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Fibrose Cistica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 26/10/2016

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Fibrose cística

 

A fibrose cística é uma doença genética autossômica recessiva comum, que representa a mais comum doença genética caucasiana ameaçadora à vida, apresentando maior prevalência na Europa, na América do Norte e na Austrália. A doença é causada por uma mutação de um único gene no cromossomo 7 que codifica um canal de condução de cloreto de transmembrana, chamado de regulador de condutância transmembrana, da fibrose cística (RCTFC), que regula o transporte de anions e clearance mucociliar nas vias respiratórias. A falha funcional no RCTFC resulta na retenção de muco e, subsequentemente, na infecção crônica e na inflamação das vias aéreas no local, que é prejudicial para os pulmões. A disfunção da RCTFC afeta principalmente células epiteliais, apesar de haver evidências de alterações em células do sistema imunológico. A fibrose cística afeta vários sistemas do corpo, e a morbidade e mortalidade é causada principalmente por bronquiectasias, obstrução de pequenas vias aéreas e insuficiência respiratória progressiva. As disfunções causadas pela fibrose cística incluem envolvimento do pâncreas evoluindo com síndrome de má absorção, fígado podendo causar cirrose biliar, glândulas sudoríparas levando a alterações térmicas e canal deferente podendo causar infertilidade.

A fibrose cística foi identificada pela primeira vez na literatura em 1938, e foi identificada sua associação com infecções pulmonares de repetição e perda de sal durante uma onda de calor em Nova York. Na década de 1950, a expectativa de vida média para doentes com fibrose cística era de alguns meses; as principais causas de morte foram íleo meconial e desnutrição após má absorção pancreática. Durante as últimas seis décadas, a idade mediana de sobrevivência tem aumentado progressivamente e hoje a sobrevida ultrapassa os 40 anos de idade em países desenvolvidos.

A fibrose cística é mais comum em populações com ascendência do Norte da Europa, onde a mutação predominante é Phe508del (também conhecida como deltaF508). Pessoas com fibrose cística de outras regiões têm uma ampla gama de mutações com a mutação Phe508del sendo menos prevalente, tendo sido encontradas mais de 2.000 mutações. As mutações podem causar diferentes alterações que incluem a depuração mucociliar comprometida causada por hidratação anormal de líquido da superfície das vias respiratórias.

O RTFC também influencia a produção de bicarbonato e a disfunção de sua proteína altera o pH da superfície das vias aéreas, alterações das concentrações de ânions podem causar distúrbios do muco, aumentando a viscosidade das vias aéreas. Assim, a disfunção do RTFC resulta em múltiplas consequências para hidratação, transporte mucociliar, muco e função imune, e pode também predispor ao aumento da inflamação celular intrínseca.

 

Epidemiologia

 

Nos EUA, a fibrose cística ocorre em 1 a cada 3.000 nascimentos de caucasianos, 1 em cada 9.000 nascimentos em hispânicos e 1 a cada 15.000 pacientes afro-americanos. A prevalência aumenta conforme a realização de testes de rastreamento. Em países desenvolvidos da Europa, o número de adultos com fibrose cística tem previsão para aumentar seus números de diagnósticos em 70% em 2025.

A fibrose cística afeta muitos sistemas no corpo e os efeitos fenotípicos mudam com a idade. Esta progressão requer cuidados multidisciplinares e, cada vez mais, conhecimentos específicos.

A triagem neonatal para fibrose cística já é aplicada na maioria dos países com alta prevalência da doença. A doença é geralmente identificada pela triagem neonatal ou durante os primeiros anos de vida. Esses pacientes podem ter sintomas respiratórios leves na infância, mas desenvolvem bronquiectasia, pancreatite, ou infertilidade ao longo da vida.

 

 

Manifestações Clínicas

 

A fibrose cística cursa com secreções viscosas em pulmões, pâncreas, fígado, intestinos e trato reprodutivo e aumento de sal no suor. O paciente típico apresenta sintomas em múltiplos sistemas e órgãos.

Em crianças com fibrose cística, infeções recorrentes do trato respiratório com vírus e bactérias como Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus são frequentes. Achados em crianças incluem:

-íleo meconial em 20% dos casos;

-sintomas respiratórios em 45% dos casos;

-falha em crescimento em 30% dos casos.

 

Em adultos é mais frequente os pacientes apresentarem sintomas atípicos, estes pacientes com maior frequência apresentam sintomas gastrintestinais como síndrome de má absorção, diabetes mellitus e infertilidade.

As manifestações respiratórias típicas incluem tosse persistente, produtiva e hiperinsulflação dos pulmões, e prova de função pulmonar mostra sinais de doença pulmonar obstrutiva. Podem ocorrer exacerbações agudas em que ocorre taquipneia, aumento da tosse e expectoração, mal-estar, anorexia e perda de peso. Em pacientes com doença avançada pode ocorrer aparecimento de baqueteamento digital, que é provavelmente associado à presença de shunts pulmonares. Infecções agudas tendem a ocorrer precocemente na vida, a medida que a doença progride e as infecções se repetem pode ocorrer o desenvolvimento de bronquiectasias. A Pseudomonas aeruginosa é o microrganismo mais frequente nas infecções pulmonares na fibrose cística, outro patógeno muito frequente é o S.aureus e em terceiro lugar os H.influenzae. Uma série de outras bactérias gram-negativas está se tornando mais prevalente em pacientes com fibrose cística, como Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter spp; bactérias do complexo Burkholderia cepacia têm sido encontradas com maior frequência e estão associadas ao aumento da mortalidade. A prevalência de infecções por micobactérias não tuberculosas, particularmente abscessos por Mycobacterium e Mycobacterium avium-intracellulare, está  aumentando nestes pacientes.

A maioria dos pacientes com fibrose cística desenvolve infecções de vias aéreas superiores, como infecções dos seios nasais e paranasais, com radiografias revelando opacidades em seios paranasais em 90-100% dos pacientes e polipose nasal em 10-32% dos pacientes.

Doença pancreática é presente ao nascimento em dois terços dos pacientes e outros 20-25% dos pacientes desenvolvem insuficiência pancreática durante a vida. Insuficiência pancreática clinicamente significativa ocorre em 85% dos pacientes com fibrose cística, sintomas incluem esteatorreia e, em crianças, falha em crescimento e ganho de peso. Outros sintomas que podem ocorrer são consequência da deficiência de absorção de vitaminas lipossolúveis como A, D, E , K. Assim, manifestações como osteoporose, osteopenia, osteomalacia e coagulopatia podem acometer estes pacientes. A secreção pancreática acinar podendo ocorrer causando episódios de pancreatite em 10% dos pacientes. O desenvolvimento de insuficiência pancreática endócrina ocorre em cerca de 25% dos pacientes chegando até 50% dos casos.

Em recém-nascidos íleo meconial ocorre em 10-20% dos casos, sendo de longe a maior causa de íleo meconial em países desenvolvidos. Episódios de obstrução de intestino delgado podem ocorrer em crianças e adultos em cerca de 15% dos casos, muitas vezes com necessidade de intervenção cirúrgica. Prolapso retal ocorria em até 20% das crianças com fibrose cística, mas atualmente é pouco frequente.

Cirrose biliar focal pode ocorrer devido à secreção biliar viscosa e podem surgir aumentos dos níveis de fosfatase alcalina e hepatomegalia lobular, com doença hepática assintomática frequente em exames de necropsia. Em alguns pacientes ocorre evolução progressiva para cirrose biliar com desenvolvimento de hipertensão portal com hepatoesplenomegalia e sangramento intestinal varicoso. Colelitíase ocorre em 12% dos pacientes.

Cerca de 95% dos homens com fibrose cística sofrem de infertilidade devido deficiências no transporte do esperma, embora a espermatogênese não seja defeituosa. Mulheres com fibrose cística sofrem mais frequentemente de infertilidade, embora o motivo não seja completamente conhecido, mas possa ter relação com a nutrição e secreção cervical espessa.

A densidade óssea é diminuída em 75% dos adultos com fibrose cística, fraturas com cifoescoliose podem ocorrer nestes pacientes. Atralgias ocorrem em 5 a 10% dos pacientes e é descrita nestes pacientes osteoartropatia hipertrófica secundária com quadro de oligoatrite, periostose de ossos longos e baqueteamento digital. Trombose venosa recorrente é frequente e descrita nestes pacientes e pode ter correlação com infecções crônicas, como por Burkodellia cepacea. Outra complicação descrita é nefrocalcinose e nefrolitíase, nefrocalcinose miscroscópica ocorre em mais de 50% dos casos, mas nefrolitíase ocorrem em 3 a 6% dos pacientes.

 

Diagnóstico

 

Rastreamento em recém-nascidos em nosso país é realizado com o teste do pezinho, que faz a pesquisa da imunotripsina reativa, quando o teste é positivo é realizado o teste do suor.  Um teste do suor com valores de cloreto > 60 nmol/L em duas ocasiões, com valores entre 40-59 nmol/l sendo duvidosos. Pesquisa das mutações associadas à fibrose cística com PCR é recomendada. Em paciente em que o diagnóstico de fibrose cística é realizado recomenda-se que seja encaminhado para tratamento e acompanhamento em centros de referência.

 

Tratamento

 

Em primeiro lugar é recomendado a estes pacientes manterem um aporte nutricional adequado e as diretrizes brasileiras recomendam que a dieta seja hipercalórica, hiperproteica e hiperlipídica. O tratamento da doença pulmonar na fibrose cística é central para a desobstrução das vias aéreas, devendo tanto os pacientes quanto os parentes serem educados para realizar a terapia desde o nascimento durante toda a vida. Os parentes e cuidadores devem ser educados em relação às técnicas de aspiração.O uso de ventilação não invasiva com pressão positiva com CPAP é uma opção, mas não existe evidência que seja superior a outras manobras fisioterápicas nestes pacientes.

O benefício do uso de antibióticos inalatórios profiláticos é recomendado em pacientes que apresentem culturas de escarro positivas pela primeira vez ou com colonização crônica por P. aeruginosa. Estudos com tobramicina inalatória mostraram benefício e o tratamento com esta droga por 1 mês erradica a P.aeruginosa em torno de 70 -80% dos casos e este é de igual eficácia em comparação com a combinação de ciprofloxacina via oral e colistina inalatória, o objetivo destes regimes são a erradicação da P. aeroginosa. Estudos recentes têm verificado ainda a eficácia de levofloxacina em aerossol e amicacina lipossomal em aerossol, mas estes antibióticos nesta forma não podem no momento ser recomendados nestes pacientes.

As pessoas com fibrose cística têm exacerbações recorrentes de doença. Estas exacerbações pulmonares são episódios em que há um aumento dos sintomas de infecção pulmonar crônica, particularmente tosse e expectoração. As exacerbações estão associadas com o aumento da falta de ar, fadiga, diminuição da tolerância ao exercício e sintomas sistêmicos associados com uma resposta inflamatória de fase aguda. Existe um pequeno aumento da carga bacteriana e, muitas vezes, uma redução no volume expiratório forçado em um segundo (FEV1), marcadores inflamatórios podem aumentar como a proteína C-reativa e leucocitose. A compreensão da história natural das exacerbações pulmonares, e sua identificação, tratamento e acompanhamento são prioritários no tratamento da fibrose cística. Exacerbações são geralmente diagnosticadas com base em sintomas clínicos, sinais e mensurações da função pulmonar e saturação de oxigênio.

Uma variedade de terapias reduz a frequência das exacerbações pulmonares. A dornase alfa ou dnase humana recombinante reduz a viscosidade das secreções brônquicas devido à hidrólise do DNA extracelular, a medicação foi utilizada em estudos na dose de 2,5 mg uma ou duas vezes ao dia por via inalatória e é recomendado seu uso em pacientes há mais de seis anos com doença pulmonar moderada a grave. A dirnase alfa foi o primeiro tratamento mostrado para reduzir as exacerbações num estudo controlado. A realização de inalação com salina hipertônica também apresenta benefícios diminuindo exacerbações, mas pouco alterando a função pulmonar. O uso da dornase alfa é associado a uma melhora de 3-5% no FEV1 e uma redução substancial da frequência das exacerbações pulmonares.

Episódios de exacerbação pulmonar geralmente se desenvolvem ao longo de vários dias e são tratados com antibióticos. Para infecções por S. aureus e infecção por H. influenzae, antibióticos orais são geralmente utilizados. Em pacientes cronicamente infectados com P. aeruginosa ou outras bactérias gram-negativas, estes episódios normalmente requerem tratamento com antibióticos intravenosos. Este tratamento normalmente consiste de uma penicilina de amplo espectro, como piperacilina/tazobactan, cefalosporina de terceira geração, ou carbapenêmico em conjunto com um aminoglicosídeo ou polimixina. O tempo de tratamento recomendado é de 14 dias, embora não exista uma forte evidência para apoiar este tempo de tratamento. Alguns pacientes evoluem desfavoravelmente durante estes episódios e necessitam de apoio com oxigênio suplementar e em algumas ocasiões necessitam de suporte ventilatório não invasivo. O tratamento eficaz das exacerbações é importante porque cerca de 25% das exacerbações não resolvem-se completamente e o aumento da frequência das exacerbações é associado com maior declínio da função pulmonar, redução da qualidade de vida e pobre sobrevida geral.

A insuficiência pancreática pode ser tratada com reposição de enzimas pancreáticas. A titulação cuidadosa da dose com o consumo de energia combinado é importante na dieta, uma equipe multidisciplinar com nutricionista é importante nestes casos.  A reposição de enzimas pancreáticas em microesferas é mais eficaz do que enzimas em pó para controle dos sintomas gastrointestinais e para melhor absorção de gorduras.

A fibrose cística também está associada com a cirrose biliar, embora isso ocorra em menos de 10% dos casos. Mais comumente, os pacientes com fibrose cística têm testes de função hepática anormais. Uma pequena proporção desses pacientes desenvolve cirrose ou hipertensão portal e quando isso ocorre devem ser consideradas para transplante hepático.

O desenvolvimento de diabetes mellitus relacionado à fibrose cística é um problema crescente, ocorrendo em até 40% dos adultos, particularmente em mulheres. Esta enfermidade é causada por deficiência de insulina resultante da doença pancreática que acaba por destruir a função das células da ilhota. O manejo do diabetes relacionado à fibrose cística exige conhecimentos de um nutricionista e a entrada de uma equipe de especialistas em diabetes que entendam as diferenças entre diabetes relacionado à fibrose cística e diabetes convencional. Tratamento com insulinoterapia acaba sendo necessário na maioria dos casos.

A osteopenia é comum na fibrose cística. Os pacientes com fibrose cística têm uma densidade mineral óssea mais baixa do que controles saudáveis ??por causa do atraso puberal e as consequências da mutação RTFC, inflamação crônica e inatividade contribuem para osteopenia. O risco de osteopenia deve ser considerado em aconselhamento dietético e estilo de vida, que deve incentivar a ingestão de cálcio e exercício com adequada suplementação de vitamina D. Se osteoporose ocorre, existe um risco aumentado de fratura e a terapia com bisfosfonado é recomendada.

A disfunção renal é um problema crescente em pacientes com fibrose cística e é comumente causada ??pelo uso de aminoglicosídeos intravenosos. Em particular, a gentamicina tem sido associada com a insuficiência renal aguda e crônica. Estes medicamentos devem ser cuidadosamente monitorados e os regimes de uma vez ao dia são recomendados porque têm eficácia similar aos regimes de doses múltiplas e há fortes indícios de que há menos nefrotoxicidade com uso da dose uma vez ao dia.

O manejo dos pacientes na fase terminal é importante. Os efeitos progressivos de infecção e inflamação das vias aéreas levam ao aparecimento de bronquiectasias e bronquiolite obliterante, que inevitavelmente resultam em infecções respiratórias graves e insuficiência respiratória. Todos os pacientes com fibrose cística que desenvolvem insuficiência respiratória crônica tem que ser considerados para transplante pulmonar quando estão em uma trajetória de declínio da função pulmonar, exacerbações frequentes e um FEV de menos do que 30% do predito. O transplante pulmonar tem cada vez maior sucesso com sobrevida de 60-70% em 5 anos. Para pacientes com insuficiência respiratória hipoxêmica predominante, a ventilação não invasiva pode ser um tratamento sintomático útil e pode servir como uma ponte até o transplante. Em indivíduos com hipercapnia, oxigenação por membrana extracorpórea ou ECMO pode ser usada também até o transplante, mas não existem estudos sobre benefícios potenciais.

Manejo do estágio final da doença é muito importante para o indivíduo e para a família e amigos. Sempre que possível, a família ou parceiros adequados devem ser envolvidos na tomada de decisão sobre o manejo dos pacientes. A maioria dos jovens adultos com fibrose cística deve ter um alto nível de autonomia na tomada de decisões. Os efeitos de ter uma vida limitada pela doença, com aumento progressivo dos sintomas, incluindo exacerbações, e um alto nível de cuidados  necessários leva a grande estresse psicológico. Pacientes com fibrose cística e suas famílias têm de lidar com o crescimento, a adolescência e os desafios da vida adulta, mantendo programas de tratamento complexos, o que pode levar até 4 horas por dia. Apoio de equipes multidisciplinares e apoio psicológico é fundamental para auxiliar os pacientes e as famílias.

Atualmente, está em investigação o benefício da terapia gênica nestes pacientes, com o objetivo de corrigir o defeito básico da função do gene RTCF que melhora substancialmente a perspectiva de um tratamento eficaz modificador de doença para fibrose cística. Uma das medicações desenvolvidas para esta função é o ivacaftor. Esta droga corrige o transporte de cloreto em várias das mutações da fibrose cística. Uma série de estudos mostrou melhora no VEF 1 de cerca de 10%, redução de cloro da concentração de cloro no suor, melhora da qualidade de vida e reduziu a frequência de exacerbações. Outra medicação estudada é o Ataluren, que foi estudada em distrofias musculares e em pacientes com fibrose cística resultando em alguma melhora na VEF1.

Em comparação com o placebo, a combinação de lumacaftor, que é uma outra alternativa de terapia gênica e ivacaftor melhorou o FEV1 e reduziu a frequência de exacerbações pulmonares. Além disso, houve um aumento não significativo para o aumento de peso e uma melhora modesta nos escores de qualidade de vida nos doentes tratados com a combinação. Uma discussão detalhada das indicações e combinações destas alternativas de terapia gênica não é o objetivo desta revisão.

 

Referências

 

1-Elborn JS. Cystic fibrosis. Lancet 2016 published online april 2016.

2- Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, et al. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr 2008; 153:S4.

3-Adde FV et al pela Sociedade brasileira de Pediatria, Sociedade brasileira de Pneumologia. Fibrose cística diagnostic e tratamento. Projeto diretirzes AMB.

 

 

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