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Neurotoxoplasmose - Atualização

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 07/12/2016

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Neurotoxoplasmose

 

A toxoplasmose é uma doença causada por parasita com distribuição mundial. O seu agente é o toxoplasma gondii, um protozoário intracelular obrigatório. Em pacientes imunocompetentes, pode causar síndrome mononucleose-like ou cursar de forma assintomática, podendo a infecção latente persistir por toda a vida. Em imunodeprimidos, sobretudo em indivíduos com a síndrome da imunodeficiência adquirida (Sida), a doença pode cursar com reativação, normalmente quando a contagem de linfócitos T Helper (CD4) se torna menor que 100cells/mm3.

Todos pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência adquirida (HIV) devem realizar rastreamento com sorologia para toxoplasmose, e para os casos indicados, a profilaxia deve ser iniciada. A neurotoxoplasmose é a infecção mais comum do sistema nervoso central (SNC) em pacientes com Sida que não estão recebendo profilaxia adequada.

A soroprevalência da toxoplasmose é variável; nos EUA, a taxa é de 15%, aproximadamente, sendo maior que 80% em países latino-americanos. É semelhante em indivíduos HIV positivos e negativos, sendo que o risco de os pacientes com Sida com CD4 <100cells/mm3 desenvolverem toxoplasmose é de 30% se não estiverem recebendo a profilaxia adequada. Nesses pacientes, o sítio mais frequente de aparecimento é o SNC, na forma conhecida como neurotoxoplasmose.

A toxoplasmose extracerebral envolve os pulmões, causando pneumonites e toxoplasmose ocular com coriorretinite. Nos imunodeprimidos por HIV, o parasita causa lesões granulomatosas no parênquima cerebral, as quais determinam as manifestações neurológicas focais, sinais e sintomas de hipertensão intracraniana (HIC), sinais de irritação meníngea, convulsões, alterações do nível de consciência e coma. Essas manifestações fazem parte da síndrome comumente associada com a neurotoxoplasmose. O principal fator de risco associado com o desenvolvimento da neurotoxoplasmose é a contagem de células CD4, o que é mais frequente em pacientes com doença do SNC subjacente.

A neurotoxoplasmose é a principal causa de lesão com efeito de massa no SNC em pacientes com Sida, representando cerca de 50-70% dos casos. A doença se manifesta em 3-10% dos pacientes com Sida nos EUA e em 25-50% na Europa e na África. Nos últimos anos, a incidência de neurotoxoplasmose tem diminuído devido ao uso de terapia antirretroviral combinada de alta potência (Haart) e à profilaxia contra pneumocystis jirovecii com trimetoprima-sulfametoxazol.

 

Quadro clínico

 

O quadro clínico costuma ser subagudo, com duração de 2-3 semanas. O Quadro 1 apresenta os sinais e sintomas mais comuns neurotoxoplasmose.

 

Quadro 1

QUADRO CLÍNICO DA NEUROTOXOPLASMOSE

Sinais e sintomas mais comuns

Porcentagem de casos

Alterações sensoriais

50-90%

Hemiparesia e outros sinais focais

60%

Cefaleia

50-55%

Confusão mental

50%

Convulsões

30%

AVC

30%

Sinais de irritação meníngea

<10%

Febre

47%

AVC: acidente vascular cerebral.

 

Além desses sinais, confusão e coma podem estar presentes em pacientes portadores de neurotoxoplasmose. A manifestação no serviço de emergência mais comum é de déficit motor focal, em geral hemiparesia ou hemi-hipostesia, associado à confusão mental, que se instala no decorrer de alguns dias, ou ainda de forma súbita, com cefaleia, febre e ataxia. Os pacientes podem apresentar, eventualmente, coriorretinite e pneumonite por toxoplasma associadas.

 

Diagnóstico

 

Ao exame neurológico, o paciente se encontra, muitas vezes, sonolento, com déficit motor focal, como hemiparesia, com sinais de liberação piramidal, ataxia e lentificação psicomotora com manifestações, sobretudo em relação ao nível de consciência, que podem ser flutuantes. Os exames de imagem são fundamentais para o diagnóstico.

A tomografia computadorizada (TC) de crânio e a ressonância nuclear magnética (RNM) mostram lesões nodulares que podem ser únicas ou múltiplas, ovaladas, predominantemente profundas, localizadas, na maioria das vezes, na região dos gânglios da base ou na região cortical-subcortical, na substância branca profunda ou na transição entre a substância branca e a cinzenta.

As lesões são, muitas vezes, cercadas por um halo de edema acentuado, que pode ser evidenciado no contraste com captação formando imagens com reforço anelar (1-2cm de tamanho) com sinais de sangramento intralesional, e são associadas a edema perilesional significativo, reforçando o efeito de massa da lesão. Esse aspecto, apesar de ser sugestivo de neurotoxoplamose, não é exclusivo, podendo estar presente também nos linfomas e outras doenças granulomatosas cerebrais. Um estudo mostrou que 70% dos pacientes apresentam lesões múltiplas em TC e 30%, lesão única. Indivíduos com lesão única à TC devem ser submetidos, necessariamente, à RNM.

A RNM, apesar de ser mais sensível do que a TC, só deve ser feita se o exame tomográfico for inconclusivo. Um estudo demonstrou que o exame pode achar até 40% de lesões não encontradas no estudo tomográfico que influenciariam o manejo do paciente. Na hipótese de achado de lesão única na RNM, é provável que a biópsia cerebral estereotáxica seja necessária.

É importante lembrar que o diagnóstico diferencial de lesões ocupadoras de espaço em pacientes com sorologia positiva para HIV é extenso, devendo incluir:

· linfoma primário do SNC: cerca de 20-30% dos casos, inclusive com lesões múltiplas;

· leucoencefalopatia multifocal progressiva: 10 a 20% dos casos, sendo apresentação atípica da doença;

· outros diagnósticos: sarcoma de Kaposi, tuberculose, infeções por fungos como a criptococose, abcessos bacterianos, micobacteriose e herpes-vírus.

Os principais diagnósticos diferenciais de acometimento do SNC em pacientes com Sida estão sumarizados no Quadro 2.

 

Quadro 2

PRINCIPAIS CAUSAS DE ACOMETIMENTO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL EM PACIENTES COM SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA

Lesões neurológicas focais

· Neurotoxoplasmose

· Linfoma primário do SNC

· Outras menos comuns – tuberculoma, criptococoma, LEMP (evolução crônica)

· AVC, AIT

Meningites/Meningoencefalites

· Neurotuberculose

· Neurocriptococose

· Meningite bacteriana (pneumococo, hemófilos, meningococo e listeria)

· Meningite viral

AVC: acidente vascular cerebral; AIT: ataque isquêmico transitório; LEMP: leucoencefalopatia multifocal progressiva.

 

A realização de tomografia de emissão de pósitrons (PET), ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (Spect), pode auxiliar no diagnóstico diferencial, uma vez que o linfoma apresenta maior captação de tálio no Spect e maior metabolismo de glicose no PET com fluorodesoxiglicose (FDG).

O exame do líquido cefalorraquiano (LCR), ou líquor, não é coletado de rotina, sendo normal em 20-30% dos casos e podendo apresentar uma proteína <150mg/dL – sua coleta não é obrigatória quando formulada essa hipótese diagnóstica pelos achados descritos anteriormente. Podem ser observados também: pleocitose linfocítica e monocítica (em geral, com <200cells/mm3 e percentual baixo de neutrófilos), hiperproteinorraquia (com elevação dos teores de gamaglobulinas) discreta; taquizoítas (no líquor) – o que constitui diagnóstico da doença.

A reação em cadeia da polimerase (PCR) para toxoplasma gondii tem alta especificidade – chegando a 96% –, porém tem baixa sensibilidade (50-90% para o diagnóstico) e seu resultado pode demorar alguns dias. Outro dado importante é a presença de sorologia positiva para toxoplasmose para imunoglobulina G (IgG); a sorologia negativa torna o diagnóstico improvável. Dados de estudos diagnósticos mostram que a sorologia para toxoplasma gondii é positiva em 84% dos pacientes e negativa em 5-15% dos casos. O diagnóstico definitivo é feito por biópsia cerebral. Entretanto, na maioria das vezes, não é necessária.

O diagnóstico presumido de neurotoxoplasmose pode ser realizado em paciente com Sida (com contagem de linfócitos CD4 <100 cells/mm3), desde que sejam observados os três critérios descritos a seguir:

· sorologia positiva para toxoplasma gondii (anticorpos IgG);

· não realização de profilaxia para neurotoxoplasmose;

· presença de imagem típica com realce anelar do contraste.

Se esses três critérios estão presentes, a chance de o diagnóstico ser neurotoxoplasmose é de 90%. Sendo assim, recomenda-se iniciar o tratamento empírico para a neurotoxoplasmose; em outros casos, a biópsia pode ser necessária.

A Figura 1 mostra as múltiplas imagens com captação de contraste em T1 de neurotoxoplasmose.

 

 

   

Figura 1 – Neurotoxoplasmose: múltiplas imagens com captação de contraste em T1.

 

Tratamento

 

O tratamento da neurotoxoplasmose deve ser iniciado de forma empírica em todos os pacientes, exceto nos seguintes casos: lesões grandes que precisam de descompressão externa e biópsia; lesões sugestivas de linfoma na TC (T1 Spent, ou com emissão de pósitrons com FDG-PET); lesão única e sorologia negativa para toxoplasma gondii.

 

Tratamento com sulfadiazina associada a pirimetamina e ácido folínico

 

A primeira opção de tratamento é com sulfadiazina (100mg/kg de peso/dia, 4-6g) dividida em 4 doses, associada à pirimetamina (dose de ataque de 100-200mg no primeiro dia; manutenção de 50-75mg/dia) e ao ácido folínico (10-15mg/dia). A duração do tratamento é de 3-6 semanas; em seguida, a profilaxia é indicada em doses menores das mesmas indicações. Em pacientes que já utilizam sulfadiazina para profilaxia de toxoplasmose, não é necessária a introdução de trimetoprima + sulfametoxazol (TMP-SMX).

Em pacientes alérgicos a sulfas (ou intolerantes), pode-se substituí-las por clindamicina (2,4-4,8g/dia, dividida em 4 doses), mantendo-se a pirimetamina e o ácido folínico.

 

Regimes alternativos

 

Podem ser adotados, também, os seguintes regimes alternativos para o tratamento de neurotoxoplasmose:

· TMP-SMX: trimetoprima, 5mg/kg, e sulfametoxazol, 25mg/kg, 2x/dia;

· pirimetamina com azitromicina (900-1.200mg, 1x/dia);

· pirimetamina com atovaquona (1.500mg, 2x/dia);

· sulfadiazina (1.000-1.500mg, 4x/dia) e atovaquona (1.500mg, 2x/dia);

· atovaquona (1.500mg, 2x/dia).

 

É importante lembrar que todos os regimes com pirimetamina necessitam de uso de ácido folínico. Os estudos com TMP-SMX mostram eficácia similar à dos regimes de primeira linha. Ainda assim, não pode ser considerado regime de primeira linha, pois as evidências de sucesso são menores que as do regime com sulfadiazina.

 

Uso de corticosteroides

 

Outra opção de tratamento é o uso de corticosteroides, ainda que seja controverso, podendo mascarar sintomas de outras doenças com efeito de massa, como linfoma. A medicação só deve ser utilizada se houver edema significativo e lesões com efeito de massa importante.

A literatura considera indicações do uso de glicocorticoides as seguintes situações:

· evidência radiológica de desvio de linha média;

· sinais de HIC;

· deterioração clínica nas primeiras 48 horas de tratamento.

Nesse caso, a dose usual de corticosteroides é de 4mg de dexametasona a cada 6h, com diminuição conforme resposta clínica no curso de vários dias. O problema do uso de glicocorticoides é a avaliação da melhora clínica, que pode ser secundária ao uso de esteroides, e não a antibioticoterapia. Até mesmo a melhora radiológica pode ser difícil de avaliar, já que essas medicações também afetam o quadro de edema. Sendo assim, deve-se, a princípio, evitar o uso dos glicocorticoides.

 

Tratamento à base de anticonvulsivantes

 

Os anticonvulsivantes são uma opção de tratamento, podendo serem utilizados em pacientes com antecedente de epilepsia. O uso profilático parece não ter benefício.

Avaliação de resposta ao tratamento: a melhora clínica precede a radiológica; sendo assim, a avaliação neurológica diária é importante no manejo dos pacientes. A reavaliação com imagem comumente é realizada somente após 2-3 semanas de tratamento, exceto se o paciente não apresenta melhora ou se há deterioração do quadro clínico. Lembra-se que mais de 85% dos pacientes respondem ao tratamento após 14 dias. A ausência de melhora após 10-14 dias de tratamento deve levantar a hipótese de diagnóstico alternativo.

 

Profilaxia

 

Os indivíduos soropositivos para toxoplasma gondii devem receber profilaxia, que é indicada em pacientes com CD4 <100cells/mm3 com sorologia IgG positiva para toxoplasmose. Os pacientes com síndrome de reconstituição imune podem descontinuar a profilaxia quando a contagem de CD4 for >200cells/mm3 por mais de 3 meses.

 

Profilaxia secundária: após 6 semanas de tratamento para neurotoxoplasmose, podem ser utilizadas doses menores das medicações, no que é considerado profilaxia secundária; sua indicação é obrigatória, já que a taxa de recorrência, sem ela, é de 60% e, com uso de profilaxia secundária, de 20%.

 

O principal esquema profilático usado é sulfadiazina, 2-4g/dia, associada a pirimetamina, 25mg/dia, e ácido folínico, 10-15mg/dia. Outros esquemas alternativos são: clindamicina (1,2-2,4g/dia), pirimetamina (25-50mg/dia) e ácido folínico (10-15mg/dia), ou a dapsona (100mg/dia) com pirimetamina (25-50mg/dia) e ácido folínico (10-15mg/dia) e atovaquona, 750mg, 2-4x/dia com ou sem pirimetamina e ácido folínico (o uso da atovaquona sem pirimetamina é associado à recidiva em 25% dos pacientes).

 

O critério para descontinuação da profilaxia é a contagem de CD4 >200cells/mm3 por 3 meses consecutivos.

 

Referências

 

1- Panel on Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: Recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf (Acesso em Agosto de 2016).

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