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Esclerose lateral Amiotrófica

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 17/11/2016

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Esclerose Lateral Amiotrófica

As doenças do neurônio motor compreendem doenças que afetam predominantemente e exclusivamente os neurônios motores superiores, neurônios motores inferiores, ou ambos, a mais comum destas causas é a Esclerose Lateral Amiotrófica. A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa idiopática, fatal do sistema motor humano. Foi descrita pela primeira vez há 150 anos por Charcot, sendo considerada a mais devastadora de todas as doenças neurológicas crônicas.

 

Epidemiologia e Genética Molecular

A incidência de ELA na Europa é bastante uniforme envolvendo 2 a 16 pessoas a cada 100.000 pessoas ao ano e nos EUA entre 1,5 a 2,7 casos a cada 100.000 pessoas ao ano. Homens apresentam uma incidência cerca de 1,2-1,5 vezes maior do que as mulheres, mas em doença familiar a incidência é semelhante. Cerca de 90-95% dos casos são esporádicos enquanto as formas familiares representam 5 a 10% dos casos.

O risco de base populacional global de ELA é de 1: 400 para mulheres e 1: 350 para os homens. O pico de idade de início é de 58-63 anos para a doença esporádica e 47-52 anos para a doença familiar. A incidência diminui rapidamente depois de 80 anos de idade.

Até à data, 13 genes de grande efeito foram identificados, incluindo mutações no SOD1 (codifica para o cobre / zinco de ligação de superóxido dismutase), TARDBP (também conhecido como TDP-43; codifica para o DNA da proteína TAR de ligação), entre outros genes. Mutações no SOD1 representam 20% dos casos familiares e 5% dos casos de doença aparentemente esporádicos. Mutações em conta TARDBP representam 5-10% dos casos de Esclerose Lateral Amiotrófica familiar.

 

Fisiopatologia

A etiologia da ELA permanece desconhecida, os mecanismos fisiopatológicos parecem multifatoriais com evidência de uma interação complexa entre vias genética e molecular.

A neurodegeneração na ELA pode resultar de uma interação complexa de agressões ao neurônio motor envolvendo excitocinas, em particular o glutamato, geração de radicais livres superóxidos, disfunção de neurofilamentos, homeostase alterada do cálcio, disfunção mitocondrial, apoptose e citocinas pró-inflamatórias. Estes achados combinados com a disfunção mitocondrial e com a ruptura dos processos de transporte axonal através do acúmulo de agregados de neurofilamentos intracelulares. A degeneração dos neurônios motores, por sua vez ocorre através da ativação de vias enzimáticas dependentes de cálcio.

O cigarro pode ter ainda um efeito dependente da dose sobre o desenvolvimento subsequente de ELA. O mecanismo pelo qual a excitotoxicidade induzida por glutamato modula a degeneração de neurônios motores em seres humanos ainda não está evidente.

 

Achados Clínicos

As principais apresentações de ELA incluem:

-ELA de início em membros com uma combinação de síndrome de neurônio motor superior e inferior;

-ELA de início com síndrome bulbar, apresentando-se com alterações da fala e dificuldades de deglutição, com evolução para doenças em membros inferiores mais tarde no decurso da doença;

-ELA como uma doença do neurônio motor superior pura; e

-ELA como um quadro de atrofia muscular progressiva, com envolvimento puro de neurônio motor inferior.

 

A principal característica clínica da ELA é a presença de alterações do neurônio motor superior e neurônio motor inferior envolvendo múltiplas regiões da medula espinhal de inervação no tronco cerebral. Os pacientes podem apresentar doença bulbar no início (cerca de 25% dos casos) ou doença inicialmente em membros (cerca de 70%), ou com envolvimento inicial do tronco ou comprometimento respiratório (5%), posteriormente se espalhando para envolver outras regiões. Formas atípicas de apresentação podem incluir perda de peso, que é um indicador de prognóstico ruim e fasciculações na ausência de fraqueza muscular, labilidade emocional e disfunção cognitiva do lobo frontal. A apresentação é usualmente com síndrome do neurônio motor superior (SNMS) envolvendo membros com espasticidade de membros, fraqueza e reflexos profundos vivos, em geral no inicio do quadro a apresentação é assimétrica. Por outro lado, as características da síndrome do neurônio motor inferior (SNMI) dos membros também incluem fasciculações, hipotonia e fraqueza muscular. Disfunção bulbar e sinais de SNMS resultam em disartria espástica, que é caracterizada pela fala lenta, trabalhada e distorcida, muitas vezes com uma tonalidade nasal. Disfunção bulbar pode ser identificada por atonia da língua, fraqueza e fasciculação, acompanhada por disartria flácida e depois disfagia. Podem ocorrer disartria flácida com fala nasal causada pela fraqueza palatal, rouquidão, e uma tosse fraca e ineficaz.

A ELA é implacavelmente progressiva e 50% dos pacientes morrem no prazo de 30 meses do início dos sintomas e cerca de 20% dos pacientes sobrevivem entre cinco e dez anos após o início dos sintomas. Idade mais avançada no início dos sintomas, disfunção muscular respiratória precoce e doença bulbar de início estão associadas com a sobrevivência reduzida, enquanto a doença em membro no início e idade mais jovem na apresentação são preditores independentes de sobrevida prolongada.

Subtipos da ELA com atrofia muscular e envolvimento predominante de SNMI tem uma progressão mais lenta do que outras formas de ELA. O fenótipo paralisia bulbar puro, que normalmente afeta as mulheres mais velhas de 65 anos de idade, tem doença que permanece localizada na musculatura orofaríngea por muito tempo e com sobrevida de  2-4 anos. Um diagnóstico definitivo de esclerose lateral primária pode demorar até quatro anos do início da doença, dependendo do fenótipo inicial.

Fadiga e reduzida capacidade de exercício são sintomas comuns na ELA. Em última análise, a maioria dos pacientes precisa de ajuda com as atividades da vida diária. A maioria dos pacientes com ELA desenvolvem disfagia, com a consequente perda de peso e desnutrição associada ao comprometimento respiratório que cursa com prognóstico ruim: dispneia de esforço, ortopneia, hipoventilação com hipercapnia resultante e cefaleia matutina. Uma vez que ocorre dispneia em repouso, a morte precoce torna-se iminente sem assistência ventilatória. Enfraquecimento progressivo dos músculos respiratórios leva à insuficiência respiratória, muitas vezes precipitada por pneumonia.

Muitos pacientes com ELA evoluem com sintomas de demência frontotemporal, déficits cognitivos podem inicialmente ter uma aparência sutil e muitas vezes são esquecidos, mas com avaliação cognitiva e neuropsicológica adequada, 20-50% dos pacientes com ELA apresentam critérios para demência frontotemporal. Em termos de implicações clínicas, problemas com julgamento, impulsividade e uma deterioração geral na capacidade de realizar tarefas diárias de rotina podem evoluir para problemas difíceis para o manejo dos pacientes, com prejudicada fluência verbal, o que é mais proeminente em pacientes com doença pseudobulbar, inevitavelmente dificulta a tarefa simples de pacientes serem capazes de comunicar as suas necessidades. Disfunção cognitiva, particularmente executiva, também pode afetar negativamente a adesão do paciente ao tratamento, capacidade de decisão, e, potencialmente, aumentar a preocupação ética e médico-legal.

 

Diagnóstico

Sem um teste de diagnóstico para ELA, o diagnóstico depende da sua identificação clínica, com o reconhecimento da combinação de sinais de neurônio motor superior e inferior na mesma região do corpo, com posterior comprovação da progressão da doença para outras regiões. Os critérios de Escorial revisados foram realizados para o diagnóstico da ELA, eles usam uma combinação de sinais para estabelecer níveis de certeza do diagnóstico. Nestes critérios, a presença de sinais de neurônio motor inferior e neurônio motor superior, seja clínico ou eletroneuromiográfico, em três ou mais regiões, faz o diagnóstico definitivo da doença e, se em duas regiões, o diagnóstico é provável. Em pacientes com o envolvimento de apenas 1 região, é preciso  realizar eletroneuromiografia que, se mostrar acometimento de elo menos 2 membros confirma o diagnóstico. 

Os sinais e sintomas que sugerem doença do neurônio motor inferior neste caso incluem fraqueza muscular, atrofia e fasciculações. Sintomas sugestivos de envolvimento do neurônio motor superior incluem aumento de tônus muscular e reflexos tendíneos profundos, reflexos presentes em músculos com fraqueza muscular, reflexos patológicos como sinal de Hoffman e sinais de envolvimento pseudobulbar como risadas e choros inapropriados. Ainda é importante para o diagnóstico a progressão da doença com o tempo.

Muitas vezes há um longo atraso antes de um diagnóstico definitivo ser alcançado, em parte devido ao início insidioso dos sintomas, com o tempo médio para o diagnóstico de cerca de 14 meses. Apresentações clínicas incomuns, um baixo índice de suspeita e má interpretação dos achados neurofisiológicos ou neurorradiológicos são causas comuns de incerteza diagnóstica.

O diagnóstico de ELA é devastador para os pacientes e familiares, e deve ser tratado com sensibilidade. Pacientes e familiares podem carregar o fardo emocional de um diagnóstico durante todo o curso da doença, e a indecisão inicial sobre o diagnóstico em casos atípicos pode atrasar o processo de aceitar o prognóstico terminal da doença.

Apesar de rara, a existência de vários distúrbios que imitam ELA requer uma avaliação completa de diagnóstico, que normalmente inclui imagiologia estrutural e investigações neurofisiológicas e de laboratório para reduzir a probabilidade de um diagnóstico, os principais exames complementares realizados nesses pacientes são citadas na tabela 1.

 

Tabela 1: Exames complementares

 

Sangue

CPK, hemograma, bioquímica, VDRL, Acs GM1, VHS, EFP, TSH, vitamina B12

Envolvimento do sistema nervoso autônomo

Sorologia p/ HIV, HTLV- 1/II e Sífilis

Para pacientes > 50 anos e Tabagistas

Radiografia de tórax

> 50 anos + Tabagismo + Rx Tórax com lesão

Anti-Hu

Insuficiência adrenal

Ácidos graxos de cadeia muito longa para excluir adrenomieloneuropatia

Exposição a tóxicos

Pesquisa de metais pesados na urina

Jovens (Início < 40a)

Hexosaminidase-A para excluir Doença de Tay Saches de início adulto

Masculino, atrofia testicular, infertilidade e Ginecomastia

ENMG com alteração sensitiva sugere Doença de Kennedy

Pesquisa da mutação do receptor de andrógeno

História familiar

pesquisa da mutação para SOD1

Biópsia muscular

não tem indicação na maioria dos casos

 

 

Alguns diagnósticos diferenciais para ELA incluem:

Transtornos de neurônios motores;

-A atrofia muscular espinhal (teste genético);

-Atrofia muscular espinobulbar ligada ao X (doença de Kennedy);

-A poliomielite ou síndrome pós-pólio (história, eletromiografia);

-Deficiência de hexosaminidase (testes enzimáticos).

 

Transtornos de nervos motores

-Neuropatia motora multifocal (eletromiografia, anticorpos antigangliosídeo GM1);

-Polineuropatia crônica inflamatória desmielinizante (punção lombar, eletroneuromiografia);

-Paraparesia espástica hereditária (teste genético);

-Radiculoplexopatia (eletroneuromiografia, RM);

-Síndrome paraneoplásica (marcadores séricos, imaginologia, biópsia de medula óssea);

-Envenenamento por metais pesados ??(toxicologia sérica ou de urina);

-Mononeurite múltipla (eletroneuromiografia, pesquisa de anticorpos para vasculite, sorologias).

 

Distúrbios da junção neuromuscular

-Miastenia gravis (anticorpos contra os receptores de acetilcolina, anticorpos, estimulação repetitiva, de fibra única, eletromiografia);

-Síndrome miastênica de Lambert-Eaton (estimulação repetitiva).

 

Lesões Estruturais do SNC e da coluna vertebral

-Siringomyelia ou siringobulbia (RM);

-Tabes dorsalis (sorologia sífilis);

-Esclerose múltipla (RM, bandas oligoclonais, respostas evocadas);

-Atrofia muscular espinhal monomélica (doença de Hirayama; eletromiografia, RM);

-A doença de Lyme (sorologia);

-Miopatia por HIV

-Miosite por corpo Inclusão (eletromiografia, CPK, biópsia muscular)

-Polimiosite (eletroneuromiografia, CK, amostra de biópsia muscular, telas autoimunes);

A dermatomiosite (eletroneuromiografia, CK, biópsia de pele e muscular).

 

Causas Endocrinológicas

-Tireotoxicose (testes de função da tireoide, eletromiografia, biópsia muscular);

-Hiperparatireoidismo (cálcio e os testes para paratiroide);

-Degeneração combinada subaguda (concentrações de vitamina B12);

-A doença celíaca (testes sorológicos, intestino biópsia da amostra).

 

Investigações neurofisiológicas de rotina de pacientes com ELA incluem a eletroneuromiografia, e, menos comumente, estimulação magnética transcraniana. Na ausência de potenciais polifásicos e fasciculações é obrigatória a pesquisa de outras etiologias. A presença de alentecimento ou bloqueio sugere respectivamente o diagnóstico de desmielinização ou bloqueio de condução, com objetivo de excluir respectivamente, polirradiculoneuropatia crônica desmielinizante (CIDP) e a neuropatia motora multifocal com bloqueio de condução (NMMBC). Obrigatoriamente, o estudo da condução sensitiva deve ser normal. A eletroneuromiografia pode ser normal nas fases iniciais da ELA.

Quando detectadas na língua, as fasciculações são altamente específicas para o diagnóstico de ELA. A presença de fasciculações, na ausência de outros achados eletromiográficos, deve ser interpretada com cautela e pode ser um sinal de transtornos menos graves, especialmente a síndrome benigna de câimbras e fasciculações.

A maior contribuição da neuroimagem para o diagnóstico de ELA até agora tem sido a capacidade da ressonância magnética para excluir causas patológicas alternativas. Ainda que a RM convencional seja usualmente normal, o achado de alteração de sinal em T2, com hipersinal nos sistemas motores do córtex ao tronco principalmente na alça posterior da cápsula interna, por onde passa o trato cortiço-espinhal, significando degeneração walleriana, ajuda o diagnóstico. Hiperintensidade dos tratos corticospinais como visto na RM podem ser proeminentes na ELA, mas esse recurso não é específico para a doença. Atrofia cerebral pode ser vista na RM.

Resultados de estudos de ativação animal de estimação com 2-18fluoro-2-desoxi-D-glucose e H215O indicaram alterações extramotoras generalizadas em pacientes com ELA, déficits frontais associados a uma doença neuropsicológica proporcionando a aplicação clara à sobreposição clínico-patológica emergente na ELA.

 

Tratamento

O tratamento farmacológico específico da ELA é com o riluzole, que é um inibidor da libertação de glutamato, é uma terapia modificadora da doença (neuroprotetora) para os pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica. Em dois estudos clínicos controlados, a sobrevida foi prolongada com riluzole por 3-6 meses. O riluzole é a única droga de eficácia comprovada para o tratamento desta desordem, embora os estudos sejam antigos. O riluzole tem efeitos pequenos, mas significativos sobre a função dos pacientes, detectável com tamanhos de amostra muito além que o necessário para realizar o seu benefício de sobrevivência. A dose utilizada é de 50 mg duas vezes ao dia, com alguns autores sugerindo que pode-se iniciar com 50 mg à noite.

O ideal para esses pacientes é serem tratados em clínicas especializadas. Medidas para tratamento da ELA incluem:

 

Fraqueza muscular

-Órteses (por exemplo, tornozelo pé órteses, coleiras);

-Fisioterapia;

-Ajudas adaptativas (por exemplo, andador, cadeira de rodas).

 

Disfagia

-Avaliação por fonoaudióloga e nutricionista;

-Técnicas de deglutição segura e dieta modificada;

-Inserção de tubo de gastrostomia.

 

Dispneia e tosse ineficaz

-Suporte ventilatório;

-Morfina ou benzodiazepínicos;

-Fisioterapia respiratória;

-Sucção das secreções;

-Técnicas de tosse assistidas.

 

Dor (ou seja, dor musculoesquelética e cólicas, fasciculações e espasticidade, dor à pressão da pele causada pela imobilidade)

-Fisioterapia, anti-inflamatórios e analgésicos;

-Relaxantes musculares (baclofen, a toxina botulínica);

-Anticonvulsivantes (por exemplo, gabapentina);

-Reposicionamento constante do paciente e cuidados com áreas de pressão;

-Medicamentos opioides;

-Almofadas para aliviar pressão e colchões apropriados.

 

Disartria

-Avaliação por fonoaudiólogo;

-As ferramentas de comunicação;

-Educar a família e os cuidadores.

 

Alterações cognitivas (disfunção do lobo frontal ou demência)

-Explique sintomatologia aos cuidadores e familiares.

-Terapias antidepressivas.

 

Sialorreia

-Antidepressivos anticolinérgicos (por exemplo, amitriptilina);

-Medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, brometo de glicopirr�nio);

-Injeções de toxina botulínica;

-Radiação de glândulas salivares;

-Produtos de cuidados orais;

-Sucção.

 

Secreções e saliva excessiva

-Hidratação adequada;

-Nebulizadores salinos; nebulizada N-acetilcisteína;

-Aspiração da boca;

-Cuidados orais.

 

Labilidade emocional

-Educação e suporte de pacientes e cuidadores;

-Amitriptilina;

-Benzodiazepínicos.

 

Depressão e ansiedade

-Aconselhamento;

-Benzodiazepínicos;

-Antidepressivos.

 

Distúrbios de sono

-Tratar problema subjacente;

-Avaliação respiratória, ventilação não invasiva;

-Benzodiazepínicos, antidepressivos tricíclicos.

 

Constipação

-Mudanças na dieta (por exemplo, aumentar a ingestão de líquidos e fibras);

-Utilizar formulações ricas em farelo, em massa, ou fibra.

 

Função respiratória e nutrição são preocupações cruciais para pacientes com ELA, os pacientes que evoluem com fraqueza muscular respiratória evoluem rapidamente para a morte se não for realizado tratamento ventilatório de suporte. Sinais de insuficiência respiratória incluem hipoxemia na oximetria, um aumento da pressão parcial de dióxido de carbono (PCO2) de menos de 65 mm Hg e capacidade vital forçada inferior a 80% ou pressão inspiratória nasal inferior a 40 cmH2O. Pacientes com insuficiência substancial bulbar e sialorreia podem não tolerar a ventilação não invasiva e o manejo adequado das secreções é crucial. Em pacientes com ELA que são intolerantes à ventilação nãoinvasiva, quando essa forma de ventilação não é mais suficiente por causa da fraqueza muscular respiratória progressiva, ventilação invasiva via traqueostomia é uma opção. Embora a ventilação invasiva prolongue a sobrevida, essa abordagem é raramente usada na maioria dos países, devido aos desafios práticos envolvidos, custos, e a perda de qualidade de vida. Em termos de terapêutica sintomática, morfina subcutânea fornece grande alívio em pacientes que têm dispneia ao repouso.

A desnutrição é um fator determinante do prognostico. O desenvolvimento de desnutrição em ELA é multifatorial e inclui a ingestão de alimentos reduzida secundária à disfagia, bem como hipermetabolismo. Aproximadamente 50-60% dos pacientes com ELA têm um estado hipermetabólico, que parece ser estável ao longo do curso da doença e é dependente da idade, sexo e massa de gordura corporal. Embora mecanismos que estão na base de um estado hipermetabólico não sejam evidentes, disfunção das mitocôndrias musculares está implicada.

Inserção de um tubo de gastrostomia percutânea garante aporte calórico suficiente e ingestão de líquidos e deve ser oferecida a pacientes que tenham perda de peso substancial, mesmo na ausência de disfagia. Implementação de uma gastrostomia deve ser discutida no início do curso da doença por causa de morbidade aumentada quando a capacidade vital é inferior a 50%.

A atenção para os diversos sintomas que podem desenvolver-se durante a doença é essencial para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com ELA. A fase terminal da doença pode ser associada com agitação, ansiedade, dor e dispneia, e é necessário em muitas vezes uma equipe de cuidados paliativos multidisciplinar. Finalmente, os pacientes também podem procurar tratamentos alternativos, muitas vezes com pouca evidência de benefícios e com grande custo financeiro pessoal.

 

Referências

1- Kiernan MC et al. Amyotrophyc lateral sclerosis. The Lancet 2011: 942-955.

 

2-Mitsumoto H, Chad DA, Pioro EP. Amyotrophic lateral sclerosis. In: Contemporary Neurology Series, 49, F.A. Davis Company, Philadelphia 1998.

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