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câncer gástrico

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 08/11/2016

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Câncer gástrico

 

O Câncer gástrico é um importante problema de saúde: é o quarto câncer mais incidente, responsável mais de 950.000 novos diagnósticos anuais, e o segundo mais frequente como causa de morte em todo o mundo, com 720.000 óbitos em 2012. Um dos maiores problemas associados com a doença é que no diagnóstico um grande número de casos encontra-se em estágio incurável – nos Estados Unidos, por exemplo, cerca de 50% dos casos quando diagnosticados já apresentam doença maior que locoregional.

 

Epidemiologia

 

O Câncer gástrico é um dos principais contribuintes para a perda global de anos de vida ajustados por incapacidade de câncer em homens, e é responsável por 20% do total mundial de neoplasias malignas – atrás de neoplasias do pulmão e do fígado, que representam respectivamente 23% e 28%. A incidência do Câncer gástrico permanece muito elevada na Ásia, América Latina e Europa Central e Oriental; na América do Norte e na maioria dos países da Europa Ocidental não é mais considerado um câncer comum. Essa diminuição do Câncer gástrico, particularmente nos Estados Unidos, é explicada pela prevalência da infecção pelo Helicobacter pylori nestas países, que foi alterada pelo tratamento dessa infecção. Em contrapartida, a incidência de adenocarcinomas gastroesofágicos de junção está aumentando.

 

Etiologia e Patogênese

 

Cerca de 95% dos tumores gástricos malignos são de origem epitelial e histologicamente adenocarcinomas; existem, ainda, outros tumores, mais raros, tais como epidermoides, adenoepidermoides e indiferenciados . Os carcinomas gástricos podem ser divididos em tipos intestinal e difuso.

A carcinogênese gástrica envolve um processo envolvendo lesões pré-cancerosas, que levam primeiro à gastrite atrófica, metaplasia intestinal, e depois à displasia antes de desenvolver o carcinoma gástrico.

A infecção por Helicobacter pylori é a causa mais importante de Câncer gástrico distal esporádico. A inflamação crônica induzida pela infecção causada por Helicobacter pylori associada a outros fatores carcinogênicos – bactérias, hospedeiros e fatores ambientais, entre outros – interagem para facilitar danos e dificultar reparo da mucosa gástrica. A alteração da proliferação celular, a apoptose e algumas modificações em genes supressores de tumor podem ocorrer, o que possibilitaria eventualmente a condução da inflamação com possível oncogênese. Alguns pacientes com infecção persistente por Helicobacter pylori desenvolvem atrofia gástrica seguida por metaplasia intestinal, o que pode evoluir para displasia e adenocarcinoma. Essas lesões envolvem principalmente a região de fundo gástrico e pré-pilórica. Estudos mostram que as cepas de Helicobacter pylori com certas alterações, como as no segmento gênico cagA, são as que apresentam maior risco de desenvolvimento de carcinoma gástrico. Se a erradicação ou não do Helicobacter pylori na ausência de alterações teciduais displásicas ou neoplásicas impede o desenvolvimento de neoplasia gástrica é uma dúvida ainda não resolvida.

Um outro patógeno associado à neoplasia gástrica é o vírus de Ebstein-Barr. Este agente é encontrado nas células malignas, mas não nas células epiteliais normais, de 80% de carcinomas gástricos com estroma linfoide. O seu papel na carcinogênese, no entanto, permanece incerto.

Fatores dietéticos influenciam o aparecimento do Câncer gástrico. Uma dieta rica em amidos e pobre em frutas frescas e vegetais aumenta o risco da doença. Uma dieta rica em peixe salgado também foi associada com risco significativamente aumentado de Câncer gástrico. O consumo de dieta com nitrosaminas adicionadas aos alimentos ou de ocorrência natural, como no caso da couve-flor, também é associada com risco aumentado de carcinogênese, assim como alimentos em conserva. O consumo de álcool  e o tabagismo também são fatores de risco bem determinados para o Câncer gástrico.

Cerca de 10% dos casos de Câncer gástrico são familiares. Casos verdadeiramente hereditários representam 1 a 3% de todos os cânceres gástricos. Eles consistem em três síndromes principais: câncer hereditário difuso gástrico, adenocarcinoma gástrico e polipose proximal do estômago, e Câncer gástrico intestinal familiar. Em países e regiões onde a incidência de Câncer gástrico é baixa, a maioria dos casos familiares têm provavelmente origem nas mutações patogênicas hereditárias, que aumentam o risco de neoplasia. As mutações no gene CDH1( caderina-E) foram encontradas em apenas cerca de 40% das famílias afetadas pelo Câncer gástrico difuso hereditário. Mutações em CTNNA1 (alfa catenina-E) também foram identificadas como uma causa genética hereditária de Câncer gástrico difuso. O risco estimado de desenvolver Câncer gástrico difuso hereditário na idade de 80 anos é de 67% para os homens, e de 83% para mulheres. O risco de desenvolver neoplasia de mama (principalmente do tipo lobular) é aumentada em mulheres com neoplasia gástrica difusa hereditária em até 20 a 40%.

Mutações CDH1 aumentam risco de neoplasia gástrica, e são uma indicação de gastrectomia ou vigilância endoscópica próxima em pacientes com mais de 20 anos de idade. Neoplasias gástricas foram encontradas em pessoas com outras síndromes de neoplasia hereditária, como o adenocarcinoma gástrico e polipose proximal da síndrome de estômago, e naqueles com mutações em TP53 (síndrome de Li-Fraumeni), APC (polipose adenomatosa familiar), ou STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) .

A obesidade também tem sido associada com um risco aumentado de Câncer gástrico. A doença do refluxo gastroesofágico e a obesidade foram claramente correlacionadas com o desenvolvimento de adenocarcinoma da junção gastroesofágica, e contribuem para o aumento da incidência de neoplasias da junção gastroesofágica.

A gastrite atrófica autoimune também é um fator associado ao Câncer gástrico. A doença tem a produção de autoanticorpos contra células parietais gástricas e anticorpo antifator intrínseco, e é a principal causa de deficiência de vitamina B12. Pode também ser associada a outras doenças autoimunes

 

Classificação

 

Anatômica

É importante classificar o tumor com base na localização anatômica porque o verdadeiro Câncer gástrico (não envolvendo a cárdia) e o câncer de junção gastroesofágica diferem em termos de incidência, distribuição geográfica, causas, curso clínico da doença e tratamento. As neoplasias de junção gastroesofágica são amplamente categorizadas de acordo com a classificação Siewert:

– tumor de junção em adenocarcinomas esofágicas distais (tipo I Siewert) ;

– carcinomas da cárdia (Siewert tipo II);

– Câncer gástrico subcárdico (Siewert tipo III): epicentros do tumor localizados pelo menos 2cm abaixo da junção gastroesofágica.

 

Histológica

A maioria das neoplasias gástricas são adenocarcinomas gástricos, mas são altamente heterogêneos quanto à arquitetura e ao crescimento, à diferenciação celular, à histogênese e patogênese molecular. Essa variedade explica em parte a diversidade dos esquemas de classificação histopatológicos. A mais comumente utilizada é a classificação de Lauren e da Organização Mundial de Saúde (OMS).  De acordo com a classificação de Lauren, carcinomas gástricos são separados em dois tipos histológicos principais, difuso e intestinal,  além dos tipos mistos e indeterminados. Carcinomas difusos são fracamente diferenciados e compostos por células tumorais solitárias ou pouco coesivas na ausência de formação da glândula. Em contraste, os carcinomas intestinais são principalmente moderadamente diferenciados e formam estruturas glandulares que lembram adenocarcinomas coloretais, o que explica o nome do subtipo.

A classificação da OMS inclui cinco principais entidades histopatológicas, baseando-se nos padrões histológicos predominantes do carcinoma (tubular, papilar, mucinoso, mal-coesa e variantes raras). A característica proeminente muitas vezes coexiste com elementos histológicos menos dominantes. Os carcinomas tubulares e papilares da OMS correspondem ao tipo intestinal descrito por Lauren.

 

Molecular

 

Foram identificados quatro subgrupos tumorais: positivo para o vírus Epstein-Barr (9%), tumores instáveis ??microssatélites (22%), tumores estáveis geneticamente ??(20%), e tumores cromossomicamente instáveis ??(50%).

A frequência de tumores cromossomicamente instáveis ??é aumentada em adenocarcinomas de junção gastroesofágico, e a maioria dos tumores positivos para o vírus Epstein-Barr foi localizada no fundo ou no corpo do estômago. Os tumores positivos para este vírus ocorrem principalmente em homens (81%).

A mutação germinativa em um gene de reparação é herdada, e provoca a síndrome de Lynch, ou síndrome não poliposa colorretal hereditária, que na maioria das vezes conduz à neoplasia colorretal, à neoplasia do endométrio, e a neoplasias gástricas, mas a mutação germinativa também surge em até 10% das neoplasias gástricas famíliares.

A classificação molecular baseada no gene HER2 (também conhecido como ERBB2) foi introduzida para as neoplasias gástricas devido a implicações terapêuticas. O HER2, o qual é um membro do receptor do fator de crescimento epidérmico humano da família de proteínas, é uma tirosina quinase de receptor transmembrana que regula a proliferação celular, diferenciação, e sobrevida de adenocarcinomas gástricos são HER2 positivo. Alguns estudos relataram que o status HER2-positivo em Câncer gástrico está associado com a piora do prognóstico, aumento da agressividade da doença e sobrevida diminuída; outros estudos, porém, têm relatado nenhum valor prognóstico para o status HER2.

Carcinomas gástricos são definidos como HER2 positivo, se a pontuação da intensidade da imuno-histoquímica é 3+ 2+ ou com teste de hibridação positiva de fluorescência in situ (FISH) em que pelo menos 10% das células neoplásicas são positivas em uma amostra de ressecção cirúrgica.

 

 

Sintomas e diagnóstico

 

A maioria dos pacientes com neoplasia gástrica em estágio inicial são assintomáticos, e portanto o diagnóstico é frequentemente feito quando a doença está em um estágio avançado. Os sintomas mais comuns ao diagnóstico são anorexia, dispepsia, perda de peso e dor abdominal. A perda de peso pode ocorrer por ingestão calórica insuficiente, embora possa ocorrer também por aumento do catabolismo. A dor abdominal é um dos sintomas mais frequentes, e na maioria das vezes ocorre em região epigástrica. Pacientes com tumores na junção esofagogástrica ou tumores proximais do estômago também se apresentam com disfagia; ocasionalmente podem apresentar um quadro de pseudo-acalásia quando ocorre envolvimento do plexo de Auerbach por extensão local, ou obstrução maligna próxima à junção gastroesofágica.Caso a doença se alastre via peritoneal, podem ocorrer adenopatia supraclavicular (nódulo de Virchow), envolvimento periumbilical (nódulo de Sister Mary-Joseph), ou massa em fundo de saco (prateleira de Brunner). Caso ocorra carcinomatose peritoneal, a presença de ascite pode ser o primeiro indicativo diagnóstico.

Manifestações paraneoplásicas podem ocorrer com aparecimento de queratoses seborreicas (sinal de Leser-Trelat) ou acantose nigricans Os pacientes podem ainda apresentar anemia hemolítica, glomerulopatia membranosa e hipercoagulabilidade com tromboses venosas profundas.

O diagnóstico de Câncer gástrico depende de endoscopia e biópsia. Uma biopsia endoscópica única de uma lesão ulcerosa gástrica tem sensibilidade de 70%; com a realização de sete biópsias, desde a margem da úlcera até sua base, aumenta a sensibilidade para 98%. Uma forma agressiva de Câncer gástrico é chamada de linite plástica, que tem a característica infiltrativa gástrica; porém, pode ser difícil de ser diagnosticada endoscopicamente pois a lesão tende a infiltrar na camada submucosa e muscular própria. Pacientes que em endoscopia com úlcera gástrica necessitam em geral de seguimento endoscópico para confirmar a cura da úlcera péptica, pois um dos seus principais diagnósticos diferenciais é o Câncer gástrico.

A ultrassonografia endoscópica e a tomografia computadorizada (TC) do tórax e abdome são atualmente os principais meios de estadiamento para o Câncer gástrico localmente avançado. A laparoscopia é usada para excluir doença metastática peritoneal de pequeno volume. Uma meta-análise mostrou que a sensibilidade e a especificidade da ultrassonografia endoscópica poderia discriminar entre envolvimento T1-T2 (superficial) e T3-T4 (avançados), com sensibilidade de 86% .

O PET-CT e a ressonância magnética não são rotineiramente utilizados para o estadiamento do Câncer gástrico, embora evidências sugerem que o PET-CT poderia melhorar o estadiamento devido ao aumento da detecção de linfonodos envolvidos e doença metastática. Esses estudos, no entanto, nem sempre são informativos, especialmente em pacientes com tumores mucinosos. A ressonância magnética também pode detectar metástases peritoneais. Metástases intraperitoneais são comuns em pessoas com carcinomas de junção esofagogástricas, e difíceis de diagnosticar com métodos convencionais de imagem.

O estadiamento laparoscópico, com ou sem citologia de aspirado peritoneal com células malignas, permanece controverso, mas grupos de peritos recomendam essa abordagem em pacientes com neoplasia gástrica potencialmente curável ou com carcinomas de junção gastroesofágica. A citologia peritoneal positiva, na ausência de metástases peritoneais macroscópicas, está associada com sobrevivência pobre; e é definido como doença metastática com infiltração de serosa, sendo um forte indicador de carcinomatose peritoneal, que se desenvolve em até 60% dos pacientes com Câncer gástrico.

A classificação tumor, nodo e metástase (TNM), sumarizada abaixo, deve ser realizada:

 

T

T0: sem sinais de tumor

T1a: tumor na lâmina própria ou camada muscular mucosa

T1b: envolvimento da camada submucosa

T2: tumor na camada muscular própria

T3: tumor na camada subserosa

T4a: tumor envolvendo camada serosa

T4b: tumor envolve órgãos adjacentes

 

N

N0: sem envolvimento de linfonodos

N1: 1 ou 2 linfonodos envolvidos

N2: 3 a 6 linfonodos envolvidos

N3: 7 ou mais linfonodos envolvidos (N3b se houver mais de 15 linfonodos envolvidos)

 

M

M0: sem metástases a distância

M1: metástases a distância (em órgãos sem adjacência com estômago).

 

ESTADIO

0: T0, N0, M0

IA: T1, N0, M0

IB: T1, N1, M0 ou T2, N0, M0

IIA: T1, N2, M0 ou T2,N1, M0 ou T3, N0, M0

IIB: T1, N3, M0 ou T2, N2, M0 ou T3, N1, M0 ou T4, N0, M0

IIIA: T2, N3, M0 ou T3, N2, M0 ou T4a, N1, M0

IIIB: T3, N3, M0 ou T4a, N2, M0 ou T4b, N0 ou N1, M0

IIIC: T4a, N3, M0 ou T4b, N2 ou N3, M0

IV: Pacientes com M1 independentemente de T ou N.

 

Outra classificação prognóstica de Câncer gástrico baseia-se no aspecto endoscópico.  Chamada de Borrmann, classifica os pacientes de acordo com a apresentação macroscópica da lesão:

I: lesão polipoide ou vegetante, bem delimitada;

II: lesão ulcerada, bem delimitada de bordas elevadas;

III: lesão ulcerada infiltrativa em parte ou todas as suas bordas;.

IV: lesão difusamente infiltrativa, não se notando limite entre o tumor e a mucosa normal (linite plástica).

 

 

Tratamento Cirúrgico

 

A ressecção cirúrgica adequada é a única opção terapêutica curativa para o Câncer gástrico. A determinação da ressecabilidade da doença é uma das mais importantes no manejo destes pacientes;  a ressecção cirúrgica é contraindicada se houver presença de metástases a distância, invasão de estruturas vasculares, como aorta, ou envolvimento com oclusão de artéria hepática ou plexo celíaco. Fora deste critério, a decisão de ressecção cirúrgica é do cirurgião.

A ressecção endoscópica pode ser apropriada como uma alternativa à cirurgia para pequenos tumores bem diferenciados em estágio inicial (T1a). Avanços na tecnologia e estratégias minimamente invasivas criaram novas oportunidades para a cirurgia no Câncer gástrico. Procedimentos minimamente invasivos estão associados com menor trauma cirúrgico e imunossupressão em comparação com a cirurgia aberta convencional; e, portanto, podem melhorar a qualidade dos cuidados, desde que os princípios da cirurgia oncológica sejam respeitados.

A extensão da cirurgia é determinada pelos fatores estágio do tumor, diâmetro, localização e tipo histológico. Define-se a cirurgia como adequada se a ressecção completa do câncer primário for obtida com margens cirúrgicas livres de tumor de pelo menos 4cm e linfadenectomia adequada. Na prática, essas exigências correspondem à gastrectomia total de lesão gástrica com células em anel de sinete (linite plástica), e aqueles localizados no terço superior do estômago ou com gastrite atrófica. O câncer localizado nos dois terços inferiores do estômago muitas vezes pode ser tratado com gastrectomia subtotal. A gastrectomia total é indicada em geral para lesão no terço proximal do estômago, e a gastrectomia distal para lesão envolvendo os dois terços distais do estômago. Pacientes com lesão no meio do estômago ou doença infiltrativa em geral necessitam de gastrectomia total.

Embora não haja consenso mundial sobre o grau de linfadenectomia, a linfadenectomia D2 é geralmente recomendada, se as taxas de morbidade e mortalidade pós-operatória associadas são aceitavelmente baixas, por exemplo, em hospitais de alto volume com cirurgião experiente. Essa abordagem tem contribuído para melhora da cura de 30% para até 55% na última década. Pelo menos 16 linfonodos devem ser removidos para permitir o estadiamento do tumor adequado, e garantir ressecção cirúrgica ótima.

Gastrectomia total transabdominal é a abordagem cirúrgica padrão para tratar pacientes com Siewert tipo II ou III neoplasia da junção gastroesofágica. O procedimento é estendido com a ressecção transhiatal do esôfago distal e linfadenectomia do mediastino inferior e do compartimento nodal abdominal D2. Uma abordagem toracoabdominal nesses pacientes pode aumentar o risco de morbidade, sem melhora da sobrevivência; portanto, não é normalmente recomendada para tratar tumor de cárdia (tipo II) ou subcárdia (tipo III).

O Câncer gástrico precoce é limitado à mucosa ou à submucosa (patológico T1 ou inferior), independentemente do envolvimento nodal. Mesmo em Câncer gástrico precoce, a abordagem multidisciplinar para determinar a melhor estratégia terapêutica (isto é, endoscópica ou ressecção cirúrgica) é obrigatória porque metástases linfonodais podem ocorrer em até 20% dos pacientes, e correlacionam bem com a penetração do tumor da parede do estômago e grandes diâmetros do tumor endoscópico contra o tratamento cirúrgico do Câncer gástrico precoce. A ressecção cirúrgica, porém, ainda é o tratamento padrão associado com cinco anos de sobrevida livre de recorrência de até 98% para pacientes. Com doença precoce e suspeita ou comprovada histologicamente com metástases em linfonodos, a ressecção endoscópica não deve ser tentada. Para o carcinoma da mucosa gástrica (T1a), a ressecção endoscópica pode ser suficiente em todas as diretrizes europeias porque a incidência de doença metastática linfonodal é muito baixa. Se as descobertas histopatológicas confirmam um carcinoma submucoso (T1b) após a ressecção endoscópica, a ressecção cirúrgica, que inclui linfadenectomia sistemática, tem de ser feita porque o envolvimento de linfonodos é visto em até 20% desses pacientes. Deve ser realizada a ressecção completa em bloco para permitir a avaliação histológica das margens laterais e basais que têm ressecção endoscópica devem ser monitorizados frequentemente pela vigilância endoscópica.

A maioria dos pacientes com Câncer gástrico localmente avançado, que invade a camada muscular própria e além do (estadiamento patológico T2 ou superior), presente com metástases em linfonodos, órgãos distantes, ou ambos. Em pacientes com Câncer gástrico localmente avançado, pode-se precisar fazer ressecção em bloco de estruturas envolvidas. A esplenectomia profilática é desencorajada porque aumenta o risco de morbidade e mortalidade operatória sem qualquer benefício de sobrevivência, mas pode ser necessária se o baço ou dos seus gânglios linfáticos hilares são afetados. Apenas pacientes sem doença metastática são potenciais candidatos para tratamento cirúrgico com intenção curativa, embora os pacientes selecionados com carcinomatose peritoneal ou citologia peritoneal positiva possam beneficiar-se de cirurgia agressiva em centros especializados. A cirurgia citoredutora, com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica para a prevenção e o tratamento da carcinomatose peritoneal do Câncer gástrico, pode trazer ao paciente benefício. Em uma revisão sistemática e meta-análise de 20 estudos clínicos randomizados, a cirurgia citoredutora com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica foi associada à sobrevida global melhorada em um, dois e três anos, mas não em cinco anos.

Durante a última década, a cirurgia minimamente invasiva por laparoscopia ganhou ampla aceitação na oncologia cirúrgica. O procedimento parece ser viável e seguro, e pode representar uma alternativa para o tratamento de cancros gástricos precoces e avançados em centros especializados. Uma meta-análise mostrou que a gastrectomia distal laparoscópica, em comparação com a cirurgia aberta, foi associada a dissecção de linfonodos e sobrevida a longo prazo, menor perda intraoperatória de sangue, menor número de complicações pós-operatórias, menor consumo de analgésicos, e diminuição do tempo de internação.

Em pacientes com doença localmente avançada, a utilização de terapias adjuvantes e neoadjuvantes são geralmente aceitas para melhorar a sobrevida livre de doença e sobrevida global em pacientes que tenham sido submetidos à ressecção adequada completa cirúrgica de Câncer gástrico, erradicando a doença microscópica locorregionalmente e a uma distância a partir do tumor primário. Com esses tratamento, a sobrevivência em cinco anos é aumentada em 10 a15%, mas não há consenso global sobre a estratégia ideal. A quimioterapia pós-operatória adjuvante e terapias neoadjuvantes são geralmente recomendadas para pacientes com doença T3, T4, ou tumores com linfonodos positivos.

As vantagens potenciais de quimioterapia pré-operatória incluem a possibilidade de reduzir o tamanho do tumor e da carga, o controle da doença microscópica, e aumenta a probabilidade de conseguir uma ressecção R0.

A sobrevida baixa após ressecção cirúrgica isoladamente de Câncer gástrico levou ao estudo do uso de terapias adjuvantes ou neoadjuvantes com quimioterapia ou radioterapia. Um estudo com 116 pacientes randomizados com doença T3, com envolvimento linfonodal, ou ambos, que se submeteram à cirurgia isolada ou com quimioradiação pós-operatória (fluorouracil e leucovorin antes, durante e após a radioterapia de até 45 Gy), mostrou melhora do prognóstico com essa abordagem . O objetivo da radioterapia pós-operatória é erradicar a doença microscópica que permanece no leito cirúrgico. A quimioradioterapia adjuvante foi associada a reduções substanciais em recidiva em geral e locorregional. Análises de subconjunto mostraram os benefícios robustos do tratamento em todos os subgrupos, exceto em pacientes com histologia difusa, embora esse achado tem sido criticado principalmente porque a cirurgia foi subótima (54% dos pacientes foram submetidos à ressecção menor de D1).

Um estudo foi realizado para avaliar a eficácia da quimioterapia pós-operatória com capecitabina e cisplatina, com ou sem radiação com 45 Gy, em pacientes submetidos à dissecção de linfonodos D2. No geral, a adição de radioterapia à quimioterapia não prolonga significativamente a sobrevivência ou a sobrevida global livre de doença; porém, em pacientes com presença comprovada de metástases linfonodais, a sobrevida livre de doença foi maior naqueles que receberam quimioradiação do que naqueles que receberam apenas quimioterapia. Uma grande meta-análise confirmou o benefício de 6% de sobrevida absoluta com quimioterapia pós-operatória baseada em fluorouracil, em comparação com a cirurgia isoladamente em todos os subgrupos avaliados.

A quimioradioterapia pré-operatória é frequentemente utilizada em pacientes com tumores do esófago e do aparelho digestivo e com junção gastroesofágica, embora os resultados de estudos randomizados de quimioradioterapia pré-operatória em Câncer gástrico ainda não estejam disponíveis. O regime ótimo quimioterápico não está definido, mas um ciclo de fluoracil 425mg/m2 por dia com leucovorin 20mg/m2 por cinco dias, seguido em um mês de radioterapia e repetição por quatro dias da quimioterapia, com mais dois ciclos nos próximos meses, tem sido uma opção recomendada.

As perspectivas para pacientes com Câncer gástrico metastático é muito ruim, com sobrevida média variando de quatro meses quando tratados apenas com cuidado de suporte, e cerca de 12 meses quando tratados em estudos de quimioterapia. Aos pacientes com bom status de performance em índices como o Karnofski deve ser oferecida a opção de quimioterapia sistêmica para tratamento paliativo e melhora da sobrevida.

Vários agentes citotóxicos são ativos contra a neoplasia gástrica: fluoropirimidinas (fluorouracilo, capecitabina, e S-1), platinas (cisplatina e oxaliplatina), taxanos (paclitaxel, docetaxel), epirrubicina antraciclina, e o inibidor da topoisomerase irinotecano. Quando usados isoladamente, esses agentes provocam respostas pobres; o maior benefício é oferecido pelas fluoropirimidinas. Apenas alguns estudos randomizados compararam essas drogas isoladamente (principalmente fluorouracil) com regimes de combinação.

Em 1991, um estudo randomizado de fase três mostrou que houve melhora da sobrevida com fluorouracil combinado com doxorrubicina, metotrexato e comparado com fluorouracilo, doxorubicina, mitomicina. Esse regime tornou-se referência; até um novo aumento da sobrevivência global foi mostrado com a epirrubicina, cisplatina, e o regime de fluorouracil. Regimes contendo epirrubicina ainda são utilizados como referência em alguns países, embora a adição de epirubicina tenha-se  tornado controversa.

Vários esquemas modificados com docetaxel, cisplatina e fluorouracil  também têm sido propostos para neoplasias metastáticas e Câncer gástrico recorrente. O esquema S-1, amplamente utilizado na Ásia, é uma combinação de fluoropirimidina oral com tegafur (um pró-fármaco de fluorouracil), gimeracil (um inibidor de desidrogenase hidropirimidina), e oteracil (um inibidor da fosforilação de fluorouracilo intestinal).

A quimioterapia como parte do tratamento de segunda linha pode melhorar a sobrevida global, embora não substancialmente. A quimioterapia de segunda linha foi associada à melhora média de um  mês e meio de sobrevida global.

O regime de quimioterapia mais utilizado como padrão de primeira linha em Câncer gástrico metastático é a combinação de uma fluoropirimidina com uma platina, embora regimes triplos, incluindo docetaxel, possam ser úteis em pacientes saudáveis ??com uma elevada carga tumoral. A sobrevida média normalmente não excede um ano. Em pacientes com bom status funcional, o tratamento de segunda linha com agentes que não foram utilizados em tratamentos de primeira linha (isto é, taxanos ou irinotecano) pode levar a benefícios de sobrevida discretos.

Terapias direcionadas foram introduzidas para uso clínico em pacientes com neoplasia gástrica avançada. Até 20% dos tumores gástricos superexpressam o receptor HER2,  principalmente por causa da amplificação de HER2. Um estudo mostrou a eficácia de tratamento de primeira linha com trastuzumab (um anticorpo monoclonal contra HER2) em pacientes com câncer avançado de junção gástrica ou gastroesofágica com HER2 positivo.

Vários outros agentes direcionados biológicos estão sendo realizados. O fator de crescimento de hepatócitos (HGF) e do seu receptor, a tirosina quinase transmembrana cMET, e o receptor do fator de crescimento de fibroblastos estão entre os alvos candidatos para novos agentes em Câncer gástrico avançado.

Pacientes com metástases em certos órgãos, como fígado, sem outras metástases, podem-se beneficiar da ressecção cirúrgica dessas metástases.

 

Referências

 

1-Nagini S. Carcinoma of the stomach: A review of epidemiology, pathogenesis, molecular genetics and chemoprevention. World J Gastroenterol 2012; 4 ( 7): 156-169.

2-Cutsem EV et al. Gastric Cancer.Lancet 2016.Published online May 5.

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