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Doença intersticial pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 21/10/2016

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Doença intersticial pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo

 

A doença pulmonar intersticial (DPI) é uma das mais comuns e importantes manifestações das doenças do tecido conjuntivo (DTC). Embora DPI ocorra frequentemente em pacientes com DTC conhecida, ela também pode ser a primeira e única manifestação destas doenças. Assim, os pacientes com DPI requerem avaliação para a presença de DTC. A doença muitas vezes se manifesta de forma diferente de outras causas de pneumonias intersticiais idiopáticas, como a fibrose pulmonar idiopática (FIP). A doença pode ser a primeira manifestação de uma doença do tecido conectivo ou pode se apresentar como mais uma manifestação em pacientes com doença de tecido conectivo conhecida.

O pulmão é um local comum de complicações de doenças sistêmicas do tecido conectivo e envolvimento pulmonar pode se apresentar de várias maneiras. A doença intersticial pulmonar e a hipertensão pulmonar são as manifestações pulmonares mais comuns em DTC. A DPI pode estar presente em vários tipos de DTC, incluindo artrite reumatoide, esclerodermia, lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite ou dermatomiosite, síndrome de Sjögren e doença mista do tecido conectivo. Apesar das semelhanças na apresentação clínica e patológica, o prognóstico e tratamento da DPI associada à DTC podem ser muito diferentes de outras formas de DIP, tais como a fibrose pulmonar idiopática.

Hipertensão pulmonar (HP) pode apresentar-se como uma vasculopatia primária ou em associação com DPI. Portanto, história detalhada, exame físico, exames sorológicos, e, ocasionalmente, biópsia pulmonar é necessária para diagnosticar DPI/DTC, enquanto ambas as avaliações nãoinvasiva e invasiva de hemodinâmica pulmonar são necessárias para diagnosticar a hipertensão pulmonar. Achados radiológicos comuns na tomografia computadorizada incluem faveolamento reticular, opacidades em vidro fosco, bronquiectasias de tração e consolidações, semelhantes a outras doenças intersticiais pulmonares. A avaliação patológica com uma biópsia do pulmão é a técnica mais sensível e específica para o diagnóstico. A DIP é associada com um aumento de mortalidade de 10% e pode representar até 10% das mortes em pacientes com doença do tecido conectivo.

 

Etiologias de dip em doenças do tecido conectivo

 

Esclerodermia

 

A esclerodermia ou esclerose sistêmica é muito menos frequente do que a artrite reumatoide. O envolvimento pulmonar é mais comum na esclerodermia. A esclerodermia é definida clinicamente pela extensão do envolvimento da pele: sine (sem óbvias lesões), limitada (lesões de pele abaixo dos cotovelos e joelhos afetados, mas não o tronco; rosto e pescoço podem ser afetados)e difuso (pele no tronco, ombro, pelve e rosto são afetados). Apesar da definição de esclerodermia limitada ou sistêmica ser realizada pela extensão da doença cutânea, o envolvimento do parênquima pulmonar é um marcador mais fidedigno de esclerose sistêmica, assim como a presença de anticorpo anti-Scl 70, que está fortemente associada com esclerodermia sistêmica e a presença do anticorpo anticentrômero, que está associado com esclerose limitada, em particular a síndrome CREST (Calcinose, Raynaud, Esôfafo, Skin envolvimento de pele e Teleangiectasias). Em 70% dos casos, o envolvimento pulmonar na esclerodermia é na forma de DIP e hipertensão pulmonar nos outros pacientes. Além disso, fenômeno de Raynaud, anticorpos anti-RNP, anticorpos anticentrômero, esclerodactilia e capilares periungueais anormais são associados com evidência radiográfica de DPI.

A DIP é comum em pacientes com doença autoimune conhecida e a prevalência varia por tipo de DTC. A artrite reumatoide (AR) afeta cerca de 0,5-1% da população norte-americana e a DPI é a sua manifestação pulmonar mais comum, ocorrendo em 10-20% dos pacientes. Outra manifestação pulmonar frequente é o derrame pleural que ocorre secundariamente à serosite que pode acometer a AR. A tomografia computadorizada de tórax é anormal em 19% de uma população não selecionada de pacientes com artrite reumatoide e 60-80% de pacientes com doença por > 10 anos, fatores que podem levar à confusão diagnóstica incluem o uso de metotrexate, que pode também ser associado à DPI e aos quadros infecciosos associados.

Doença pulmonar é atualmente a principal causa de morte em pacientes com esclerodermia. Um estudo avaliou a causa de morte em pacientes com esclerodermia entre 1972 e 2002. Constatou-se que a principal causa de mortalidade na esclerodermia não era mais devido à crise renal esclerodérmica e para a morte devido à DPI ou HP. O recente desenvolvimento de tratamento específico para HP tem

levado a uma melhora mensurável na mortalidade em pacientes com esclerodermia e HP ao longo dos últimos 20 anos.

Os fatores de risco para o desenvolvimento de DPI incluem alterações da motilidade esofágica e doença de refluxo gastroesofágico. Estes pacientes podem também ter pneumopatia intersticial por refluxo gastroesofágico. Um achado sugestivo de DIP associada à esclerodermia é o esôfago dilatado na imagem de tomografia de tórax.

 

 

Lúpus Eritematoso Sistêmico

 

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) pode ter várias manifestações pulmonares, entre elas se incluem:

-dor pulmonar pleurítica, seja por doença músculo esquelética ou pleurite;

-pneumonite crônica, com infiltrado em vidro despolido ou infiltrado retículo-nodular;

-pneumonite aguda, com quadro de febre, tosse, dispneia, infiltrados ao R-X e 50% dos pacientes com derrame pleural;

-hipertensão pulmonar;

-shrinking lung syndrome, ou pacientes com encolhimento pulmonar; apresentam diminuição de volume pulmonar, possivelmente devido à miopatia do diafragma, mas a fisiopatologia não é realmente conhecida. Corresponde a 0,5% dos casos de LES;

-hemorragia alveolar;

-bronquiolite obliterante com pneumonia criptogênica;

-hipoxemia aguda reversível, pacientes apresentam hipoxemia, sem alterações radiológicas e de função ventilatória, pode ser causada por imunocomplexos que prejudicam a troca alvéolo-capilar.

 

A pneumonite lúpica aguda é uma forma grave e muitas vezes fatal de lesão pulmonar, com cerca de 50% de mortalidade intra-hospitalar, com outros pacientes desenvolvendo DIP crônica. A hemorragia alveolar difusa no LES também está associada com mau prognóstico. A shrinking lung syndrome parece não envolver parênquima pulmonar e fatores de risco para seu aparecimento incluem maior tempo de doença, presença de anticorpos anti-RNP e uma história de pleurite.

 

Dermatomiosite e Polimiosite

 

As miopatias inflamatórias idiopáticas incluem a polimiosite (PM), a dermatomiosite (DM) e a dermatomiosite amiopática (DMAM). Cada uma destas é associada com vários graus de envolvimento do músculo, pele, articulações e pulmões. O envolvimento pulmonar sob a forma de DIP pode variar de subclínico para um quadro rapidamente progressivo e fatal. A prevalência de DPI em miosite varia de 20 a 78% e está associada com aumento da morbidade e mortalidade, com mortalidade por doença pulmonar nestes pacientes variando de 16 a 38%. A DIP aguda nestes pacientes tem mortalidade de 7,5 a 44%.

A polimiosite tem critérios diagnósticos específicos que são:

1) fraqueza muscular proximal

2) elevação das enzimas musculares

3) alterações eletroneuromiográficas de miopatia

4) biópsia muscular evidenciando inflamação

 

A presença de dois critérios torna o diagnóstico provável e três critérios tornam o diagnóstico definitivo. A presença de lesão cutânea como heliotropo, pápulas de Grotton ou rash eritrodérmico permite o diagnóstico de dermatomiosite. O comprometimento pulmonar é associado com a chamada síndrome de anticorpo anti-sintetase com Ac anti-Jo1 positivo. Manifestações pulmonares também podem ocorrer por miopatia do diafragma e da musculatura intercostal, favorecendo o acúmulo de secreções, hipoventilação alveolar e broncoaspiração, ocorrendo alterações em tomografia de tórax em 70% dos pacientes com anticorpo anti-Jo1 positivo.

 

 

Síndrome de Sjögren

 

É difícil estimar a prevalência de envolvimento pulmonar em pacientes com síndrome de Sjögren porque os critérios de classificação mudaram ao longo do tempo. A prevalência estimada de doença pulmonar clinicamente significativa varia de 9 a 24%, em contraste com um grande estudo de pacientes com síndrome de Sjögren, em que 75% de pacientes assintomáticos apresentaram anormalidades na avaliação de função pulmonar.

O sistema respiratório inteiro pode ser afetado em pacientes com síndrome de Sjögren. Doença das pequenas vias aéreas, tais como bronquiolite folicular, é um achado histológico comum em pacientes com comprometimento pulmonar. Os pacientes que têm doença pulmonar relacionada têm redução da qualidade de vida e funcionamento físico em comparação com outros pacientes com a síndrome sem acometimento pulmonar. Além disso, o envolvimento pulmonar na síndrome de Sjögren é associada com um aumento de quatro vezes na mortalidade após 10 anos de doença.

A síndrome de Sjögren pode cursar para pneumonite intersticial linfocítica. No entanto, em uma recente série, apenas 17% dos pacientes com síndrome de Sjögren com DPI tiveram um diagnóstico histológico de pneumonite intersticial linfocítica. Atualmente, a pneumonia intersticial não específica é o mais comum subtipo de DPI em pacientes com síndrome de Sjögren, com

uma prevalência de 28 a 61%. A presença de anticorpos na síndrome de Sjögren relacionada com antígeno isolado, na ausência de outros critérios para a síndrome de Sjögren, é associada com uma pneumonia intersticial não específica com padrão na imagem e comprometimento mais grave de função pulmonar, sugerindo um possível papel do anticorpo na patogênese da doença pulmonar.

 

Doença mista do tecido conectivo (DMTC)

 

A doença mista do tecido conjuntivo (DMTC) foi definida pela primeira vez em 1972 e continua a ser um assunto controverso. Em geral, define-se pela presença de anticorpos anti-RNP em altos títulos. O envolvimento pulmonar é comum em pacientes com DMTC, variando de 47 a 78%. Um estudo mostrou que em pacientes com DMTC com um seguimento médio de 12,5 anos descobriu que quase 53% tinham DPI, 36% tinham pleurite ou pericardite e 24% tinham hipertensão pulmonar. Um estudo na Noruega encontrou anormalidades na tomografia computadorizada em 52% dos casos e fibrose grave em 19% dos casos.

A fibrose grave foi associada com idade avançada, mas não com o tempo do diagnóstico ou tabagismo. Um estudo mostrou uma associação entre a presença de anti-Ro e a gravidade da fibrose pulmonar. Estes anticorpos foram associados com risco de 4,4 vezes maior para a presença de fibrose pulmonar. O envolvimento pulmonar em DMTC é ao mesmo tempo comum e associado com aumento da mortalidade.

O acometimento pulmonar (doença intersticial e fibrose) é muitas vezes silencioso (70% dos pacientes com esta disfunção) e pode ser grave. Quando o paciente tem sintomas, estes incluem dispneia e tosse seca com ausculta de estertores crepitantes em bases pulmonares. A manifestação mais frequente do trato gastrintestinal pode ser a causa destes achados pulmonares e o exame físico não fará o diagnóstico diferencial. Os pacientes podem apresentar quadro de aspiração por refluxo gastroesofágico com DPI.

 

Avaliação dos pacientes

 

É cada vez mais reconhecido que a DPI pode ser a primeira ou única manifestação de uma DTC subjacente. Nesta situação, os pacientes podem apresentar um padrão de sobreposição, uma forma aguda ou de uma forma mais subaguda. A apresentação aguda com DPI rapidamente progressiva normalmente ocorre em pacientes mais jovens. Os quadros podem evoluir rapidamente e ter necessidade de internação em terapia intensiva. Neste caso, achados incluem opacidades em vidro fosco progressivas na tomografia computadorizada de alta resolução. Os pacientes têm de ser avaliados quanto à possibilidade de quadro infeccioso, incluindo lavado broncoalveolar se o paciente é estável; e no início avaliação sorológica com pesquisa de autoanticorpos e FAN. Os pacientes com aumento de enzimas musculares (creatina fosfoquinase ou aldolase) devem ser avaliados para a evidência de miosite usando ressonância magnética da coxa, eletroneuromiografia, ou biópsia muscular (ou uma combinação do mesmo). Cada um destes métodos pode adicionar informações relevantes em pacientes que se apresentam como clinicamente "amiopáticos" ou sem prova evidente de fraqueza muscular.

Alguns achados podem sugerir diagnósticos específicos, como dilatação esofágica na tomografia computadorizada de alta resolução sugerindo esclerodermia. Vários grupos desenvolveram algoritmos para a identificação de características de dismotilidade esofágica, tal como um esôfago dilatado na tomografia computadorizada de tórax, que pode sugerir um diagnóstico presumido de doença do tecido conectivo. Evidência ecocardiográfica de hipertensão pulmonar é útil quando se considera a possibilidade de doença tromboembólica não reconhecida, que muitas vezes acompanha apresentações agudas de DPI, e para identificar pacientes em que a hipertensão pulmonar é a manifestação primária da DTC. É importante ressaltar que um recente estudo encontrou um risco mais de duas vezes maior de tromboembolismo venoso em pacientes com esclerodermia em comparação com controles normais, destacando a necessidade de avaliação cuidadosa para tromboembolismo venoso nesta população. Embora a HP seja mais comumente associada com um diagnóstico de esclerodermia, também pode ocorrer em pacientes com dermatomiosite ou polimiosite e outras DTCs. Além disso, os pacientes com DTC também estão em risco de hipertensão pulmonar relacionada à doença tromboembólica crônica, especialmente aqueles com LES.

Um passo fundamental na avaliação de todos os pacientes com pneumonia intersticial idiopática é a identificação de causas conhecidas de DPI. Esta etapa é tão crucial que é o primeiro passo nas diretrizes atuais da American Thoracic Society / European Respiratory Society (ATS / ERS) na avaliação de pacientes com doenças pulmonares intersticiais. Na prática, a avaliação de DPI frequentemente segue a abordagem mais invasiva da biópsia pulmonar. A biópsia é recomendada apenas se a incerteza de diagnóstico existe, poucos ou nenhum paciente devem ser submetidos à biópsia antes que tenha sido concluída uma avaliação para DTC. Embora a avaliação sorológica seja crucial no diagnóstico da DTC, não substituí um exame físico cuidadoso com histórico médico e familiar adequados.

Os pacientes frequentemente têm sintomas não pulmonares como fenômeno de Raynaud, erupção cutânea ou perda de cabelo, músculo de Raynaud, dor ou fraqueza muscular, refluxo gastroesofágico e edema articular. Por conseguinte, é muitas vezes útil para encorajar os pacientes para descrever quaisquer sintomas novos ou recentes.

Ao considerar a necessidade de biópsia cirúrgica, o benefício potencial (incluindo o impacto sobre a terapia) deve ser ponderado em relação ao potencial de dano. A preferência do paciente deve ser considerada para a tomada de decisão. Como uma alternativa para biópsia pulmonar cirúrgica, broncoscopia com lavado para avaliar infecção e citologia podem ser apropriados em alguns pacientes.

Uma consideração adicional em pacientes com DPI e conhecida DTC é o papel das drogas usadas para tratar a CTD. Muitas modificações da doença antirreumática e agentes biológicos podem causar DPI. O metotrexate, por exemplo, pode causar doença intersticial pulmonar ao se considerar se os sintomas são associados à doença do tecido conectivo ou à medicação que foi introduzida para tratamento do paciente. O tempo de aparecimento dos sintomas após a introdução da medicação pode ajudar no diagnóstico diferencial, o tempo de início da terapia pode ou não ser útil. Num subconjunto de pacientes, os sintomas começam logo após uma nova droga ser iniciada. Em tais pacientes, a interrupção da droga, juntamente com o acompanhamento cuidadoso, pode ser suficiente.

Pacientes com DTC e pneumonia intersticial usual parecem ter um pior prognóstico do que aqueles com outras formas histopatológicas de DPI/DTC. Por conseguinte, é útil para distinguir entre pneumonia intersticial usual não específica, pneumonia intersticial e pneumonia em organização quando considerando probabilidade de resposta dos pacientes individuais para tratamento. No entanto, nenhum padrão radiográfico parece ser completamente resistente ao tratamento, assim o tratamento deve ser iniciado independentemente do padrão radiográfico.

 

Tratamento de DTC-DPI

 

Os pacientes com doença estável leve podem não precisar de tratamento. Alguns princípios podem ser aplicados a muitas situações, incluindo doença agudas e crônicas. Embora não existam orientações específicas para o manejo de DTC-DPI, estratégias recomendados para o manejo da FIP são frequentemente aplicadas na DTC-DPI, o que inclui o uso de oxigênio suplementar em pacientes com hipoxemia e tratamento de refluxo gastroesofágico assintomático.

Normalmente, apresentações agudas de DPI em pacientes com

doenças autoimunes manifestam-se de duas maneiras: pneumonia intersticial aguda ou exacerbações agudas de DPI subjacente. Em ambos os cenários, a exclusão de outras causas de descompensação respiratória deve ser procurada. Embora não especificamente estudada em DTC-DPI, os fatores precipitantes de descompensação aguda da FPI incluem infecção, embolia pulmonar, doença arterial coronariana, arritmias, edema pulmonar, pneumotórax e cirurgia pulmonar, particularmente biópsia pulmonar.

Pacientes com hipertensão pulmonar relacionada com DPI podem ter maior risco de exacerbações agudas, e estes podem ser influenciados por adesão às restrições dietéticas e de fluido, ou poluição atmosférica, podem também causar exacerbações agudas de DPI. Pacientes com DTC-DPI podem estar em maior risco de outros processos, tais como hemorragia alveolar difusa (mais comum em LES), aspiração (esclerodermia) e toxicidade induzida por drogas toxicidade (metotrexato e agentes biológicos, tais como o infliximab, o abatacept e o rituximab). Estes medicamentos devem ser excluídos de forma sistemática na avaliação dos pacientes. Enquanto não existem orientações específicas para o manejo de pneumonia intersticial aguda ou exacerbações agudas de DPI em DTC, o manejo similar a FIP é em geral seguido, o que incluí:

-antimicrobianos de largo espectro que cobrem agentes típicos e atípicos;

-cobertura para Pneumocystis carinii e fungos com base sobre os fatores de risco adicionais, tais como imunossupressão;

-a remoção dos agentes agressores em casos de suspeita de toxicidade de drogas.

 

Em casos agudos pode ser considerado o uso de metilprednisolona (1 g diária intravenosa por três dias) em pacientes com doença rapidamente progressiva. Uma análise de três ensaios clínicos randomizados em 2013 sugeriu que o tratamento da doença do refluxo gastroesofágico diminui o risco de exacerbações agudas de DPI, de modo que um aumento da terapia antirrefluxo deve ser considerada. Em casos de hemorragia alveolar, medidas conservadoras e correção de coagulopatia subjacente e plasmaferese têm sido utilizadas com diferente sucesso. No entanto, apesar destas intervenções, a mortalidade para pneumonia intersticial aguda e exacerbações agudas de DPI com DTC continua alta de 33 a 100%. No caso de doença intersticial associada com miosite autoimune,o uso de imunoglobulinas intravenosas e pulsoterapia com corticoesteroides de pulso pode ser benéfico, com ciclofosfamida oral pode também ser considerada em apresentações agudas.

Existem poucas evidências sobre o tratamento crônico de pacientes com DPI e DTC. Os corticosteroides continuam a ser o esteio do manejo de pacientes com DPI/DTC, mas poucos dados existem para orientar o seu uso. Em pacientes com esclerodermia existe o risco de precipitação de crise renal esclerodérmica, a dosagem de prednisona em geral, não deve exceder 20 mg por dia em pacientes crônicos. Pneumonia em organização é um padrão comum de DPI encontrado na biópsia pulmonar em pacientes com polimiosite. Uma série de casos de pacientes com pneumonia em organização criptogênica em que dose elevada de corticosteroides foram usadas (prednisolona 1 mg / kg / dia) sugerem que pacientes com esta forma de DPI podem ser mais sensíveis ao tratamento com corticosteroides. Da mesma forma, as respostas variáveis aos corticosteroides foram relatadas no tratamento crônico de outras formas de DPI/DTC. A azatioprina é um análogo de purina, que inibe as células T e a proliferação de células B. É comumente utilizada em combinação com corticosteroides para o manejo de várias formas de DPI/DTC. Pode ser usada como terapia de manutenção durante seis meses após uso de ciclofosfamida intravenosa em fases agudas, mas a evidência de benefício é pobre.

A azatioprina também é comumente utilizada como parte da terapia combinada para DPI/DTC. Um estudo de combinação tripla em comparação

com terapia com azatioprina, prednisona e N-acetilcisteína com N-acetilcisteína isoladamente e placebo em pacientes com FIP leve mostrou risco mais elevado de hospitalização e morte em pacientes com o tratamento combinado.

A ciclofosfamida é um agente alquilante que tem múltiplos efeitos sobre as células T que levam à resposta imunológica diminuída e é o único agente imunossupressor estudado em DPI/DTC na esclerodermia. Dois estudos foram realizados nestes pacientes, no primeiro a ciclofosfamida (2 mg / kg / dia) foi comparada com placebo durante 1 ano e encontrou uma pequena, mas significativa, melhora na CVF. No geral não houve diferença significativa

de eventos adversos graves, mas os pacientes do grupo ciclofosfamida apresentaram mais episódios de leucopenia e hematuria. O segundo estudo examinou terapia de combinação com corticosteroides de baixa dose e

ciclofosfamida (600 mg / m2 área de superfície corporal por via intravenosa

em intervalos mensais durante seis meses), seguida pela manutenção com azatioprina (2,5 mg / kg / dia) comparada com placebo. Constatou-se uma tendência não significativa para a melhora da CVF no grupo tratamento.

O metotrexato inibe ácido fólico e metabolismo das purinas juntamente com a ativação de células T. É comumente utilizada no tratamento de doença articular em DTCs, tais como artrite e na prevenção de recidivas de vasculites. No entanto, o seu papel no manejo da DPI/DTC é menos

claro e é marcada por sua capacidade de causar toxicidade pulmonar. No entanto, um estudo prospectivo em curso de pacientes com DTC em metotrexato, a prevalência de toxicidade pulmonar associada ao metotrexato foi de apenas 2/223 pacientes em seis meses e 2/188 pacientes de um ano.

A maioria dos pacientes neste estudo tinha artrite reumatoide, nos quais o risco de toxicidade pulmonar pode ser mais elevado. No entanto, a maioria

dos participantes não tinha evidência de DPI concomitante no início do estudo.

Na prática, o metotrexato é usado ocasionalmente na DPI associada à esclerodermia após falha ou intolerância de azatioprina ou micofenolato de mofetil. Também é utilizada em DPI associada a PM ou DM, podendo ser

eficaz no tratamento da miosite.

O micofenolato de mofetil reduz a população de células T e proliferação de células B por inibição da desidrogenase de monofosfato de inosina, um fator crucial na síntese de purinas. Em 2013, uma série de casos de 125 pacientes com DPI associada a várias DTCs, relataram melhora na CVF e menor necessidade de esteroides nos pacientes em uso do micofenolato mofetil. Um estudo retrospectivo também relatou melhora no CVF em 25% dos pacientes e estabilização da doença na tomografia computadorizada em mais de 50% dos casos, mas outros estudos não demonstraram benefício.

O papel do micofenolato mofetil em outras formas de DPI/DTC não tem sido bem caracterizado. Embora o fármaco seja geralmente bem tolerado, podem causar hipogamaglobulinemia e assim predispor os pacientes a infecções recorrentes, com risco de bronquiectasias.

Os inibidores da calcineurina são normalmente usados para evitar a rejeição em transplantes de órgãos sólidos por inibição da ativação de células T e de um sinal de transdução, estudos de caso recentes e casos séries têm relatado a utilização de inibidores da calcineurina como o tacrolimus e ciclosporina em pacientes com DPI associada a DM e PM. Um estudo mostrou melhora significativa na sobrevida livre de desfechos adversos nos pacientes que receberam tacrolimus.

O uso de agentes biológicos como rituximab também foi avaliado, esta medicação é um anticorpo monoclonal contra o antígeno CD20 de superfície de células B que leva ao esgotamento rápido e sustentado das células B da circulação periférica em seis a nove meses. A evidência de benefício de seu uso ainda não foi demonstrada convincentemente.

O imatinib, um inibidor de tirosinokinase específico para o BCR-Abl, que está envolvido em proteínas fosforilação, também foi desenvolvido como um agente quimioterapêutico, mas tem sido utilizado para tratar a DPI/DTC, principalmente a DPI associada à esclerodermia, ainda sem evidências de benefício. Outros agentes biológicos, tais como tocilizumab, eculizumab e alemtuzumab podem ter um papel no tratamento destes pacientes no futuro, mas a experiência com estes agentes ainda é limitada.

 

Hipertensão pulmonar e distúrbios do sono associados a DPI e DTC

 

A hipertensão pulmonar é uma doença crônica da vasculatura pulmonar

caracterizada por lesão vascular pulmonar com remodelação, que leva ao aumento pressão pulmonar e à resistência vascular, insuficiência ventricular direita e em última análise morte. Ela está associada a muitas doenças,

incluindo DTC, e pode resultar de processos que principalmente afetam outros sistemas além da vasculatura pulmonar do que sistemas de outros órgãos como o coração, o parênquima pulmonar, o fígado e os rins. Envolvimento vascular pulmonar direto pode ocorrer a partir de embolia pulmonar e daí começar a remodelação vascular em resposta à lesão endotelial, sem tromboembolismo venoso evidente, conhecido como HP.

A hipertensão pulmonar é definida por uma pressão pulmonar média =25 mm Hg e, portanto, pode ser diagnosticada apenas por cateterismo cardíaco direito. A hipertensão pulmonar comumente complica DPI nas DTCs, particularmente em doentes com esclerodermia. A verdadeira prevalência da DPI na esclerodermia é desconhecida por causa da falta de estudos de coorte usando cateterismo cardíaco direito, mas tem um grande impacto sobre a sobrevivência, com pacientes com pressão de artéria pulmonar > 45 mm Hg com um risco de evolução para óbito cinco vezes maior do que pacientes sem hipertensão pulmonar, a sobrevida média para pacientes com HP e DPI e esclerodermia é de 2-3 anos. O benefício com medicações vasodilatadoras pulmonares é questionável, mas um estudo mostrou benefício com a infusão contínua de treprostinil, um análogo da prostaciclina, com uma sobrevida dois anos de quase 60%.

Distúrbios respiratórios do sono também podem complicar as DPI/DTCs e piorar a HP. Insônia e distúrbios do sono devido à tosse relacionada a despertares noturnos e ao aumento da frequência respiratória são comuns, e drogas como corticoesteroides podem afetar negativamente a arquitetura do sono, da eficiência e da qualidade. A prevalência de apneia obstrutiva do sono em outras formas de DPI é alta e não parece estar diretamente relacionada aos sintomas da sonolência diurna excessiva ou obesidade, mas não é estudada nas DPI/DTCs. Um estudo sugeriu que na DPI associada, a esclerodermia chegava a 55%. A hipoventilação noturna pode ser relacionada à fraqueza dos músculos respiratórios ou doença pulmonar restritiva (tipicamente com CVF <45% do previsto) pode levar à hipóxia e hipercapnia que contribui para sintomas diurnos. Assim, é razoável considerar avaliação do sono nestes pacientes.

 

REFERÊNCIAS:

 

1-Vij R et al. Diagnosis and treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease. Chest 2013; 143(3): 814-824.

 

 

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