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Raquitismo

Autor:

Rodrigo Antonio Brandão Neto

Médico Assistente da Disciplina de Emergências Clínicas do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Última revisão: 12/12/2016

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Raquitismo

 

O crescimento do osso normal necessita de ingestão de cálcio adequada e níveis de fósforo normais para mineralização ósseas, que são os dois maiores componentes do componente cristalino do osso. A mineralização deficiente pode resultar em Raquitismo e/ou osteomalacia. Raquitismo refere-se à mineralização deficiente na placa de crescimento, bem como a ruptura da arquitetura desta estrutura, ou seja, no osso recém-formado. Osteomalacia refere-se à mineralização deficiente da matriz óssea. O Raquitismo e a osteomalacia normalmente ocorre em conjunto, enquanto as placas de crescimento estão abertas; a osteomalacia ocorre depois de as placas de crescimento terem-se fundido.

Defeitos de mineralização podem ocorrer por diversos motivos como  alterações na produção de osteoide, falta dos substratos (cálcio e fósforo), carência nutricional, deficiência na produção ou absorção de vitamina D, tubulopatias perdedoras de fósforo, alteração do potencial hidrogeniônico (pH), deficiência de fosfatase alcalina, entre outras causas. Esses defeitos da mineralização são classificados de acordo com a deficiência mineral predominante.

O Raquitismo calcipênico é causado por deficiência de cálcio, normalmente devido à ingestão insuficiente ou ao metabolismo inadequado da vitamina D, e em alguns casos a ingestão insuficiente ou absorção inadequada de cálcio com níveis normais de vitamina D.

O Raquitismo fosfopênico geralmente é causado por desperdício de fósforo renal. O Raquitismo calcipênico é muitas vezes, mas nem sempre, associado a baixos níveis séricos de cálcio, pois em alguns casos os mecanismos compensatórios são suficientes para manter os níveis de cálcio dentro da normalidade, enquanto o Raquitismo fosfopênico é caracterizado por baixos níveis séricos de fósforo em todos os casos.

A descrição original do Raquitismo é atribuída a Whistler ou Glisson, em meados dos anos 1600 na Inglaterra. Em 1861-1862, Trousseau identificou a ausência de luz solar e a má nutrição como prováveis ??causas de Raquitismo, e sugeriu medidas apropriadas, incluindo o óleo de fígado de bacalhau. Com a descoberta da vitamina D em 1932, a fisiopatologia da doença passou a ser melhor compreendida.

 

 

 

Patogênese

 

A espessura da placa de crescimento é determinada por dois processos opostos: por um lado a proliferação de condrócitos e hipertrofia, e por outro a invasão vascular da placa de crescimento, seguida por conversão em camada esponjosa do osso principal. A invasão vascular requer a mineralização da cartilagem da placa de crescimento, que é atrasada ou impedida pela deficiência de cálcio ou fósforo. Nessas circunstâncias, o tecido cartilaginosos acumula-se na placa de crescimento, tornando-a espessada. Além disso, os condrócitos da placa de crescimento tornam-se desorganizados, perdendo a sua orientação colunar com característica expansão da zona hipertrófica No tecido ósseo, abaixo da placa de crescimento (metáfise), o defeito de mineralização leva à acumulação de osteoide.

Essas anormalidades alteram a geometria dos locais do esqueleto envolvidos, conduzindo a aumentos secundários nos diâmetros da placa de crescimento e à metáfise – alterações que podem ser consideradas como uma tentativa de compensar a diminuição da força óssea pelo aumento do tamanho do osso. No entanto, a estabilidade óssea fica comprometida; e, se a condição subjacente não melhorar, ocorre curvatura óssea, uma das manifestações clínicas mais características da doença.

 

 

Manifestações clínicas

 

O Raquitismo, independente da sua forma, costuma iniciar suas manifestações no antebraço distal, no joelho e nas junções costocondrais –  sítios de crescimento ósseo rápido, onde cálcio e fósforo são necessários para a mineralização. As crianças podem apresentar baixa estatura ou diminuição da velocidade do crescimento. Os achados esqueléticos típicos de Raquitismo avançado incluem:

 

- atraso de fechamento das fontanelas;

- presença de bossa parietal e frontal;

- craniotabes (ossos moles do crânio);

- alargamento da junção costocondral visível ao longo dos aspectos ânterolaterais do tórax ("rosário raquítico");

- formação do sulco de Harrison na margem inferior do tórax, causada pelo estiramento muscular dos músculos diafragmáticos nos arcos costais;

- alargamento do punho e arqueamento do rádio e ulna distal;

- arqueamento lateral, progressivo do fêmur e da tíbia (ocorre principalmente nas formas hereditárias de Raquitismo fosfopênico).

 

O local e o tipo de deformidade das extremidades dependem da idade da criança e dos padrões de carga de peso nos membros. Assim, deformidades do antebraço e arqueamento da tíbia distal são mais comuns em crianças pequenas, enquanto o exagero da curvatura fisiológica normal das pernas (geno varo) é um achado característico na criança que começou a andar. Nas crianças mais velhas, a deformidade em valgo das pernas, ou a deformidade em valgo de uma perna e em varo na outra podem ser aparentes nas crianças mais velhas. O tipo de deformidade depende das forças biomecânicas que atuam nas extremidades inferiores, no momento em que a fraqueza estrutural se desenvolve. Assim, alterações em membros inferiores ocorrem principalmente em crianças que iniciaram a deambulação.

No Raquitismo hipofosfatêmico, é frequente a ocorrência de abscessos dentários; e, em pacientes com deficiência de vitamina D tipo II, é frequentemente associado com alopecia.

 

 

Exames radiológicos

 

Os achados radiológicos são melhor visualizados na placa de crescimento dos ossos que crescem rapidamente. Assim, nos membros superiores, a ulna distal é o sítio que melhor demonstra os primeiros sinais de diminuição da mineralização; metáfises acima e abaixo dos joelhos são os locais mais frequentemente acometidos nas extremidades inferiores.

Os primeiros sinais de Raquitismo são o alargamento da placa de crescimento e perda da definição da zona de calcificação provisória na interface epifiseal/metafisário. Conforme a doença progride, a desorganização da placa de crescimento torna-se mais evidente, com formação de esporões corticais. Os eixos dos ossos longos são osteopênicos, e a camada cortical óssea pode tornar-se delgada. O padrão trabecular é reduzido e torna-se grosseiro. As deformidades dos ossos longos tipicamente estão presentes; e, em raquitismos graves, podem ser encontradas fraturas patológicas e pseudofraturas de Looser, que são linhas radioluscentes de 2-5 mm de largura com bordas escleróticas, perpendiculares à camada cortical óssea –esse achado pode ocorrer também na osteomalacia.

Estas alterações muitas vezes são bilaterais e simétricos, geralmente encontrados no colo do fêmur, na parte medial do eixo femoral, imediatamente abaixo do trocânter menor ou alguns centímetros abaixo, ou no ramo púbico e isquiático. Eles também podem ocorrer nos ossos da ulna, escápula, clavícula, costelas, e metatarso. Pseudofraturas também podem ser vistas como pontos quentes na cintilografia óssea.

Achados extraesqueléticos variam dependendo da deficiência mineral primária. Hipoplasia do esmalte dentário é um achado típico de Raquitismo calcipênico, enquanto abscessos dentários ocorrem mais frequentemente em formas hereditárias de Raquitismo fosfopênico. O Raquitismo calcipênico pode afetar o sistema musculoesquelético, com diminuição do tônus ??muscular, levando ao atraso do desenvolvimento motor. Apresentação com crises hipocalcêmicas é frequente no primeiro ano de vida, e os pacientes podem apresentar quadro de convulsões neonatais. As crianças com Raquitismo calcipênico também são particularmente propensas a contrair doenças infecciosas. O aumento da transpiração é um achado comum em lactentes jovens com Raquitismo calcipênico, e pode ser causada por dor óssea.

 

Exames complementares

 

O aumento da fosfatase alcalina sérica é um dos achados mais característicos nas formas de Raquitismo nutricionais, enquanto o nível é menos elevado nas formas de Raquitismo fosfopênicas hereditárias (hipofosfatemia ligada ao X). A fosfatase alcalina participa da mineralização de osso e da cartilagem da placa de crescimento, e é um excelente marcador de atividade de doença. Outras alterações laboratoriais são dependentes da causa de Raquitismo. Nas formas hereditárias de Raquitismo fosfopênico, a atividade da fosfatase alcalina tende a ser moderadamente elevada (400 a 800 unidades internacionais por litro [UI/L]), enquanto no Raquitismo calcipênico os valores podem chegar a níveis mais elevados (muitas vezes até 2000 UI/L ).

As concentrações de fósforo no soro normalmente são baixas em todos os tipos de Raquitismo. A concentração sérica de cálcio  pode ser diminuída ou normal no Raquitismo calcipênico, dependendo do estágio de Raquitismo; o cálcio sérico é geralmente normal no Raquitismo fosfopênico.

Para o diagnóstico das formas de Raquitismo ou osteomalacia secundárias à perda renal de fósforo, é importante o cálculo da taxa de reabsorção tubular de fósforo (TRP) através da fórmula:

TRP: (1 – fração de excreção de fósforo) x 100 = (1 – Pu x Creatp/Pp x Creatu) x 100

Pu: concentração de fósforo urinária?Creatp: concentração de creatinina plasmática?Pp: concentração de fósforo plasmática

Creatu: concentração de creatinina urinária

A fosfatúria é considerada aumentada (hiperfosfatúria) quando a TRP está acima de 85% em pacientes com hipofosfatemia. A hipofosfatemia renal é diagnosticada quando o nível sérico do paratormônio (PTH) é normal em paciente hipofosfatêmico com hiperfosfatúria. A reabsorção total de fósforo (TRP) e a reabsorção tubular máxima de fósforo por taxa de filtração glomerular (TMP/TFG) geralmente diminuem em ambos os tipos de Raquitismo, mas são geralmente mais pronunciadas nos tipos com perda de fósforo por via renal. Por contraste, esses valores são bastante elevados na definição de fosfato de privação nutricional. A concentração sérica de PTH normalmente é bastante elevada no Raquitismo calcipênico; porém, as concentrações de PTH são geralmente normais ou ligeiramente aumentadas no Raquitismo fosfopênico. As concentrações no soro de 25-hidroxivitamina D (25OHD) refletem a quantidade de vitamina D armazenada no corpo, e consequentemente são baixas na deficiência de vitamina D. As concentrações séricas de 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25 [OH] 2D) podem ser baixas, normal ou aumentadas no Raquitismo calcipênico. Em algumas formas de Raquitismo fosfopênico (Raquitismo hipofosfatêmico ligados ao X [XLH], osteomalacia induzida por tumor [TIO]), concentrações séricas de 1,25 (OH) 2D podem ser baixas ou inapropriadamente normais (tendo em conta o ambiente de hipofosfatemia, que deve servir para aumentar a produção do metabólito). Em outras formas de Raquitismo fosfopênico (Raquitismo hipofosfatêmico hereditário com hipercalciúria [HHRH]), a concentração sérica de 1,25 (OH) 2D pode ser elevada.

 

Avaliação

 

Na avaliação de uma criança com sinais clínicos de Raquitismo, devem-se incluir a história dietética com particular atenção para a ingestão de cálcio e vitamina D, juntamente com um histórico medicamentoso, e a história de exposição ao sol. Na avaliação radiográfica de uma criança com Raquitismo, devem-se incluir no mínimo as radiografias do punho e da mão ou de joelhos para avaliar as placas epifisárias.

Na avaliação inicial, deve ser realizada a dosagem de  PTH, fósforo e as concentrações de cálcio são utilizadas ??para determinar a classificação inicial de Raquitismo. O Raquitismo é um diagnóstico pouco provável, se todos esses valores são normais. Dosagens de creatinina, enzimas hepáticas devem ser realizadas para triagem de doença renal e hepática, respectivamente.

 

- Raquitismo calcipênico: Se o PTH sérico é consideravelmente elevado e a concentração de fósforo é normal ou baixa, pode ser realizado o diagnóstico provisório de Raquitismo calcipênico. O cálcio sérico pode ser normal no Raquitismo calcipênico, ou baixo na doença avançada. O diagnóstico é confirmado, se a cura apropriada é observada em radiografias durante o curso da terapia.

- Raquitismo fosfopênico: O PTH normal ou ligeiramente elevado e a concentração baixa de fósforo levam à suspeita de Raquitismo fosfopênico. A demonstração da perda de fósforo renal irá identificar a maioria das formas de Raquitismo fosfopênico; porém, em casos de oferta insuficiente de fósforo na dieta (embora seja um evento raro), a conservação renal melhorada de fosfato será evidente.

As causas de Raquitismo incluem as condições que levam à hipocalcemia e/ou hipofosfatemia, como resultado da diminuição da ingestão, da má absorção e/ou do aumento da excreção de cálcio, fosfato, ou vitamina D. Para melhor determinar o tratamento, as causas nutricionais comuns de Raquitismo devem ser distinguidas das formas causadas ??por doença gastrointestinal ou renal, ou por desordem hereditária.

 

Raquitismo calcipênico: A maioria dos casos de Raquitismo adquiridos são calcipênicos. Se a concentração de fósforo no soro é baixa mas o PTH é consideravelmente elevado, em seguida um diagnóstico provisório de Raquitismo calcipênico pode ser feito. Níveis elevados de PTH são ocasionalmente observados no momento do diagnóstico em XLH, forma mais frequente de Raquitismo fosfopênico. Portanto, se o Raquitismo calcipênico é diagnosticado provisoriamente, é importante observar a cura adequada durante o decurso da terapia; e, em caso de falha do tratamento, deve ser considerado o diagnóstico alternativo.

O Raquitismo calcipênico pode ser dividido nas seguintes perturbações, distinguidas por mensuração dos níveis séricos de 25OHD e 1,25 [OH] 2D.

 

- Raquitismo nutricional:  Raquitismo calcipênico é geralmente causado por deficiência dietética de vitamina D. Ocasionalmente, o Raquitismo nutricional é causado por deficiência de cálcio na dieta ou por deficiência mista de vitamina D e cálcio. Os níveis de 25OHD são tipicamente baixos, mas podem ser normais, se estiverem associados à deficiência de cálcio.

- Deficiência de 1-alfa-hidroxilase (anteriormente conhecida como Raquitismo dependente de vitamina D tipo I): A deficiência de 1-alfa-hidroxilase também é conhecida como deficiência de pseudovitamina D porque as suas manifestações clínicas imitam as de deficiência de vitamina D. Esta é uma doença rara, causada por um defeito na enzima de vitamina D hidroxilase 1-alfa, que converte 25OHD para o metabolito ativo de 1,25 (OH) 2D. Os níveis séricos de 25OHD são normais, e os níveis 1,25 (OH) 2D são baixos.

- Resistência hereditária à vitamina D: A resistência hereditária à vitamina D (anteriormente conhecida como Raquitismo dependente de vitamina D tipo II) é uma forma rara de Raquitismo calcipênico, causada ??por uma mutação no gene que codifica o receptor da vitamina D, o que leva à resistência à vitamina D.  Os níveis 25OHD são normais, e os níveis de 1,25 (OH) 2D são elevados ou muito elevados.

- Defeitos secundários no metabolismo da vitamina D ou absorção de cálcio ou de vitamina D podem ocorrer em doenças hepáticas extremamente graves, ou em distúrbios intestinais como a doença celíaca.

 

 

As diferentes causas de perda de fosfato podem ser distinguidas por meio da mensuração de aminoácidos urinários, bicarbonato, glicose, e das concentrações de cálcio.

 

-Distúrbios tubulares renais: Perturbações tubulares renais, como na síndrome de Fanconi, podem causar Raquitismo devido à perda renal de fosfato. A síndrome de Fanconi é caracterizada por hipofosfatemia devido à fosfatúria, glicosúria renal (glicosúria com uma concentração normal de glicose no plasma), aminoacidúria, proteinúria tubular e acidose tubular renal proximal.

 

- Raquitismo hipofosfatêmico ligados X:  O XLH é a causa mais comum de perda de fosfato renal isolado. É uma desordem hereditária, causada por mutações na endopeptidase no gene do cromossomo X (PHEX), que regula o fósforo. O desperdício de fósforo renal está presente desde o nascimento, mas a doença tende a tornar-se clinicamente aparente quando a criança começa a andar, causando arqueamento das pernas. Uma forma autossômica dominante menos comum de Raquitismo hipofosfatêmico também existe.

- Osteomalacia induzida por tumor: também causa a perda de fosfato isolada. É um distúrbio associado com um tumor, o qual geralmente é benigno. Esses tumores expressam uma variedade de fatores, um dos quais, o fator de crescimento fibroblástico 23 (FGF23), atua no rim para induzir a perda renal de fosfato. A remoção completa do tumor irá remover a fonte de FGF23, curando desse modo o distúrbio. A doença tende a ocorrer no final da infância ou da adolescência.

- Raquitismo hereditário hipofosfatêmico com hipercalciúria: O HHRH é uma doença autossômica recessiva, considerada outra causa rara de Raquitismo fosfopênico. Essa desordem é diferenciada das outras formas de Raquitismo hipofosfatêmico por uma concentração sérica elevada de 1,25 (OH)2D e aumento da excreção urinária de cálcio. Uma vez que o tratamento para esta doença é distinta, é importante avaliar a HHRH em todos os pacientes com Raquitismo fosfopênico antes de se iniciar a terapia, mensurando 1,25 (OH)2D sérico e excreção urinária de cálcio. A doença é causada por mutações de perda de função do cotransportador sódio-fósforo tipo 2c (Na-Pi-IIc), um transportador fosfato de sódio expresso nos túbulos renais

 

As alterações laboratoriais nas principais causas de Raquitismo são sumarizadas na tabela 1.

 

CAUSA

Cálcio sérico

Fósforo sérico

PTH

25-OH vitamina D

Fosfatase alcalina

Excreção de fósforo

Excreção de cálcio

Deficiência de vitamina D

Normal ou baixo

Baixo

Aumentado

Baixo

Aumentada

Baixa

Baixa

Perda de fósforo

Normal

Baixo

Normal

Normal

Aumentada/Baixa

Aumentada

Normal/Aumentada

Acidose metabólica

Normal

Baixo

Aumentado

Normal

Normal

Aumentada

Aumentada

Hipofosfatasia

Normal

Normal

Normal

Normal

Baixa

Normal

Normal

 

 

Diagnóstico diferencial

 

-Insuficiência renal: A disfunção renal é uma causa importante de doença óssea (osteodistrofia renal), que pode incluir o Raquitismo. Em crianças com suspeita de Raquitismo, a função renal deve ser avaliada medindo a creatinina sérica. A doença óssea ocorre em crianças com insuficiência renal por muitas razões, incluindo a formação reduzida de 1,25 [OH] 2D, acidose metabólica, administração de alumínio, e hiperparatiroidismo secundário.

-Displasia esquelética: Displasias esqueléticas (por exemplo, acondroplasia, pseudoacondroplasia, condrodisplasia metafisária) são outra causa de pernas simétricas arqueadas bilaterais. Os aspectos radiográficos podem ser semelhantes aos do Raquitismo; no entanto, fósforo inorgânico no soro e concentrações de PTH são geralmente normais em crianças com displasia esquelética.

- Doença hepáticas: Elevações da atividade da fosfatase alcalina sérica é vista no Raquitismo, mas também pode ser causada por doenças hepáticas. A possibilidade de doença hepática pode ser avaliada por mensuração das enzimas hepáticas. Crianças com elevações isoladas de fosfatase alcalina sérica, mas enzimas hepáticas normais e nenhuma evidência radiográfica de Raquitismo podem ter hiperfosfatasemia transitória da infância e primeira infância. Isso geralmente é uma condição benigna, que surge após uma doença infecciosa menor, e espontaneamente remete ao longo de um período de vários meses.

- Hipoparatiroidismo primário: O hipoparatiroidismo primário cursa com importante hipocalcemia, mas normalmente não está associado com Raquitismo. Essa observação sugere que níveis baixos de  fósforo sérico e/ou do próprio PTH podem desempenhar um papel na mediação de lesão da placa de crescimento.

- Hipofosfatasia: A hipofosfatasia é uma doença genética rara da atividade da fosfatase alcalina; e, como o Raquitismo, caracteriza-se pela desmineralização óssea; em contraste com o Raquitismo, a atividade da fosfatase alcalina sérica é muito baixa. Formas da infância são característicamente pela perda prematura de dentes decíduos.

- Doença de Blount: A doença de Blount é uma deformidade em varo patológica do joelho, que resulta da interrupção do crescimento normal da cartilagem na face medial da epífise tibial proximal. Pode ser distinguida do Raquitismo pois os achados radiográficos são distintos.

 

Tratamento

 

O tratamento é dependente da causa. No caso do Raquitismo induzido por deficiência de vitamina D induzida, o tratamento é simples e o custo eficaz, requerendo normalmente uma preparação oral de vitamina D com a suplementação de cálcio em crianças com a ingestão dietética pobre ou com evidência de hipocalcemia. A escolha de preparações de vitamina D, ergocalciferol ou colecalciferol, e a posologia são questões controversas: a maioria dos consensos e diretrizes pediátricas não recomendam uma forma sobre o outra. As diretrizes britânicas recomendam qualquer forma de calciferol na dose de tratamento de 8-12 semanas; após, devem ser utilizadas doses suplementares, até à conclusão de um crescimento linear.

A insuficiência de vitamina D (<50 nMol/L mas > 25 nMol/L) é geralmente tratada com doses de suplemento, em vez de tratamento específico, recomenda-se que todos os pacientes que receberam doses farmacológicas devem ter cálcio sérico inicialmente uma ou duas vezes por semana.

Nas formas de Raquitismo hipofosfatêmicos associados com FGF23, é necessário substituir o fósforo para utilização de calcitriol ou 1a-calcidiol. O acompanhamento pediátrico é importante para monitorar o crescimento, a deformidade óssea, e complicações associadas a esses transtornos e seu tratamento, como abcessos de raiz, craniossinostose, nefrocalcinose, e hiperplasia da glândula paratireoide. Equilibrar a ingestão de fosfato com 1a-calcidiol pode ser difícil, especialmente durante os períodos de crescimento rápido. Se houver arqueamento dos membros, resultando em deformidade em geno varo com uma distância intercondilar de mais de 12 cm, provavelmente será necessária a intervenção cirúrgica – essa intervenção deve ser feita apenas quando a doença óssea estiver sob controle.

 

Prevenção

 

A prevenção de Raquitismo é realizada com a adequada exposição à luz solar e com ingestão dietética apropriada.

Nos Estados Unidos, com  uma população composta por diversas etnias, a Endocrine Society Clinical Practice Guidelines recomenda o uso de qualquer vitamina D ou vitamina D3 com uma dose de 2.000 IU por dia, ou 50000 UI por semana durante seis semanas em lactentes com idades entre 0-1 anos, seguido por ingestão mantida de 400 UI por dia; o mesmo esquema é recomendado para crianças com idade entre 1-18 anos, mas com uma

dose de manutenção de 600 UI por dia.

Não é recomendável a administração de vitamina D com injeção intramuscular como medida de rotina em crianças. Terapia com 600.000 unidades de vitamina D pode resultar em hipercalcemia e nefrocalcinose.

A ingestão de vitamina D é recomendada durante a gravidez. Doses de suplementação aconselhadas são de 5 a 100 mg por dia (200-4000 UI por dia).

A Organização Mundial de Saúde (OMS) recomenda a amamentação exclusiva em bebês de até seis meses de idade.

Para aumentar a concentração de vitamina D suficientemente no leite materno, a suplementação materna com 100-160 ug por dia (4000-6400 IU por dia. Essas doses têm sido testadas apenas em estudos piloto; consequentemente, a suplementação de amamentação em lactentes é recomendada.

A sobredosagem com vitamina D pode causar hipercalcemia e nefrocalcinose. Os níveis séricos de cálcio aumentam com o aumento da 25OHD; a hipercalcemia ocorre quando excedem as concentrações de 200nMol 25OHD /L. As concentração de vitamina D para lactentes e crianças até à idade de 10 anos são de 25 mg por dia (1000 unidades por dia).

O Raquitismo é uma doença evitável, e a prevenção deve começar na gravidez. Para tanto, a medida mais simples são a exposição adequada à luz solar. Em populações em que isso não for possível, deve ser instituída a suplementação de vitamina D.

 

REFERÊNCIAS

 

1-Scheffel RS et al. Protocolo Clínico e Diretrizes terapêuticas: Raquitismo e Osteomalácia. Portaria Ministério da Saúde 2010.

2-Elder CJ, Bishop NJ. Rickets. Lancet 2014; 383: 1665-1676.

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