mg/kg sulfametoxazol given 2 vezes ao dia;

Pirimetamina com azitromicina (900 to 1200 1 vez ao dia);

Pirimetamina e atovaquona (1500 mg 2 vezes ao dia);

Sulfadiazina (1000 to 1500 mg 4 vezes ao dia) e atovaquona (1500 mg 2 vezes ao dia);

Atovaquone (1500 mg 2 vezes ao dia).

 

Lembrando que todos os regimes com pirimetamina necessitam de uso de ácido folínico.

 

Os estudos com TMP-SMX mostram eficácia similar ao dos regimes de primeira linha, ainda assim não pode ser considerado regime de primeira linha, pois as evidências de sucesso são menores que o do regime com sulfadiazina.

Corticoesteroides: seu uso é controverso, podendo mascarar sintomas de outras doenças com efeito de massa, como linfoma, mas deve ser considerado se houver edema significativo e lesões com efeito de massa importante. A literatura considera indicações do uso de glicocorticoides as seguintes situações:

 

-evidência radiológica de desvio de linha média;

-sinais de hipertensão intracraniana;

-deterioração clínica nas primeiras 48 horas de tratamento.

 

Neste caso, a dose usual de corticosteroides é de 4 mg de dexametasona a cada 6 horas, com a dose sendo eventualmente diminuída conforme resposta clínica no curso de vários dias. Um problema do uso de glicocorticoides é a avaliação da melhora clínica, que pode ser secundária ao uso de esteroides e não à antibioticoterapia, mesmo melhora radiológica pode ser difícil de avaliar, pois essas medicações também afetam o quadro de edema, assim deve-se a princípio evitar seu uso.

Anticonvulsantes — usar em pacientes com antecedente de epilepsia ou que apresentaram episódios de convulsão. O uso profilático não parece ter benefício.

Avaliação de resposta ao tratamento: a melhora clínica precede à radiológica, assim avaliação neurológica diária é importante no manejo desses pacientes. Assim, reavaliação com imagem usualmente só é realizada após 2 a 3 semanas de tratamento, exceto se paciente sem melhora ou deterioração do quadro clínico, devemos lembrar de que mais de 85% dos pacientes respondem ao tratamento após 14 dias.

Ausência de melhora após 10-14 dias de tratamento necessariamente deve levantar a hipótese de diagnóstico alternativo.

Profilaxia  — Pacientes soropositivos para Toxoplasma gondii devem receber profilaxia, que é indicada em pacientes com CD4 <100 cels/mm3 com sorologia IgG positiva para toxoplasmose, em pacientes com síndrome de reconstituição imune é possível descontinuar a profilaxia quando contagem de CD4  >200 cels/mm3 por mais de três meses.

Profilaxia secundária: após seis semanas de tratamento para neurotoxoplasmose pode-se utilizar doses menores das medicações, no que é considerada profilaxia secundária sua indicação é obrigatória, já que a taxa de recorrência sem a mesma chega a 60%, e com uso de profilaxia secundária é de 20%.

O principal esquema profilático usado é sulfadiazina 2-4g/dia associada à pirimetamina 25mg/dia e ao ácido folínico 10-15mg/dia. Outros esquemas alternativos são: clindamicina (1,2 a 2,4 g/dia), pirimetami­na (25-50 mg/dia) e ácido folínico (10-15 mg/dia), ou a dapsona (100 mg/dia) com pirimetamina (25-50 mg/dia) e ácido folínico (10-15 mg/dia) e Atovaquona 750 mg 2 a 4 vezes ao dia com ou sem pirimetamina e ácido folínico (o uso sem pirimetamina da Atovaquona é associado à recidiva em 25% dos pacientes).

Critério para descontinuação da profilaxia: Contagem de CD4 > 200 cels/mm3 por três meses consecutivos.

 

Referências

Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf . Acesso 29/02/2016.

 

Porter SB, Sande MA. Toxoplasmosis of the central nervous system in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1992; 327:1643.

 

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